Yitian Zhou y Volker M. Lauschke
Nota del blog. Farmacogenómica, la variabilidad en la eficacia del tratamiento, la medicina de precisión son importantes para la consideración en el blog, La variabilidad interindividual en la respuesta a los medicamentos y la toxicidad constituye un fenómeno común en la atención clínica que plantea una carga significativa para el sistema sanitario. Una multitud de factores contribuyen a resultados no deseados del tratamiento, incluidas las interacciones entre fármacos, factores fisiológicos y fisiopatológicos, señales ambientales, adherencia y diferencias genéticas; se estima que estas últimas representan entre el 20 y el 30% de esta variabilidad.
Desarrollo:
Tanto la seguridad como la eficacia del tratamiento médico pueden variar según los antecedentes etnogeográficos del paciente. Una de las razones que subyacen a esta variabilidad son las diferencias en los polimorfismos farmacogenéticos en los genes implicados en la disposición de los fármacos, así como en los objetivos de los fármacos. Por lo tanto, el conocimiento y la apreciación de estas diferencias son esenciales para optimizar la atención estratificada por población. Aquí, proporcionamos un análisis extenso y actualizado de la farmacogenómica poblacional en diez genes farmacocinéticos ( CYP2D6 , CYP2C19 , DPYD , TPMT , NUDT15 y SLC22A1 ), objetivos farmacológicos ( CFTR ) y genes implicados en la hipersensibilidad a los fármacos ( HLA-A , HLA-B ) o Anemia hemolítica aguda inducida por fármacos ( G6PD ). Combinados, los polimorfismos en los genes analizados afectan la farmacología, eficacia o seguridad de 141 fármacos y regímenes terapéuticos diferentes. Los datos revelan diferencias pronunciadas en el panorama genético, la complejidad y las frecuencias de variantes entre grupos etnogeográficos. Los alelos de función reducida de CYP2D6 , SLC22A1 y CFTR fueron más frecuentes en individuos de ascendencia europea, mientras que las deficiencias de DPYD y TPMT fueron más comunes en África subsahariana. Las poblaciones de Oceanía mostraron las frecuencias más altas de alelos de pérdida de función de CYP2C19 , mientras que su actividad inferida de CYP2D6 se encontraba entre las más altas del mundo. Las frecuencias de HLA-B*15:02 y HLA-B*58:01 fueron más altas en toda Asia, lo que tiene implicaciones importantes para el riesgo de reacciones adversas cutáneas graves tras el tratamiento con carbamazepina y alopurinol. Las deficiencias de G6PD fueron más frecuentes en África, Oriente Medio y el Sudeste Asiático, con diferencias pronunciadas en la composición de variantes. Estos datos de variabilidad proporcionan un recurso importante para informar los modelos de rentabilidad y guiar las estrategias de genotipado específicas de la población con el objetivo de optimizar la implementación de la salud pública de precisión.
Las diferencias interindividuales en la respuesta a los medicamentos son un fenómeno común en la terapia farmacológica. Si bien algunos pacientes responden adecuadamente a un tratamiento determinado, en otros puede resultar en una falta de eficacia, que afecta aproximadamente al 10-45% de los pacientes (Salvà Lacombe et al. 1996 ; Trivedi et al. 2006 ). Además, las diferencias interindividuales pueden dar lugar a reacciones adversas a los medicamentos (RAM) a veces graves en un subconjunto de pacientes que en conjunto representan aproximadamente el 7% de todas las hospitalizaciones y el 0,3% de las muertes entre todos los pacientes hospitalizados (Lazarou et al. 1998 ; Pirmohamed et al. . 2004 ). Entre los factores que causan diferencias interindividuales, se estima que las variaciones genéticas de la línea germinal en genes que participan en la farmacocinética y la farmacodinamia explican entre el 20 y el 30% de la variabilidad de la respuesta a los medicamentos.
En particular, muchos de estos farmacogenes se encuentran entre los genes más polimórficos del genoma humano y albergan miles de variantes genéticas, que pueden cambiar la actividad enzimática o alterar las interacciones fármaco-objetivo, alterando así eventualmente los efectos de los fármacos (Lauschke et al. 2017 ; Zhou et al. .2021a ) . Se han realizado muchos esfuerzos para identificar asociaciones viables entre variantes genéticas y respuesta diferencial a los fármacos. A partir de 2021, más de 310 medicamentos han recibido información farmacogenómica en sus etiquetas o han recibido pautas de grupos de trabajo de expertos en farmacogenómica, como el Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica (CPIC) y el Grupo de Trabajo Holandés de Farmacogenética (DPWG), que pueden guiar la selección de medicamentos o posología (Lauschke et al. 2019 ; Shekhani et al. 2020 ).
Sin embargo, sólo una fracción de estos biomarcadores farmacogenómicos establecidos se implementa en la atención clínica de rutina y las únicas pruebas preventivas obligatorias son las variantes HLA-B*57:01 y DPYD para informar la terapia con abacavir y fluoropirimidina, respectivamente. Si bien las razones subyacentes son complejas y multifacéticas, la prevalencia de las variantes en cuestión constituye uno de los factores que impacta la utilidad clínica de las pruebas genéticas (Lauschke e Ingelman-Sundberg 2016 ; Russell et al. 2021 ). Por lo tanto, mapear frecuencias de variantes en diferentes grupos etnogeográficos puede proporcionar información importante para informar el modelado de costo-efectividad y guiar estrategias de genotipado específicas de la población. Aquí, proporcionamos una descripción general actualizada de la farmacogenómica poblacional de diez genes farmacocinéticos importantes ( CYP2D6 , CYP2C19 , DPYD , TPMT , NUDT15 y SLC22A1 ), dianas farmacológicas ( CFTR ) y genes implicados en el riesgo de eventos adversos independientemente de la farmacocinética o diana del fármaco ( HLA- A , HLA-B y G6PD ). Proporcionamos una descripción detallada de las diferencias etnogeográficas en las frecuencias de alelos, inferimos consecuencias funcionales y discutimos las implicaciones y la relevancia para la implementación de una salud pública de precisión específica de la población. Para otros farmacogenes clínicamente relevantes, como CYP2B6 (Langmia et al. 2021 ), UGT1A1 (Hall et al. 1999 ) o NAT2 (Sabbagh et al. 2011 ), remitimos al lector interesado a excelentes revisiones sobre el tema.
CYP2D6
CYP2D6 es una de las enzimas metabolizadoras de fármacos más pleiotrópicas y participa en la eliminación hepática de aproximadamente el 25% de todos los fármacos utilizados clínicamente, incluidos los antidepresivos tricíclicos, opioides, antieméticos y antiarrítmicos (Zanger y Schwab 2013 ) . Es importante destacar que, al menos en parte debido a la falta de sustratos endógenos importantes y las bajas limitaciones evolutivas, CYP2D6 constituye uno de los genes más polimórficos en la familia de genes del citocromo P450 ( CYP ), lo que resulta en una drástica diversidad funcional de CYP2D6 (Fujikura et al. 2015). ; Ingelman-Sundberg 2005 ). De los más de 100 alelos CYP2D6 diferentes que se han descrito hasta la fecha, los alelos de pérdida de función (LOF) CYP2D6*3 , *4 , *5 y *6 , los alelos de función disminuida *9 , *10 , *17 , *29 y *41 , así como las duplicaciones de CYP2D6 *1xN y *2xN son funcionalmente más relevantes y son comunes con frecuencias de alelos menores (MAF) > 1% en al menos una población (Tablas(Tablas11yy 2).2). En las últimas décadas, se han revelado diferencias interétnicas sustanciales para estos alelos, que se traducen en una variabilidad sustancial en los fenotipos metabólicos entre poblaciones (Gaedigk et al. 2017 ; Zhou et al. 2017 ).
