En 2019, los cuatro serotipos del virus del dengue transmitido por mosquitos (DENV) causaron aproximadamente 56 millones de casos de enfermedad y entre 5.000 y 40.000 muertes en una franja global de países tropicales y casi tropicales, desafiando el control y motivando el desarrollo de vacunas. ¹ Los resultados de los ensayos clínicos de las vacunas contra el dengue se rigen necesariamente por el comportamiento biológico e inmunológico del DENV en humanos. La infección inicial con cualquier serotipo de DENV en personas que no han sido infectadas previamente con DENV generalmente resulta, como máximo, en enfermedades febriles de leves a moderadas y de corta duración. Estas infecciones iniciales brindan protección de por vida contra la reinfección con el mismo sistema inmunológico

1 de febrero de 2024
N Engl J Med 2024; 390:397-408

Cuatro serotipos del virus del dengue (DENV) circulan en todo el mundo y causan aproximadamente 390 millones de infecciones al año. ^1-3 La mayor carga de enfermedad del dengue ocurre en el sudeste asiático y en América Central y del Sur. ⁴ En Brasil, el DENV es endémico, con incidencia variable en todo el país. ⁵ Aunque la mayoría de las infecciones primarias por DENV son asintomáticas o subclínicas, ¹ el DENV puede provocar una enfermedad grave, ² particularmente con una infección heterotípica secundaria. ^3,6,7 El objetivo de una vacuna contra el dengue es ofrecer protección contra todos los serotipos de DENV.

Actualmente existen dos vacunas tetravalentes, vivas y atenuadas contra el dengue autorizadas. CYD-TDV (Dengvaxia, Sanofi Pasteur), una vacuna contra el dengue de tres dosis derivadas del virus de la fiebre amarilla, está autorizada en varios países y suele estar indicada para personas de 9 a 45 años de edad. ^8,9 Se ha observado un mayor riesgo de dengue grave después de la vacunación con CYD-TDV entre personas sin antecedentes de infección por dengue. ^10,11 Por lo tanto, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha recomendado limitar el uso de CYD-TDV a personas previamente expuestas al dengue o, si no se dispone de pruebas de detección, a áreas en las que la enfermedad sea endémica (con una seroprevalencia de al menos 80% a los 9 años). ¹² Recientemente, TAK-003, también conocida como Qdenga (Takeda), una vacuna contra el dengue de dos dosis derivada del DENV-2, ¹³ recibió aprobación en Indonesia para personas de 6 a 45 años de edad, ¹⁴ en la Unión Europea para personas de 4 años de edad o más, ^{15 años} y en Brasil para personas de 4 a 60 años ^{16 años} ; las aprobaciones fueron para el uso de la vacuna en personas independientemente de su estado serológico contra el dengue. Sigue existiendo una necesidad insatisfecha de una vacuna contra el dengue que ofrezca protección con una sola dosis en un amplio rango de edades, independientemente del estado serológico del dengue al inicio del estudio.

La vacuna Butantan-Dengue (Butantan-DV) es una vacuna candidata tetravalente, viva, atenuada y de dosis única contra el dengue, compuesta por virus vacunales que representan los cuatro serotipos de DENV, análoga a la formulación TV003 desarrollada por los Institutos Nacionales de Salud. ¹⁷ Numerosos estudios de fase 1 de TV003 han demostrado que la vacuna es inmunogénica, con un perfil de efectos secundarios generalmente aceptable. ^18-22 En un ensayo de fase 2 con adultos en Brasil, Butantan-DV provocó respuestas inmunitarias en los cuatro serotipos y tuvo un perfil de efectos secundarios generalmente aceptable, tanto en personas sin antecedentes de exposición al dengue como en aquellas que sí tenían antecedentes de exposición. al dengue. ²³

Aquí, informamos los hallazgos de eficacia y seguridad de 2 años de seguimiento en un ensayo de fase 3 en curso para evaluar una dosis única de Butantan-DV para la prevención de la infección sintomática por dengue confirmada virológicamente en niños, adolescentes y adultos, independientemente de su historia de exposición al dengue.

Método

DISEÑO DEL ENSAYO, PARTICIPANTES Y SUPERVISIÓN

DEN-03-IB es un ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en curso, con 5 años de seguimiento planificado, que se lleva a cabo en 16 sitios de Brasil. Los datos a nivel individual según la asignación al grupo del ensayo se especificaron previamente para permanecer ocultos hasta el final del ensayo; por lo tanto, los datos de seguridad a nivel de participante solo están disponibles de manera no ciega para miembros preespecificados del equipo de estudio y para el comité externo independiente de seguimiento de datos y seguridad. Los participantes eran elegibles si tenían entre 2 y 59 años de edad y estaban sanos o tenían una enfermedad clínicamente controlada. Los criterios de exclusión clave incluyeron condiciones inmunocomprometidas, embarazo y recepción previa de una vacuna contra el dengue. Todos los criterios de inclusión y exclusión se enumeran en el protocolo , disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

Los participantes fueron aleatorizados según la edad (de 2 a 6 años, de 7 a 17 años y de 18 a 59 años) y en una proporción de 2:1 para recibir una dosis única de Butantan-DV o placebo. La inscripción se produjo entre febrero de 2016 y julio de 2019, comenzando con el grupo de adultos y pasando a los grupos de edad restantes en orden descendente después de que el comité de seguimiento de datos y seguridad realizara análisis de seguridad provisionales.

El ensayo se realizó de acuerdo con las directrices de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas y fue aprobado por el Ministerio de Salud de Brasil. Los participantes o sus representantes legales dieron su consentimiento informado por escrito; Se obtuvo consentimiento para niños de 7 a 17 años de edad. El comité de seguimiento de datos y seguridad proporcionó supervisión de seguridad. La realización del ensayo fue supervisada por el Instituto Butantan, que diseñó el protocolo y gestionó los datos. Los investigadores y el personal del sitio brindaron comentarios sobre el diseño del ensayo y recopilaron los datos. Merck Sharp y Dohme (una filial de Merck) respaldaron la gestión y el análisis de datos adicionales. Para mantener el cegamiento de los participantes y los investigadores a los datos de este ensayo en curso, los autores que participaron en el seguimiento de los participantes tuvieron acceso limitado a los datos del ensayo. Los autores que no participaron en el seguimiento de los participantes tuvieron acceso completo a los datos. Los autores garantizan la integridad y exactitud de los datos y la fidelidad del ensayo al protocolo.

ALEATORIZACIÓN Y CEGAMIENTO

Un estadístico independiente ingresó secuencias de aleatorización generadas por computadora para cada estrato de edad en un sistema de aleatorización central electrónico. Las jeringas que contenían la vacuna o el placebo fueron preparadas por un farmacéutico del ensayo que conocía el contenido de la jeringa y no participó en las evaluaciones posteriores de los participantes. El resto del personal del sitio, el equipo de gestión de datos y los participantes desconocían las asignaciones y los datos del grupo durante el ensayo.

TRÁMITES

Se obtuvo una muestra de sangre antes de la inyección de la vacuna o el placebo para determinar retrospectivamente el estado serológico del dengue de los participantes al inicio del estudio con el uso de una prueba de neutralización de reducción del virus validada con un límite de neutralización del 60 % (VRNT ₆₀ ; los detalles se proporcionan en los Métodos complementarios). sección del Apéndice complementario , disponible en NEJM.org). ^21,24 La exposición previa a cualquier serotipo de DENV se definió como un título inicial de VRNT ₆₀ contra cualquiera de los cuatro serotipos por encima del límite inferior de cuantificación (es decir, ≥18 para DENV-1, ≥15 para DENV-2, ≥12 para DENV-2, -3, o ≥13 para DENV-4). En la misma visita (día 0), se administró por vía subcutánea una dosis única de 0,5 ml de Butantan-DV o placebo. Se pidió a los participantes que completaran un diario del paciente para registrar los eventos adversos durante los 21 días posteriores a la inyección. Se realizó una visita de seguimiento en la semana 4 para todos los participantes. Los contactos de seguimiento para verificar la aparición de eventos adversos y la posibilidad de dengue se realizaron al menos mensualmente mediante comunicación electrónica, por teléfono o en persona durante el período de seguimiento de 2 años.