La variante de empalme CYP2D6*4 (rs3892097) constituye el alelo variante de CYP2D6 de importancia funcional más común a nivel mundial . En Europa, CYP2D6*4 prevalece en el norte y centro de Europa, con frecuencias de alrededor del 20 % al 25 %. La frecuencia más alta de este alelo se observó en las Islas Feroe (33,4%), mientras que es sustancialmente menos prevalente en el sur de Europa, en Italia (16,4%), Grecia (17,7%) y Turquía (13,2%), lo que resulta en un norte de Europa. gradiente hacia el sur (Petrović et al. 2020 ). Además, se observaron frecuencias altas de CYP2D6*4 en judíos asquenazíes (22,6%), un aislado genético que históricamente vivió en Europa y que alberga un repertorio genético que es claramente diferente de otras poblaciones (Scott et al. 2007 ; Zhou et al. 2018 ) . . CYP2D6*4 también es abundante en poblaciones americanas, particularmente en Colombia (19,4%) (Isaza et al. 2000 ), Costa Rica (15,8%) (Céspedes-Garro et al. 2014 ), Panamá (15,4%) (Jorge et al. . 1999 ) y Nicaragua (15,1%) (Agúndez et al. 1997 ). Las frecuencias de CYP2D6*4 son ligeramente más bajas en Asia occidental (7,8%) y Asia central y meridional (8,5%), mientras que la variante está casi ausente entre los asiáticos orientales (0,6%) (Gaedigk et al. 2017 ). De manera similar, las frecuencias de CYP2D6*4 son más bajas en África, oscilando entre el 2% en Zimbabwe (Dandara et al. 2001 ) y el 7% en Ghana (Griese et al. 1999 ). Curiosamente, la frecuencia de CYP2D6*4 en los afroamericanos (6,3%) es mayor que en la mayoría de las poblaciones africanas que residen en África (3,3%), posiblemente, al menos en parte, debido a una mezcla genética.
Además de CYP2D6*4 , también otros alelos LOF de CYP2D6 , como CYP2D6*3 (rs35742686) y *6 (rs5030655), son los más abundantes en las poblaciones europeas. Las frecuencias de CYP2D6*3 están por encima del 1 % en la mayoría de los países europeos y los valores más altos se encuentran en Finlandia (3,5 %) y el Reino Unido (3,3 %) (Auton et al. 2015 ). Por el contrario, el alelo es raro o está ausente en Portugal (0,7%) (Albuquerque et al. 2013 ; Correia et al. 2009 ), Turquía (0,7%) (Aydin et al. 2005 ; Aynacioglu et al. 1999 ; Mizzi et al. . 2016 ; Serin et al. 2012 ), Austria (0,5%) (Beer et al. 2011 ) y Noruega (0%) (Molden et al. 2002 ). En particular, si bien CYP2D6*3 es en general menos abundante fuera de Europa, también se encuentra en países con poblaciones mixtas, como Brasil (Friedrich et al. 2014 ; Kohlrausch et al. 2009 ). De manera similar, CYP2D6*6 solo es común en algunas poblaciones europeas con frecuencias de hasta el 2,1 % en Finlandia.
A diferencia de los alelos LOF CYP2D6*3 , *4 y *6 , la eliminación de CYP2D6 ( CYP2D6*5 ) es más común en África, Asia Oriental y Oceanía, con frecuencias que oscilan entre el 5% y el 6% (Gaedigk et al. 2017 ). En Europa, la prevalencia de CYP2D6*5 es en general más baja, con un gradiente del sudeste al noroeste, que oscila entre el 1 % en Croacia (Ganoci et al. 2017 ) y el 7,2 % en los Países Bajos (Poulussen et al. 2019 ). Las frecuencias de CYP2D6*5 son igualmente bajas en las Américas (2,1%), así como en las poblaciones del sur de Asia (3,2%), con frecuencias nacionales de hasta el 5,1% en Malasia (Teh et al. 2001 ).
La variante de función reducida CYP2D6*10 (rs1065852, rs1135840) es el alelo más común en los asiáticos orientales con frecuencias de hasta el 64,1% (Qin et al. 2008 ). Las frecuencias son altas en los chinos han (43,5%) y hui (51%), pero sustancialmente más bajas en los mongoles (25,2%) y tibetanos (28,1%) (Yin et al. 2012 ). Por el contrario, CYP2D6*10 es sustancialmente menos prevalente en las poblaciones africana (6,6%), ashkenazim (6,2%), europea (2,8%) y americana (2,6%) (Gaedigk et al. 2017 ). La variante de deleción inframe CYP2D6*9 (rs5030656) es globalmente rara pero relativamente común en poblaciones europeas y americanas con las frecuencias más altas en Dinamarca (3,4%) (Pedersen et al. 2005 ; Rasmussen et al. 2006 ) y Nicaragua (4,4%) ( Agúndez et al. 1997 ).
CYP2D6*17 (rs16947, rs28371706) y CYP2D6*29 (rs16947, rs1135840, rs61736512, rs59421388) son alelos específicos de África con frecuencias del 9 al 34% (Aklillu et al. 1996 ; Dandara et al. 2001 ; Masimi rembwa et al. . 1996 ) y 4-20% (Dodgen et al. 2016 ; Wennerholm et al. 2001 ), respectivamente. Aunque se consideran extremadamente raros en otras poblaciones, también se han identificado en poblaciones mixtas. En las Américas, ambos alelos prevalecieron en la población afrotrinitense ( CYP2D6*17 , 16,5%; CYP2D6*29 , 8,7%) (Montané Jaime et al. 2013
CYP2C19
CYP2C19 es una enzima clave implicada en el metabolismo del fármaco antiplaquetario clopidogrel, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), así como los inhibidores de la bomba de protones, y la variabilidad genética en CYP2C19 contribuye a la respuesta diferencial a estos sustratos.
Las variantes de alelos clínicamente más relevantes son CYP2C19*2 (rs4244285) y CYP2C19*3 (rs4986893), que suprimen la actividad enzimática, y la variante reguladora CYP2C19*17 (rs12248560), que produce un aumento de la actividad genética (Tabla(Tabla 33).
CYP2C19*2 es común a nivel mundial y las frecuencias más altas se encuentran en poblaciones de Oceanía (61%) (Scott et al. 2013 ) y asiáticas (28,4% en el este de Asia y 31,8% en el sur de Asia) (Ionova et al. 2020 ). A nivel por país, CYP2C19*2 fue más prevalente en el atolón de Vanuatu con una frecuencia reportada del 71% (Kaneko et al. 1997 , 1999 ). En África, América y Europa, las frecuencias de este alelo oscilan entre el 12% y el 15% (Scott et al. 2013 ), siendo los sudafricanos xhosa (21%), chipriotas (21%), romaníes (20,8%) y malteses (20). %) que constituyen los puntos críticos etnogeográficos (Drögemöller et al. 2010 ; Pimenoff et al. 2012 ; Sipeky et al. 2013 ; Mizzi et al. 2016 ).