DESCRIPCIÓN DE LA VACUNA

Butantan-DV está compuesto por virus vacunales atenuados para DENV-1, DENV-3 y DENV-4 (rDENV1Δ30, rDENV3Δ30/31 y rDENV4Δ30) y un virus vacunal quimérico que contiene los genes DENV-2 que codifican la premembrana (prM) y proteínas de la envoltura (E) en el fondo atenuado de DENV-4 (rDENV2/4Δ30[ME]). ¹⁷ La vacuna fue producida, formulada y liofilizada en el Instituto Butantan. El producto liofilizado se reconstituyó con tampón fosfato. Cada dosis de 0,5 ml de Butantan-DV tenía como objetivo la administración de 10 ³ unidades formadoras de placas de cada cepa del virus vacunal. La dosis de placebo contenía 0,5 ml de medio de Leibovitz personalizado que había sido preparado a doble concentración, liofilizado y reconstituido con tampón fosfato.

EVALUACIONES DE EFICACIA Y PUNTOS FINALES

La eficacia de la vacuna se evaluó sobre la base del dengue sintomático y virológicamente confirmado que se produjo más de 28 días después de la inyección. Se indicó a los participantes que buscaran al equipo del ensayo si tenían fiebre u otros síntomas que pudieran estar presentes en un caso de dengue. Se recogió una muestra de sangre, preferiblemente dentro de los 9 días posteriores al inicio de los síntomas, para evaluar la posibilidad de dengue. La confirmación virológica y la determinación del serotipo se realizaron mediante el uso de un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa de cuatro complejos. ²⁵ La eficacia de la vacuna según la exposición previa al dengue se calculó para los participantes que tenían un estado serológico de dengue al inicio del estudio (es decir, aquellos que tenían resultados VRNT ₆₀ antes de la inyección ).

Aquí informamos el análisis de eficacia de la vacuna preespecificado de 2 años de seguimiento para cada participante. El criterio de valoración principal de eficacia fue el dengue sintomático y confirmado virológicamente más de 28 días después de la inyección, independientemente de la exposición previa al dengue. Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron el dengue confirmado virológicamente más de 28 días después de la inyección según el estado serológico del dengue al inicio del estudio y según el serotipo viral del dengue. Un análisis de subgrupos determinó la eficacia de la vacuna según el grupo de edad.

EVALUACIONES DE SEGURIDAD Y PUNTOS FINALES

Las evaluaciones de seguridad incluyeron el seguimiento de los eventos adversos solicitados (en el lugar de administración y sistémicos) y no solicitados que ocurrieron dentro de los 21 días posteriores a la inyección. Durante todo el período de seguimiento se registraron los acontecimientos adversos no solicitados, incluidos los acontecimientos adversos graves. Los participantes registraron los eventos adversos en un diario durante los 21 días posteriores a la inyección y los informaron mediante llamadas telefónicas periódicas; Los investigadores evaluaron los eventos adversos en cuanto a gravedad y causalidad con respecto a la vacuna o el placebo. En este ensayo, todos los eventos adversos que presentaron una relación causal razonable con la vacuna o el placebo se consideraron reacciones adversas y en este informe se denominan eventos adversos relacionados con la vacuna o el placebo.

El criterio de valoración principal de seguridad fueron los eventos adversos solicitados (en el lugar de administración y sistémicos) y no solicitados relacionados con la vacuna o el placebo hasta el día 21 en participantes de 2 a 59 años de edad, independientemente de la exposición previa al dengue. Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron eventos adversos relacionados con la vacuna o el placebo solicitados y no solicitados hasta el día 21 según el estado serológico del dengue al inicio del estudio y según el grupo de edad y la frecuencia de eventos adversos relacionados con la vacuna o el placebo no solicitados después del día 22.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Para calcular el tamaño de la muestra para el análisis del criterio de valoración principal (eficacia de la vacuna), utilizamos la fórmula desarrollada por Blackwelder ²⁶ con aproximación de Poisson (ver protocolo y Métodos suplementarios). El análisis primario de eficacia se realizó en la población por protocolo, que incluyó a todos los participantes elegibles que no habían usado medicamentos restringidos y habían proporcionado su consentimiento informado por escrito, se habían sometido a aleatorización y habían recibido la vacuna o placebo asignados de acuerdo con las condiciones de manipulación y administración recomendadas. por el fabricante.