Al igual que CYP2C19*2 , también el alelo CYP2C19*3 es común en Oceanía (15%) (Scott et al. 2013 ) y en todo el este de Asia (6%) (Ionova et al. 2020 ). En particular, la frecuencia de CYP2C19*3 en el este de Asia muestra un gradiente de este a oeste con frecuencias más altas en los japoneses (11,3%), seguidos de los surcoreanos (8,6%) y los chinos (4,4%) (Dorji et al. 2019 ). . Curiosamente, si bien CYP2C19*2 y CYP2C19*3 son comunes en Oceanía, sus frecuencias en las poblaciones polinesias, incluidas las de Samoa, Tonga, Fiji, las Islas Cook y los maoríes, son sustancialmente más bajas que en los melanesios, incluidos los de Papúa Nueva Guinea, Vanuatu y los aborígenes australianos. ( CYP2C19*2 : 22 % en polinesios frente a 51 % en melanesios; CYP2C19*3 : 4 % en polinesios frente a 19 % en melanesios) (Helsby 2016 ).
CYP2C19*17 prevalece en todo el mundo con frecuencias superiores al 15 %, excepto en las poblaciones de Asia oriental (3,7 %) (Ionova et al. 2020 ). En Europa, la prevalencia más alta se registró en Eslovaquia (33%), Polonia (29,8%) y la República Checa (29%), mientras que las frecuencias son menores en el sur y el este de Europa (Chipre, 11%; España, 17%; Rusia). , 15%) (Gawrońska-Szklarz et al. 2012 ; Mizzi et al. 2016 ; Vicente et al. 2014 ).
Los datos de frecuencia de alelos funcionales se han utilizado para predecir los fenotipos de CYP2C19 entre etnias (Koopmans et al. 2021 ). El estado PM de CYP2C19 fue más común en Oceanía, donde alrededor del 58% de los individuos son homocigotos o heterocigotos compuestos para los alelos LOF de CYP2C19 (Fig. 2). También se reportaron cantidades considerables de PM CYP2C19 en poblaciones de Asia oriental (14,2 %) y Asia central y meridional (11,8 %), mientras que sus cifras son menores en América Latina (1,1 %), Europa (2,7 %) y África (3,3 %). . Las UM CYP2C19 son más comunes en las poblaciones europeas, africanas y latinoamericanas, con frecuencias que oscilan entre el 20% y el 30%, mientras que solo el 2,1% de los asiáticos orientales son UM (Koopmans et al. 2021 ).
Distribución global de fenotipos inferidos de CYP2C19. Las frecuencias de los metabolizadores lentos ( A ), los metabolizadores intermedios ( B ) y los metabolizadores ultrarrápidos ( C ) de CYP2C19 se calcularon en función de las frecuencias de los alelos de pérdida de función CYP2C19*2 y *3 , así como del alelo de función aumentada CYP2C19*17. para 52 países/poblaciones (Tabla(Tabla 3;3; Tabla complementaria 2). Los países están codificados por colores con la frecuencia más alta en rojo, la frecuencia promedio en todas las poblaciones (F¯) en amarillo y la frecuencia más baja en verde. En caso de que faltaran frecuencias de población, se utilizaron datos de frecuencia continental promediados de la literatura (Ionova et al. 2020 ; Scott et al. 2013 ) para inferir los fenotipos de los metabolizadores.
DPYD
Las fluoropirimidinas, incluido el 5-fluorouracilo y sus profármacos capecitabina y tegafur, son quimioterapéuticos importantes para el tratamiento de diversos tumores sólidos. Se encuentran entre los medicamentos contra el cáncer más recetados en todo el mundo y se estima que más de dos millones de pacientes usan fluoropirimidinas cada año (Ezzeldin y Diasio 2004 ). Sin embargo, hasta el 40% de los pacientes experimenta toxicidad inducida por fluoropirimidina que es lo suficientemente grave como para requerir la interrupción del tratamiento, y en el 0,5% al 1% de los pacientes estas reacciones adversas son mortales (Hoff et al. 2001 ; Van Cutsem et al. 2001 ). La toxicidad de las fluoropirimidinas está fuertemente asociada con la actividad metabólica de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), la enzima que cataliza el paso limitante de la velocidad en la biotransformación de las fluoropirimidinas en metabolitos no tóxicos. Como tal, la actividad reducida de la DPD aumenta la exposición a las fluoropirimidinas, lo que produce un aumento de la citotoxicidad.
La variación interindividual en la actividad de DPD está fuertemente asociada con la variabilidad genética del gen respectivo, DPYD . La variante DPYD mejor estudiada es DPYD*2A (rs3918290; c.1059 + 1G > A; IVS14 + 1G > A), una variante de empalme que da como resultado la omisión de exones y da lugar a un producto genético truncado sin actividad catalítica ( Vreken y otros 1996 ). La frecuencia más alta de DPYD*2A se encuentra en la población finlandesa (2,4%) (Zhou et al. 2020 ), mientras que las frecuencias en Europa central, meridional y oriental son > dos veces más bajas, oscilando alrededor del 1%, 0,5% y 0,3%. respectivamente (Raida et al. 2001 ; Salgueiro et al. 2004 ; Sulzyc-Bielicka et al. 2008 ; Uzunkoy et al. 2007 ; van Kuilenburg et al. 2001 ) (Tabla(Tabla 4).4). DPYD*2A es extremadamente raro en poblaciones asiáticas, africanas e indígenas americanas (Elraiyah et al. 2017 ; Hariprakash et al. 2018 ; Zhou et al. 2020 ).
Tabla 4
Frecuencias de los alelos DPYD*2A y HapB3 en países seleccionados
| País | norte | *2A (AF, %) | norte | HapB3 (FA, %) |
|---|---|---|---|---|
| Europa | ||||
| Bulgaria | 1334 | 0,4 | N / A | |
| República Checa | 422 | 0,4 | N / A | |
| Estonia | 2414 | 0,9 | 2289 | 2 |
| Finlandia | 12.560 | 2.4 | 1737 | 1.2 |
| Francia | 3680 | 0.3 | 3680 | 2 |
| Alemania | 851 | 0,9 | 453 | 3.3 |
| Países Bajos | 1357 | 0,9 | 191 | 2.6 |
| Polonia | 252 | 0,2 | N / A | |
| Portugal | 73 | 0,7 | N / A | |
| Suecia | 13.064 | 0,8 | 1000 | 1.9 |
| Pavo | 218 | 0,6 | N / A | |
| Asia | ||||
| Porcelana | 117 | 0 | N / A | |
| India | 2000 | 0,05 | 2000 | 1.4 |
| Japón | 107 | 0 | N / A | |
| Corea del Sur | 1907 | 0 | N / A | |
| África | ||||
| Egipto | 239 | 0 | N / A | |
| Américas | ||||
| Argentina | 102 | 0,5 | N / A | |
| Brasil | 1171 | 0.1 | 1171 | 0,4 |
| Canadá | 2617 | 0,5 | N / A | |
Las referencias correspondientes se proporcionan en la Tabla complementaria 3.