La eficacia de la vacuna se determinó con el uso de la siguiente fórmula: eficacia de la vacuna = [1−(1+s)θ]÷[1−θ], en la que s es la relación entre los tiempos de seguimiento en el grupo de control y el del grupo de control. el grupo de la vacuna y θ es la proporción de todos los casos de dengue que ocurrieron en el grupo de la vacuna. La eficacia de la vacuna se calculó con el uso de la aproximación condicional descrita por Chan y Bohidar, ²⁷ con intervalos de confianza calculados con el uso del método de Blaker ²⁸ (ver Métodos complementarios). Se consideró que se había cumplido el criterio de valoración de la eficacia de la vacuna si el límite inferior del intervalo de confianza bilateral del 95% era superior al 25% para la enfermedad por DENV causada por cualquier serotipo (combinado) para el criterio de valoración principal o causada por cada serotipo. (por separado) para los puntos finales secundarios. La eficacia de la vacuna se calculó sobre la base de 2 años de seguimiento para cada participante.

Los análisis de seguridad se realizaron en la población tratada (todos los participantes que fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de vacuna o placebo y fueron evaluados según la inyección que realmente recibieron). Se resumieron los resúmenes descriptivos, la frecuencia de eventos adversos relacionados con la vacuna o el placebo hasta el día 21 después de la inyección y la frecuencia de eventos adversos no solicitados relacionados con la vacuna o el placebo durante 2 años de seguimiento.

Resultados

Un total de 16 235 participantes se sometieron a aleatorización y recibieron la vacuna (10 259 participantes) o placebo (5976 participantes) ( Figura 1 ). La población de eficacia por protocolo incluyó 10.215 en el grupo de la vacuna y 5.947 en el grupo de placebo. Las características de los participantes al inicio del estudio fueron generalmente similares en los dos grupos ( Tabla 1 ) y en general fueron representativas de personas en riesgo de contraer la enfermedad del dengue en Brasil (Tabla S3 en el Apéndice complementario ). Aproximadamente un tercio de los participantes estaban inscritos en cada uno de los tres grupos de edad, según el protocolo. Casi la mitad de los participantes (47,3% en el grupo de la vacuna y 45,2% en el grupo de placebo) no tenían evidencia de exposición previa a ningún serotipo de DENV. Las características de cada grupo de edad al inicio del estudio fueron generalmente consistentes con las de la población general. Sin embargo, tanto en el grupo de la vacuna como en el grupo del placebo, se observó un mayor porcentaje de participantes con evidencia de exposición previa al dengue en los grupos de mayor edad (de 7 a 17 años y de 18 a 59 años) que en el grupo de menor edad. (2 a 6 años de edad) (Tabla S4).

INCIDENCIA DE DENGUE SINTOMÁTICO CONFIRMADO VIROLÓGICAMENTE

Figura 2.

Incidencia acumulada de dengue confirmado virológicamente durante un seguimiento de 2 años.

Tabla 2.

Eficacia de la vacuna 2 años después de la inyección.

En la Figura 2 se muestra la incidencia acumulada de dengue sintomático confirmado virológicamente para cualquier serotipo de DENV a lo largo del tiempo para cada grupo del ensayo . Durante 2 años de seguimiento, 135 participantes tuvieron dengue virológicamente confirmado que ocurrió más de 28 días después de la inyección: 59 casos de DENV-1 y 76 casos de DENV-2 ( Tabla 2 ). No se observaron casos de DENV-3 o DENV-4.

EFICACIA

Durante el seguimiento de 2 años, la eficacia de la vacuna contra cualquier serotipo de DENV fue del 79,6 % (IC del 95 %, 70,0 a 86,3) ( Tabla 2 ). Los criterios de valoración secundarios de eficacia de la vacuna de serotipo específico fueron del 89,5 % (IC del 95 %: 78,7 a 95,0) contra DENV-1 y del 69,6 % (IC del 95 %: 50,8 a 81,5) contra DENV-2. Con respecto al estado serológico inicial del dengue, la eficacia de la vacuna contra cualquier serotipo fue del 73,6% (IC del 95%, 57,6 a 83,7) entre los participantes sin evidencia de exposición previa al dengue (7516 participantes) y del 89,2% (IC del 95%, 77,6 a 95,6) entre aquellos con evidencia. de exposición previa al dengue (8017 participantes).