Frecuencia del alelo AF , n número de individuos genotipados, N/A no disponible
Además de DPYD*2A , el haplotipo DPYD HapB3, que comprende tres variantes intrónicas (c.483 + 18 G > A/rs56276561, c.680 + 139 G > A/rs6668296 y c.959-51T > C/rs115349832) y una variante sinónima (E412E; c.1236 G > A; rs56038477) se ha asociado con toxicidad grave por fluoropirimidina (Amstutz et al. 2009 ). Esta asociación probablemente se deba a c.1129–5923C > G (rs75017182), una variante intrónica profunda que tiene un fuerte vínculo con HapB3 y que altera la función de DPD al afectar el empalme del pre-ARNm (van Kuilenburg et al. 2010 ). Es importante destacar que c.1129–5923C > G/HapB3 es común en muchas poblaciones. En Europa, se considera la variante DPYD de función reducida más común con una frecuencia promedio del 2,1 % y la prevalencia más alta en los Países Bajos (2,6 %) y Alemania (3,3 %) (van Kuilenburg et al. 2010 ; Zhou et al. 2020 ). . Por el contrario, HapB3 es menos frecuente en África (0,2%), Asia Oriental (0,2%), latinos (0,8%) y Ashkenazim (0,7%) (Zhou et al. 2020 ). Otra variante de DPYD con función disminuida bien establecida es p.Y186C (rs115232898), una variante que prevalece con frecuencias de hasta el 3,3 % entre individuos de ascendencia africana, pero que está casi ausente en otras poblaciones (Offer et al. 2013 ). Otras variantes de DPYD funcionalmente relevantes , como p.D949V (rs67376798), son raras con frecuencias inferiores al 1% en todas las poblaciones.
Las estimaciones anteriores sobre la prevalencia global de la deficiencia parcial y total de DPD son del 3% al 8% y del 0,02% al 0,2%, respectivamente, con las frecuencias más altas en africanos y finlandeses y las más bajas en judíos asquenazíes y asiáticos orientales (Caudle et al. 2013 ; Zhou et al. .2020 ) . Dado que las frecuencias de deficiencia de DPD difieren hasta diez veces entre poblaciones, estos datos enfatizan la importancia de las estrategias ajustadas a la población para optimizar la dosificación de fluoropirimidina y la terapia sólida contra el cáncer.
TPMT y NUDT15
La tiopurina metiltransferasa (codificada por TPMT ) y la nudix hidrolasa 15 (codificada por NUDT15 ) desempeñan funciones importantes en el metabolismo de las tiopurinas mercaptopurina y tioguanina, que se utilizan ampliamente en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, enfermedades inflamatorias del intestino y trastornos autoinmunes. Las tiopurinas se metabolizan intracelularmente en monofosfato de tioguanosina (TGMP), que luego se convierte en di y trifosfatos de tioguanina activos que ejercen sus efectos citotóxicos y antiproliferativos al bloquear la síntesis de purinas y causar daño directo al ADN y al ARN (Bökkerink et al. 1993 ; Inamochi et al. 1999 ; Karim et al. 2013 ). Además, tienen efectos antiinflamatorios al inducir la apoptosis de las células T mediante la inhibición de la GTPasa RAC1 (Poppe et al. 2006 ). TPMT desempeña un papel central en el metabolismo de las tiopurinas en metabolitos de metilo inactivos, evitando así que TGMP se active más metabólicamente. De manera similar, NUDT15 desfosforila los di y trifosfatos de tioguanina nuevamente a su forma monofosfato, contrarrestando su incorporación al ADN y al ARN.
Las variaciones genéticas pueden causar deficiencia de TMPT y NUDT15, lo que resulta en una formación excesiva de di y trifosfatos de tioguanina y un mayor riesgo de mielosupresión grave. Los alelos de TPMT más comunes y mejor caracterizados son TPMT*3A (rs1142345 y rs1800460), *3C (rs1142345) y *2 (rs1800462), que en conjunto explican más del 90% de los fenotipos de actividad disminuida de TPMT (Schaeffeler et al. 2004 ; Zhou et al.2020 ) . TPMT*3A es más común en poblaciones europeas y latinoamericanas con frecuencias que oscilan entre el 2% y el 4%. Las frecuencias más altas de TPMT*3A en Europa se observaron en el Reino Unido (4,5%) (Ameyaw et al. 1999 ) y Groenlandia (8,1%) (Toft et al. 2006 ), mientras que las frecuencias en Croacia fueron sustancialmente más bajas (1,9%) ( Ladić y otros 2016 ). No se encontraron alelos TPMT*3A en 194 indígenas saami de Noruega (Loennechen et al. 2001 ). En América Latina, las frecuencias fueron más altas en Brasil (hasta 3,9%) (Ferreira et al. 2020 ), Colombia (3,6%) (Isaza et al. 2003 ) y Argentina (3,1%) (Laróvere et al. 2003 ).
En las poblaciones asiáticas y africanas, TPMT*3A es muy raro y, en cambio, TPMT*3C es el alelo predominante que subyace a la deficiencia de TPMT (Chang et al. 2002 ; Hon et al. 1999 ). En Asia, las frecuencias de TPMT*3C oscilan entre el 0,8% en los japoneses, el 0,9% en los coreanos (Lee et al. 2008 ), el 1,3-3% en las poblaciones chinas y el 0,8-2,8% en todo el sur de Asia (Hiratsuka et al. 2000 ; Kham et al. 2002 ; Lee et al. 2008 ; Zhang et al. 2003 ). Estas diferencias interétnicas específicas de alelos son aún más sorprendentes en el África subsahariana, donde TPMT*3C es muy abundante en Ghana (7,6%) (Ameyaw et al. 1999 ), Kenia (5,4%) (McLeod et al. 1999 ) y Nigeria. (5,3%) (Adehin et al. 2017 ), pero relativamente raro en las poblaciones del norte de África, como los tunecinos (1,4%) (Melaouhia et al. 2012 ), los egipcios (1,3%) (Hamdy et al. 2003 ) y los libios ( 1%) (Zeglam et al. 2015 ). La otra variante de función reducida, TPMT*2 , es globalmente rara con MAF <1%, con pocas excepciones reportadas, como en Irán (2,2%) (Bahari et al. 2010 ) y Cerdeña (1,7%) (Rossino et al. 2006) . ).
Según las frecuencias de TPMT*3A , *3C , *2 , se estima que la frecuencia de pacientes que albergan actividad intermedia de TPMT es de alrededor del 3 al 14 %, y aproximadamente 1 de cada 178 a 1 de cada 3736 pacientes tienen una deficiencia total de TPMT (Relling et al. otros 2011 ). Al ampliar estos análisis utilizando la secuenciación de próxima generación para incluir también otras variaciones funcionales, estudios recientes sugirieron la prevalencia más alta de deficiencia intermedia y completa de TMPT en África con frecuencias del 11% y 0,3%, respectivamente, mientras que las frecuencias correspondientes fueron más bajas en las poblaciones asiáticas (0,03 –0,04% de deficiencia total; 3,3–3,9% de actividad intermedia) y Ashkenazim (0,02% de deficiencia total; 2,9% de actividad intermedia) (Zhou et al. 2020 ).
Si bien los polimorfismos en TPMT por sí solos explican alrededor del 40 % de las reacciones adversas inducidas por tiopurina (Schaeffeler et al. 2019 ), las predicciones se pueden mejorar aún más al incluir la variante sin sentido p.R139C en NUDT15 (c.415C > T; rs116855232) (Yang et al. ( 2015b , 2014 ). Mecánicamente, esta variante desestabiliza la estructura de la proteína, lo que resulta en una menor actividad enzimática (Rehling et al. 2021 ). p.R139C define NUDT15*3 y, además, forma parte de NUDT15*2 en combinación con la variante de eliminación en el marco (rs746071566), lo que en ambos casos produce una pérdida de la función del producto genético. La frecuencia de p.R139C difiere > 20 veces entre poblaciones. Es más abundante en las poblaciones asiáticas, incluidas las japonesas (16%) (Tanaka et al. 2015 ), coreanas (11,3%) (Kim et al. 2017 ), chinas (12,7%) (Chao et al. 2017 ) e indias ( 10,7%) (Shah et al. 2018 ), así como grupos amerindios (5–32%) (Suarez-Kurtz et al. 2019 ). Por el contrario, las frecuencias son considerablemente más bajas en las poblaciones brasileñas mestizas (6,8%) (Rodrigues et al. 2020 ) y en toda Europa (0,4%) con la excepción de las poblaciones nórdicas, como los finlandeses (2,3%) y los suecos (2%) ( Wahlund y otros 2020 ). De manera similar, p.R139C está casi ausente en África y Medio Oriente (Jarrar y Ghishan 2019 ).
Debido a la alta frecuencia de p.R139C, la deficiencia de NUDT15 es común en las poblaciones de Asia oriental (22,6%), Asia meridional (13,6%) y América Latina (12,5–21,2%) (Moriyama et al. 2016 ), superando la prevalencia de Deficiencia de TPMT y sugiere que las variaciones en NUDT15, más que en TPMT, son los principales impulsores de la toxicidad inducida por tiopurina en Asia y América Latina. Por el contrario, los alelos de función reducida del TMPT explican la mayor parte de la toxicidad por tiopurina en Europa y África.
SLC22A1 (1 de octubre)
El gen SLC22A1 codifica el transportador de cationes orgánicos OCT1 que se expresa altamente en hepatocitos, células inmunes y la mayoría de las barreras epiteliales. OCT1 participa en la eliminación de un gran número de fármacos estructuralmente diversos (incluidos metformina, tramadol, lamivudina, oxaliplatino, sorafenib y morfina), sustratos endógenos (colina, acetilcolina y agmatina), vitaminas (vitamina B1) y toxinas (1-metil- 4-fenilpiridinio) y variantes genéticas en SLC22A1 se han asociado de manera reproducible con una farmacocinética del sustrato alterada (Arimany-Nardi et al. 2015 ; Chen et al. 2014 ; Herraez et al. 2013 ; Tzvetkov et al. 2013 , 2011 ). Es importante destacar que SLC22A1 es altamente polimórfico con más de 1000 variantes genéticas de las cuales 450 alteran la secuencia de aminoácidos del transportador (Schaller y Lauschke 2019 ). Si bien la mayoría de estas variaciones son muy raras y están mal caracterizadas, se han identificado al menos 15 alelos funcionalmente relevantes que son comunes en al menos una población (Seitz et al. 2015 ).
En las poblaciones europeas, los alelos de función reducida SLC22A1*2 (p.M420del; rs202220802) y SLC22A1*3 (p.R61C; rs12208357) constituyen los alelos más abundantes con frecuencias del 10-20% y del 2-10%, respectivamente (Schaller y Lauschke 2019 ; Zazuli et al. 2020 ). Además, los alelos LOF SLC22A1*4 (p.G401S; rs34130495), SLC22A1*5 (p.G465R; rs34059508) y SLC22A1*6 (p.C88R; rs55918055) se producen en Europa con frecuencias del 1 al 7 %, 0 –8% y 0–2%. En particular, SLC22A1*4 parece estar clasificado desde el 7,1% en España, el 5,4% en Cerdeña y el 4,2% entre los vascos franceses en el sur de Europa hasta el 1,6% en Finlandia, el 2% en Gran Bretaña y el 0% en las islas Orcadas en el norte de Europa. (Seitz et al.2015 ) . SLC22A1*7 a *15 no se encuentran en toda Europa. En conjunto, estos datos indican que alrededor del 44% de los individuos de ascendencia europea portan al menos un alelo de función reducida SLC22A1 .
Los patrones de variabilidad genética de SLC22A1 son sustancialmente diferentes en las poblaciones africanas. En África subsahariana, SLC22A1*8 (p.R488M; rs35270274), una variante del alelo con actividad ligeramente mayor hacia la morfina y la metformina, constituye el alelo más común con frecuencias entre el 2 y el 18 % (Seitz et al. 2015 ). Además, SLC22A1*7 (p.S14F; rs34447885) es común con frecuencias de hasta el 9%. Los efectos de este alelo son específicos del sustrato, lo que implica un transporte reducido de metformina, tropisetrón y tiramina, mientras que no se observan diferencias para morfina, debrisoquina y tramadol. SLC22A1*2 se encuentra en el África subsahariana, aunque con una prevalencia menor que en Europa (0-11 % en comparación con 10-20 %). En conjunto, solo alrededor del 15% de las personas en África albergan variantes de función reducida, mientras que alrededor del 12% portan el alelo africano de mayor actividad SLC22A1*8 . A diferencia del África subsahariana, el norte de África y Oriente Medio recapitulan el patrón variante observado en las poblaciones europeas, siendo SLC22A1*2 y SLC22A1*3 los más comunes, mientras que SLC22A1*7 y SLC22A1*8 son solo raros, con frecuencias de alrededor del 1 %. .
En comparación con las poblaciones europeas y africanas, la complejidad genética en las poblaciones de Asia oriental y las poblaciones indígenas americanas es considerablemente menor. En las poblaciones pima, maya, surui y colombiana, las deficiencias de OCT1 son muy comunes con frecuencias de hasta el 94%, que se atribuye casi exclusivamente a SLC22A1*2 . Por el contrario, en Asia Oriental, entre el 95% y el 98% de los alelos son normativos, con solo unos pocos puntos etnogeográficos de variantes de actividad reducida específicas de Asia, como SLC22A1*12 (p.S29L; rs375175439) en She (10%), así como SLC22A1*9 (p.P117L; rs200684404), SLC22A1*11 (p.I449T; rs183240019) y SLC22A1*15 (p.E284K) con frecuencias del 5 al 6% en mongoles, Nashi y Monghour en China, respectivamente (Chen et otros 2010 ; Cheong et al. 2011 ).
Alelos HLA farmacogenéticamente importantes
Mientras que alrededor del 80% de las RAM son consecuencias de acciones farmacológicas excesivas, el 20% restante son eventos idiosincrásicos que no están relacionados con el efecto terapéutico del fármaco (Uetrecht y Naisbitt 2013 ). Muchas RAM idiosincrásicas, aunque probablemente no todas, están mediadas inmunológicamente y pueden afectar prácticamente a cualquier tejido, ya sea de forma aislada o en combinación con efectos sistémicos (Phillips 2016 ).
Las reacciones adversas idiosincrásicas suelen ser graves o poner en peligro la vida con manifestaciones específicas, como el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET), lo que da lugar a tasas de mortalidad de hasta el 13-60% (Schulz et al. 2000 ; Watanabe et al. .2021 ) . La familia de genes del antígeno leucocitario humano ( HLA ) codifica el complejo principal de histocompatibilidad (MHC), que regula la inmunidad mediada por células T. Los genes HLA han estado fuertemente implicados en la etiología de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico causados por una multitud de fármacos (Lauschke et al. 2019 ). Los modelos establecidos sugieren que los fármacos (1) actúan como haptenos, uniéndose de forma covalente a proteínas y formando nuevos antígenos, (2) interactúan directamente con el receptor de células T mediante enlaces no covalentes o (3) se unen de forma no covalente al MHC, lo que da como resultado en deformaciones del surco de unión del péptido y presentación alterada del antígeno (Pavlos et al. 2015 ).