La eficacia de la vacuna durante el seguimiento de 2 años según el grupo de edad y según los subgrupos de edad que se definieron sobre la base del estado serológico del dengue al inicio del estudio se muestra en la Tabla S5. La eficacia de la vacuna contra cualquier serotipo de DENV, independientemente del estado serológico del dengue al inicio del estudio, según el grupo de edad, fue del 80,1% entre los participantes de 2 a 6 años (IC del 95%, 66,0 a 88,4), del 77,8% entre los de 7 a 17 años ( IC 95%, 55,6 a 89,6), y 90,0% entre los de 18 a 59 años (IC 95%, 68,2 a 97,5).

SEGURIDAD

Tabla 3.

Eventos adversos dentro de los 21 días posteriores a la inyección.

El porcentaje de participantes con eventos adversos graves que ocurrieron dentro de los 21 días posteriores a la inyección fue similar en los dos grupos. Se produjeron eventos adversos graves en 20 participantes del grupo de la vacuna (0,2%) y en 8 participantes del grupo de placebo (0,1%) ( Tabla 3 y Tabla S6). Una muerte que no estuvo relacionada con la vacuna o el placebo (según la evaluación del investigador) ocurrió dentro de los 21 días posteriores a la inyección. El porcentaje de participantes con eventos adversos graves en el período de seguimiento de 2 años fue del 3,9 % en el grupo de la vacuna y del 4,0 % en el grupo del placebo (Tabla S7). Hubo 16 muertes en el período de seguimiento de 2 años: 9 en el grupo de la vacuna y 7 en el grupo del placebo. Los investigadores consideraron que ninguna de las muertes fue causada por el dengue o relacionada con la vacuna o el placebo.

Dentro de los 21 días posteriores a la inyección, tres participantes del grupo de la vacuna y dos participantes del grupo de placebo tuvieron eventos adversos graves que se consideraron relacionados con la vacuna o el placebo ( Tabla 3 ). Dos participantes adicionales tuvieron eventos adversos graves relacionados con la vacuna o el placebo que ocurrieron 22 días o más después de la inyección, para un total de siete eventos adversos graves relacionados con la vacuna o el placebo (es decir, parálisis de Bell, broncoespasmo, parálisis facial, enfermedad de Guillain-Barré síndrome, neuropatía periférica, trombosis del seno transverso e infección viral) en los 2 años de seguimiento. Las asignaciones de los grupos de ensayo con respecto a los datos de seguridad a nivel de los participantes permanecen ocultas; sin embargo, el comité de seguimiento de datos y seguridad revisó todos los eventos adversos graves y no recomendó revelar los datos de seguridad en ningún caso.

La mayoría de los eventos adversos solicitados y no solicitados que ocurrieron dentro de los 21 días posteriores a la inyección fueron de gravedad leve a moderada (Tablas S8 y S9). El porcentaje de participantes con eventos adversos sistémicos, relacionados con la vacuna o con el placebo solicitados fue mayor entre los que recibieron la vacuna (58,3%) que entre los que recibieron placebo (45,6%) ( Tabla 3 ). El evento adverso solicitado relacionado con el lugar de administración, la vacuna o el placebo que más se informó fue el dolor en el lugar de administración informado por el 14,9% de los participantes en el grupo de la vacuna y por el 11,1% de los del grupo de placebo. Los eventos adversos sistémicos, relacionados con la vacuna o con el placebo que más se informaron fueron dolor de cabeza (reportado por el 36,4% de los participantes en el grupo de la vacuna y por el 30,9% de los del grupo del placebo), fatiga (reportado por el 19,3% y el 15,1% de los participantes en el grupo de placebo). %, respectivamente) y erupción (reportada por el 22,5% y el 4,2%, respectivamente). El porcentaje de participantes con eventos adversos que ocurrieron dentro de los 21 días posteriores a la inyección según el grupo de edad y el estado serológico del dengue al inicio del estudio se muestran en las Tablas S10 y S11. El porcentaje de participantes con eventos adversos sistémicos, relacionados con la vacuna o con el placebo solicitados tendió a ser mayor a medida que aumentaba la edad de los participantes.