En particular, los genes HLA son extremadamente polimórficos, pero la mayoría de las reacciones adversas inmunológicas idiosincrásicas están restringidas a portadores de uno o pocos alelos variantes de HLA específicos. Por ejemplo, abacavir se une exclusivamente al surco de unión de péptidos de HLA-B*5701, lo que resulta en una presentación alterada de los propios péptidos, lo que a su vez desencadena autoinmunidad alorreactiva policlonal y da lugar al síndrome de hipersensibilidad a abacavir (SHA) (Illing et al. 2012 ; Ostrov et al. 2012 ). Otras asociaciones destacadas y clínicamente bien establecidas son las asociaciones de eventos adversos cutáneos inducidos por alopurinol con HLA-B*58:01 y los vínculos entre SJS/TEN inducidos por carbamazepina y HLA-B*15:02 y HLA-A*31:01. .
Abacavir es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido que se usa en combinación con otros antirretrovirales para el tratamiento del VIH/SIDA. En estudios históricos anteriores a la identificación del HLA-B*5701 como factor de riesgo genético, la ECA se producía en alrededor del 5% de los pacientes tratados con abacavir, con una tasa de mortalidad de alrededor del 3 por 1.000 (Bannister et al. 2008 ; Hetherington et al. 2001). ). Es importante destacar que, si bien casi la mitad de todos los portadores de HLA-B*57:01 desarrollan ECA después de la exposición a abacavir, no se observó ECA en ninguno de los pacientes sin HLA-B*57:01 (Mallal et al. 2008 ). Según estos datos inequívocos, las pruebas preventivas de HLA-B*57:01 se han vuelto obligatorias en EE. UU. y Europa antes de iniciar la terapia con abacavir. La frecuencia del alelo HLA-B*57:01 es un factor clave para evaluar el riesgo de ECA a escala poblacional. Recientemente evaluamos la distribución etnogeográfica de alelos HLA farmacogenéticamente relevantes basándose en información genética de 6,5 millones de personas en 74 países (Zhou et al. 2021b ). Los resultados mostraron que HLA-B*57:01 es generalmente raro en África, Medio Oriente y Asia Oriental, mientras que en Europa las frecuencias se reportan entre el 1% en Suecia y el 5,8% en Irlanda (Fig. 3A). A nivel mundial, HLA-B*57:01 es más frecuente en India (6,2%) y Sri Lanka (9,3%), mientras que es mucho menos abundante en otros países del sur de Asia como Malasia (1,1%) y Tailandia (2,1%). y Vietnam (2,6%).
Distribución global de alelos del antígeno leucocitario humano ( HLA ) clínicamente importantes. Frecuencias alélicas de HLA-B*57:01 ( A ), HLA-B*15:02 ( B ), HLA-A*31:01 ( C ) y HLA-B*58:01 ( D ) hasta Se muestran 74 países. Los países están codificados por colores con la frecuencia más alta en rojo, la frecuencia promedio en todas las poblaciones (F¯) en amarillo y la frecuencia más baja en azul. Los países para los que no había información disponible sobre la frecuencia de HLA están coloreados en blanco. Figura modificada con permiso de (Zhou et al. 2021b )
Las reacciones adversas cutáneas graves (SCAR) inducidas por carbamazepina se asocian con dos alelos, HLA-B*15:02 y HLA-A*31:01 , y odds ratios de hasta 2.504 (Chung et al. 2004 ) y 58 (Genin et al. al. 2014 ) han sido reportados, respectivamente. HLA-B*15:02 se encuentra exclusivamente en poblaciones del Sudeste Asiático, donde las frecuencias alélicas son particularmente altas en Filipinas (22%), Vietnam (13,8%), Indonesia (11,6%) y Malasia (11,5%), con la notable excepción de Japón (< 0,1%; Fig. 3B). En consecuencia, se recomiendan pruebas genéticas de HLA-B*15:02 en individuos de ascendencia asiática, pero no en otras poblaciones. A diferencia del HLA-B*15:02 específico de la región , el HLA-A*31:01 es común en todo el mundo (Fig. 3C). Es más prevalente en poblaciones indígenas de las Américas, como en Argentina (28,8%), México (10,1%), Estados Unidos (7,8%), Nicaragua (6,7%) y Chile (6,6%), mientras que las frecuencias en África y Oceanía parecen ser inferiores (aproximadamente el 1%). Sin embargo, las estimaciones de frecuencia de estos últimos se basan únicamente en cohortes pequeñas y se necesita más información en estas poblaciones para corroborar estas observaciones.
El inhibidor de la xantina oxidasa alopurinol se utiliza para el tratamiento de la hiperuricemia, pero su utilidad está limitada por el desarrollo de cicatrices en hasta el 0,5% de los pacientes (Yang et al. 2015a ). HLA-B*58:01 es el alelo de riesgo predominante en poblaciones asiáticas (Hung et al. 2005 ; Lonjou et al. 2008 ), donde es muy común en Mongolia (8,8%), China (7,8%), Tailandia (7,8% ) y Singapur (7,2%; Fig. 3D). Además, es frecuente en varios países africanos, entre ellos Kenia (8,2%), Guinea Bissau (7,8%) y Senegal (6,9%). Por el contrario, las frecuencias de HLA-B*58:01 son en general bajas en Europa y América, con frecuencias que oscilan entre el 0,5 y el 3,5 %. Combinados, estos datos proporcionan la base molecular para las diferencias etnogeográficas en el riesgo idiosincrásico de RAM y sugieren que las pruebas preventivas pueden reducir la toxicidad idiosincrásica, particularmente en poblaciones en riesgo donde la frecuencia de los respectivos alelos HLA es alta.
CFTR
El gen CFTR codifica un canal de cloruro que forma parte de la superfamilia de transportadores del casete de unión a ATP (ABC) ( ABCC7 ). El producto genético desempeña funciones esenciales en la secreción y absorción de iones y agua en los tejidos epiteliales. Las variaciones genéticas que afectan la función CFTR constituyen la causa de la fibrosis quística (FQ), un trastorno autosómico recesivo que se observa con mayor frecuencia en poblaciones de ascendencia europea. La FQ se manifiesta principalmente como una enfermedad pulmonar con síntomas que se asemejan a la neumonía, las bronquiectasias y el asma. Otros síntomas no pulmonares incluyen disfunción pancreática, obstrucciones intestinales y electrolitos elevados en el sudor. Sin embargo, cabe destacar que los fenotipos, las edades de aparición y las manifestaciones clínicas difieren considerablemente entre los pacientes.
Hasta ahora, se han descrito más de 2100 variantes genéticas en CFTR , de las cuales se supone que más de 400 son patógenas (Kounelis et al. 2020 ; Xiao y Lauschke 2021 ). Las variantes patogénicas se clasifican en cinco categorías: variantes que causan una producción defectuosa de proteínas, principalmente debido a codones de parada prematuros o mutaciones de desplazamiento del marco de lectura o grandes inserciones (clase I); variantes que resultan en un tráfico defectuoso de proteínas (clase II); variantes que causan defectos en la activación de proteínas (clase III) o conductancia disfuncional de las proteínas (clase IV); y variantes que causan cantidades reducidas de proteínas funcionales, principalmente debido a defectos de empalme (clase V).
En general, la variante de clase II p.F508del (rs1801178) es la más común y representa entre el 70% y el 75% de los casos de FQ en individuos de ascendencia europea (Watson et al. 2004 ). Por el contrario, p.F508del es menos común en grupos etnogeográficos de África y Asia. Otras variantes mal plegadas incluyen p.N1303K (rs80034486) y p.I507del (rs1490508086) que explican hasta el 2,8% de los casos de FQ en Ashkenazim y hasta el 1,9% en africanos, respectivamente (Tabla(Tabla 5).5). Las variantes de defectos de empalme (clase V) que reducen sustancialmente la cantidad de CFTR funcional en la membrana plasmática incluyen c.2988G > A (3120 + 1G > A), c.3717 + 12191C > T (3849 + 10kbC > T), así como varios otros reordenamientos raros de CFTR y son de importancia sustancial en África, donde constituyen una clase variante frecuente, en algunos grupos incluso la más común, asociada con la FQ (Goldman et al. 2001 ; Macek et al. 1997 ; Schrijver et al. 2016 ). ; Owusu et al.2020 ) .
Tabla 5
Variaciones de CFTR y su manejo farmacológico específico.
| Clase | Descripción | Ejemplos de variantes | Cantidad de CFTR (% de peso) | Función CFTR (% de WT) | Tratamiento dirigido | Frecuencia (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| I | Producción defectuosa de proteínas. | p.G542X | No se produce proteína funcional | Agentes de lectura* | 4 | |
| p.W1282X | 1.8 | |||||
| p.R553X | 1.5 | |||||
| II | Defectos de tráfico | p.F508del | 10±1,7% | 0,2 ± 0,2% | Ivacaftor + lumacaftor, tezacaftor y/o elexacaftor | 74 |
| p.N1303K | 3,2 ± 1,3% | 0,5 ± 0% | Ninguno | 2.4 | ||
| p.I507del | 0 ± 0% | 0,2 ± 0,1% | Ninguno | 0,7 | ||
| III | Defectos de entrada | p.G551D | 102,4 ± 2,9% | 1,3 ± 0,4% | ivacaftor | 3.3 |
| p.S549N | 101,9 ± 0,6% | 1,6 ± 0,4% | ivacaftor | 0,2 | ||
| IV | Conductancia de canal reducida | p.R347P | 66,9 ± 2,1% | 0 ± 0% | Ninguno | 0,6 |
| V | Cantidades reducidas de canales funcionales. | c.2988 + 1G > A | 1,3 ± 0,5% | 0 ± 0% | Ninguno | 0,5 |
| c.3717 + 12191C > T | N / A | Ivacaftor + tezacaftor | 1.3 | |||
El asterisco indica tratamientos dirigidos que actualmente se encuentran en desarrollo clínico. «Frecuencia» se refiere a la frecuencia de portador entre 89.052 pacientes con fibrosis quística registrados en la base de datos CFTR2 ( https://cftr2.org/ ). N/A = datos funcionales in vitro no disponibles. Las frecuencias de los alelos mostrados en la población general extraída de gnomAD se proporcionan en la Tabla complementaria 4.
La variante principal que provoca la generación de proteínas de canal con tráfico correcto pero disfuncionales (clase III) es p.G551D (rs75527207). Si bien esta variante sólo contribuye levemente (< 1%) al riesgo de fibrosis quística en hispanos y asquenazíes, explica entre el 2 y el 3,5% de los casos en caucásicos no hispanos y asiático-americanos (Watson et al. 2004 ). Otras variantes que provocan disfunción CFTR incluyen p.R347P (rs77932196) y la variante asiática específica p.S549N (rs121908755).
Existe una heterogeneidad sustancial dentro de las poblaciones más grandes. Por ejemplo, en promedio sólo entre el 3% y el 5% de los pacientes europeos con FQ son portadores de variantes de clase III, IV o V; sin embargo, hasta el 14% de los pacientes con FQ en Irlanda tienen al menos una variante de clase III, mientras que más del 12% de los pacientes en Moldavia son portadores de al menos una mutación de clase V (De Boeck et al. 2014 ). Es importante destacar que los factores genéticos que subyacen a la enfermedad en un paciente determinado determinan la elección de la terapia pertinente. La actividad de las proteínas CFTR de función reducida que han sido transportadas correctamente a la membrana plasmática se puede estimular utilizando “potenciadores de CFTR” (ivacaftor), mientras que los “correctores de CFTR” (lumacaftor, tezacaftor y elexacaftor) pueden actuar como chaperonas moleculares para apoyar el plegamiento del canal y corregir Entrega del transportador a la membrana plasmática. Se han sugerido agentes de lectura directa (ataluren y ELX-02) para los portadores de codones de terminación prematura que representan hasta el 12% de los alelos patógenos de la FQ. Sin embargo, ataluren no logró mostrar una mejora en los resultados clínicos en un ensayo de fase III y, por lo tanto, se detuvo su desarrollo (Aslam et al. 2017 ). ELX-02 mostró resultados prometedores in vitro y actualmente se están llevando a cabo ensayos de fase II (Kerem 2020 ). Combinados, estos datos indican que alrededor del 80 % de los pacientes con FQ en poblaciones europeas son portadores de al menos un alelo que los hace susceptibles al tratamiento con los potenciadores y correctores de CFTR actualmente disponibles (p.F508del, p.G551D, p.S549N y c.3717). + 12191C > T). Por el contrario, la fracción de pacientes con genotipos adecuados es considerablemente menor en africanos (~60%), hispanos (~55%), asiáticos (~45%) y judíos asquenazíes (~40%).
G6PD
G6PD codifica la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, una enzima clave en la vía de las pentosas fosfato que regula los niveles de NADPH, que es esencial para la homeostasis redox. Es importante destacar que la G6PD es altamente polimórfica y se ha demostrado que más de 200 variantes causan una actividad reducida de la G6PD (Beutler y Vulliamy 2002 ). Si bien en su mayoría es asintomática, la deficiencia de G6PD puede ser importante tras la exposición a ciertos desencadenantes del estrés oxidativo, particularmente en los eritrocitos que carecen de mitocondrias y, por lo tanto, dependen de la G6PD para la síntesis de equivalentes redox. Los desencadenantes pueden ser componentes de la dieta, como habas o legumbres, diferentes infecciones bacterianas o virales, o diversos fármacos químicamente diversos, como primaquina, dapsona, antibióticos sulfonamidas y rasburicasa. En estas circunstancias, la deficiencia de G6PD aumenta considerablemente el riesgo de sufrir anemia hemolítica aguda, que en ocasiones pone en peligro la vida. En particular, la G6PD se encuentra en el cromosoma X y, por lo tanto, afecta principalmente a los hombres hemicigotos y a las mujeres homocigotas, mientras que entre las mujeres heterocigotas solo entre el 8 y el 20 % exhiben niveles clínicamente relevantes de actividad reducida de la G6PD (Chu et al. 2018 ; Dechyotin et al. 2021). ; Johnson et al. 2009 ; Satyagraha et al. 2021 ).