Discusión

Una dosis única de Butantan-DV fue eficaz en niños, adolescentes y adultos de entre 2 y 59 años en este ensayo de fase 3 en curso. Se cumplió nuestro criterio principal de eficacia, con una eficacia de la vacuna de aproximadamente el 80% para la protección contra el dengue sintomático confirmado virológicamente durante 2 años de seguimiento. Los eventos adversos sistémicos solicitados, relacionados con la vacuna o el placebo, fueron informados con mayor frecuencia por los receptores de Butantan-DV que por los receptores de placebo, un hallazgo que es similar al perfil de seguridad descrito en el ensayo de fase 2. ²³

Aproximadamente la mitad de los participantes en nuestro ensayo no tenían evidencia de exposición previa al dengue al inicio del estudio, lo que permitió evaluaciones sólidas de la eficacia y seguridad de la vacuna en esta población. Después de 2 años de seguimiento, la eficacia de la vacuna fue de casi el 74% en participantes sin evidencia de exposición previa al dengue. Evaluaciones anteriores de la vacuna contra el dengue CYD-TDV basada en la fiebre amarilla mostraron un mayor riesgo de dengue grave después de la vacunación en personas sin exposición previa al dengue, ¹⁰ un hallazgo que resalta la necesidad de incluir a esta población en los estudios de vacunas contra el dengue. En el ensayo actual, inscribimos a un porcentaje sustancial de participantes sin exposición previa al dengue a quienes planeamos realizar un seguimiento durante un período proyectado de 5 años en un país donde el dengue es endémico, permitiendo así una evaluación cuidadosa de la eficacia y seguridad de la vacuna en esta población.

El efecto del estado serológico del dengue al inicio del estudio sobre la eficacia y seguridad de la vacuna es particularmente importante para los niños pequeños, que tienen menos probabilidades de haber tenido exposición previa al dengue en el momento de la vacunación. En estudios anteriores de CYD-TDV, la eficacia de la vacuna fue menor entre los niños pequeños (<9 años) que entre los niños de 9 años o más, que no tenían tanta probabilidad de ser seronegativos. ¹¹ Además, los niños seronegativos de entre 2 y 5 años tuvieron un mayor riesgo de hospitalización o dengue grave después de la vacunación con CYD-TDV. ¹⁰ En el ensayo actual, aproximadamente un tercio de los participantes tenían entre 2 y 6 años de edad, el 81% de los cuales no había tenido exposición previa al dengue, lo que convierte a este grupo de edad en un objetivo ideal para la vacunación como protección contra la primera infección. Después de 2 años de seguimiento, la eficacia de la vacuna entre niños de 2 a 6 años de edad sin exposición previa al dengue fue del 73%, un hallazgo similar al de los grupos de mayor edad. Además, no se identificaron problemas de seguridad entre los tres grupos de edad, independientemente de la exposición al dengue. Será importante un seguimiento a más largo plazo del grupo de edad más joven para evaluar la durabilidad de la protección conferida por Butantan-DV y la gravedad de cualquier infección irruptiva después de la vacunación.

Una dosis única de Butantan-DV ofreció protección contra el dengue sintomático confirmado virológicamente durante el período de seguimiento. En ensayos anteriores, una segunda dosis de Butantan-DV o TV003 administrada a los 6 o 12 meses no indujo la viremia de la vacuna ni aumentó sustancialmente las respuestas de anticuerpos. ^19-21,23 Así, el esquema de dosis única de Butantan-DV avanzó al actual ensayo de fase 3. Actualmente se desconoce la utilidad, si la hubiera, de una dosis de refuerzo administrada después de un período prolongado (>12 meses). La vacuna contra el dengue de dosis única tiene varias ventajas. La protección contra la enfermedad después de una dosis de vacuna puede ser especialmente importante para los viajeros o para la respuesta a un brote cuando se necesita una protección rápida. Un esquema de una dosis elimina el tiempo entre dosis en el que una persona puede tener inmunidad parcial o incompleta. Además, una vacuna de una sola dosis puede aliviar las consideraciones logísticas y económicas, simplificar la programación de vacunas y aumentar la aceptación.

El perfil de seguridad de Butantan-DV informado aquí es consistente con el mostrado en un ensayo previo de fase 2 de Butantan-DV ²³ y numerosos estudios de fase 1 de la vacuna análoga TV003. ^18-22 La incidencia de erupción entre los vacunados de Butantan-DV en este ensayo fue numéricamente menor (23%) que la observada en el ensayo de fase 2 de Butantan-DV (45 a 65%). ²³ Se desconocen los motivos de las diferencias entre los ensayos en la incidencia de erupción observada, y las características demográficas de los participantes o su estado serológico del dengue al inicio del estudio podrían afectar los resultados. El ensayo de fase 2 se llevó a cabo en un área donde la mayoría de la población no había tenido exposición previa al dengue y se observó erupción con mayor frecuencia entre los participantes que no tuvieron exposición previa al DENV (65%) que entre aquellos que tenían antecedentes de exposición. (45%). ²³ Además, la percepción del observador puede desempeñar un papel. En este ensayo, el participante o los padres informaron sobre la erupción; en el ensayo de fase 2, un médico del ensayo informó sobre erupción.

Nuestro ensayo tuvo varias limitaciones. No se observaron casos de DENV-3 o DENV-4 durante el período de seguimiento, lo que impidió la evaluación de la eficacia de la vacuna contra estos serotipos. La ausencia de DENV-3 y DENV-4 corresponde con la menor circulación de estos serotipos de DENV en Brasil durante el período del ensayo. ^29-32 Aunque numerosos serotipos de DENV cocirculan e infectan a una amplia gama de poblaciones, DENV-1 y DENV-2 pueden asociarse más comúnmente con enfermedades y (en el caso de DENV-2) con resultados clínicos graves ^33,34 y son los serotipos contra el cual el ensayo de la vacuna mostró protección. Es necesario explorar el efecto de la inmunidad preexistente de otros flavivirus (es decir, los virus que causan el Zika y la fiebre amarilla) sobre la posterior infección por DENV o la vacunación con Butantan-DV. El brote a gran escala de Zika en Brasil puede haber provocado tasas de incidencia más bajas de dengue entre 2016 y 2018, ^35,36 poco después del inicio de este ensayo. La incidencia de dengue con signos de advertencia y dengue grave durante el período de seguimiento de 2 años fue baja tanto en el grupo de vacuna como en el de placebo, un hallazgo que refleja las tasas generales más bajas de dengue confirmado virológicamente, lo que impide análisis significativos y potencialmente resulta en el desenmascaramiento de los datos en este ensayo en curso. Las pruebas serológicas para el dengue capturan inherentemente anticuerpos con reacción cruzada ^37-39 ; por lo tanto, en este momento no es posible comprender los efectos de la inmunidad de tipo específico al inicio del estudio sobre la eficacia de la vacuna. Informamos los resultados preespecificados para los 2 años iniciales del ensayo; Las evaluaciones continuas a lo largo de 5 años de seguimiento, según lo recomendado por la OMS, ⁴⁰ tienen como objetivo proporcionar información a más largo plazo sobre la seguridad y la eficacia.

En este ensayo de fase 3, se demostró que una sola administración de Butantan-DV tiene un perfil de seguridad favorable y es eficaz para prevenir el dengue sintomático, confirmado virológicamente, causado por DENV-1 y DENV-2, independientemente de la exposición previa al dengue, durante un período de 2 -año de seguimiento. Estos datos respaldan el desarrollo continuo de Butantan-DV para la prevención de la enfermedad del dengue en adultos y niños.

Apoyado por Instituto Butantán, Merck Sharp y Dohme(una filial de Merck), el Ministerio de Salud de Brasil, el Banco Nacional de Desarrollo Económico y Social de Brasil, la Fundación de Investigación de São Paulo y la Fundação Butantan.