La deficiencia de G6PD es más común en África, seguida del sudeste asiático y Oriente Medio (Koromina et al. 2021 ; Nkhoma et al. 2009 ). Si bien la prevalencia general de la enfermedad podría ser similar entre estas regiones, la base genética de la deficiencia de G6PD difiere drásticamente (Tabla(Tabla 6).6). Es de destacar que a los alelos variantes de G6PD se les suele denominar por sus nombres triviales, que es una convención que también seguiremos en esta revisión. En África subsahariana, el alelo A- 202A/376G es el más común con frecuencias de alrededor del 10 % y picos locales de hasta el 24 %, seguido del A- 968C/376G con frecuencias de alrededor del 1 % (Awandu et al. 2018 ; May et otros 2000 ; Pernaute-Lau et al. 2021 ). Sin embargo, los perfiles de frecuencia pueden invertirse en grupos etnogeográficos específicos, como se demuestra para las poblaciones de África occidental en Senegal y Guinea, donde el A- 968C/376G es predominante (aproximadamente 7-11% para A- 968C/376G vs. 1-3% para A- 968C/376G). A- 202A/376G ) (De Araujo et al. 2006 ; Howes et al. 2013 ). Otros alelos de África occidental incluyen la variante de Sierra Leona (o A- 311A/376G ), que sin embargo no se ha caracterizado ampliamente con alta resolución geográfica (Jalloh et al. 2008 ). A diferencia del África subsahariana, los diferentes alelos A son muy raros en las poblaciones de África oriental (Assefa et al. 2018 ; Hamid et al. 2019 ). Estos resultados tienen implicaciones potencialmente importantes para las decisiones de salud pública, particularmente para el tratamiento y la prevención de la malaria, ya que respaldan el lanzamiento de la primaquina, un fármaco asociado con un riesgo importante de anemia en personas con deficiencia de G6PD, como cura radical para Plasmodium vivax y como herramienta de transmisión. interrupción para Plasmodium falciparum en África Oriental, mientras que la genotipificación de G6PD antes del inicio de la terapia con 8-aminoquinolonas está justificada en África Meridional y Occidental. Sin embargo, se debe evaluar el estado de otras variantes deficientes más allá de la A- en África Oriental para corroborar aún más esta conclusión.
Tabla 6
Alelos G6PD de mayor relevancia clínica y su distribución etnogeográfica.
| alelo | Variantes | Efecto proteico | Consecuencia funcional | Principales grupos etnogeográficos (MAF en la población general) | Referencias |
|---|---|---|---|---|---|
| Mediterráneo | rs5030868 | p.S188F | Severo | Medio Oriente y Asia central-sur (1–9%) | Al-Allawi et al. ( 2010 ), Alfadhli et al. ( 2005 ), Doss et al. ( 2016 ), Jamornthanyawat et al. ( 2014 ) |
| Cantón | rs72554665 | p.R459L | Severo | Vietnam del Norte y China del Sur (hasta un 6%) | Él y otros. ( 2020 ), Sathupak et al. ( 2021 ), Zheng et al. ( 2020 ) |
| Kaiping | rs72554664 | p.R463H | Severo | Vietnam del Norte y China del Sur (hasta un 5%) | Él y otros. ( 2020 ), Sathupak et al. ( 2021 ), Zheng et al. ( 2020 ) |
| viangchan | rs137852327 | p.V291M | Severo | Sudeste Asiático, principalmente Laos, Camboya, Vietnam y Malasia (hasta un 6%) | Matsuoka et al. ( 2005 ) |
| Chatham | rs5030869 | p.A335T | Severo | Asia Central (hasta un 3% en Irán) | Al-Allawi et al. ( 2010 ), Mesbah-Namin et al. ( 2002 ), Karimi et al. ( 2003 ) |
| Lava Vanua | rs78365220 | p.L128P | Severo | Islas del Pacífico (hasta 5%) | Ganczakowski et al. ( 1995 ), Satyagraha et al. ( 2015 ) |
| A- 202A/376G | rs1050828 y rs1050829 | p.V68M y p.N126D | Moderado | África subsahariana central (10-24%) | Awandu et al. ( 2018 ), May et al. ( 2000 ), Pernaute-Lau et al. ( 2021 ) |
| A- 968C/376G | rs1050829 y rs76723693 | p.N126D y p.L323P | Moderado | África occidental (hasta 11%) | De Araujo et al. ( 2006 ), Howes et al. ( 2013 ) |
| El Cairo | rs782322505 | p.N135T | Moderado | Medio Oriente (hasta 0,4%) | Koromina et al. ( 2021 ) |
| Kalyan-Kerala | rs137852339 | p.E317K | Moderado | India (3%) | Chalvam et al. ( 2007 ), Devendra et al. ( 2020 ) |
| Orissa | rs78478128 | p.A44G | Moderado | India (1-3%) | Devendra et al. ( 2020 ) |
| mahidol | rs137852314 | p.G163S | Moderado | Sudeste asiático, principalmente Myanmar, Tailandia y Birmania (2–6%) | Matsuoka et al. ( 2004 ), Phompradit et al. ( 2011 ) |
La deficiencia grave indica <10 % de actividad enzimática residual, mientras que la deficiencia moderada se refiere a actividades enzimáticas entre el 10 y el 60 %. MAF = frecuencia de alelo menor. Para obtener una descripción detallada de las frecuencias de los alelos indicados en diferentes grupos etnogeográficos, nos remitimos a un análisis reciente a escala poblacional (Koromina et al. 2021 ) .
En las poblaciones de Oriente Medio, la deficiencia de G6PD se atribuye principalmente al alelo mediterráneo (Doss et al. 2016 ), y representa, por ejemplo, el 88 % y el 74 % de la deficiencia de G6PD entre la población kurda en el norte de Irak y en los árabes kuwaitíes (MAF en el población general = 1–4%), respectivamente (Al-Allawi et al. 2010 ; Alfadhli et al. 2005 ). Otras variantes relevantes con deficiencia de G6PD en Medio Oriente son A- 968C/376G , El Cairo y Chatham, con MAF generales de 0,4% a 0,8%. La variante mediterránea es además común en el centro-sur de Asia con frecuencias de hasta el 8,9 % en los pastunes afganos (Jamornthanyawat et al. 2014 ). Si bien también constituye un factor relevante en la India, ya que explica alrededor del 24 % de las deficiencias de G6PD en una encuesta a nivel nacional, el alelo más prevalente en general fue Orissa, que representó el 57 % de todas las deficiencias (Devendra et al. 2020 ). Otras variantes raras de relevancia en subpoblaciones y grupos tribales específicos del sur de Asia son Kalyan-Kerala y Namoru (Chalvam et al. 2007 ). En el sudeste asiático, el alelo predominante es Mahidol, que explica entre el 38% y el 96% de las deficiencias de G6PD en Birmania, Tailandia y Myanmar (Matsuoka et al. 2004 ; Phompradit et al. 2011 ). Por el contrario, la deficiencia de G6PD en Camboya fue causada casi exclusivamente por el alelo Viangchan (Matsuoka et al. 2005 ). Además, subpoblaciones específicas presentan patrones moleculares únicos de G6PD; por ejemplo, el alelo Aures, por lo demás poco común, constituye la variante deficiente de G6PD más común en la población de Lao Theung, el segundo grupo étnico más grande de Laos (Sanephonasa et al. 2021 ).
En comparación con el perfil de variantes en las poblaciones del sur y sudeste asiático, la variabilidad de la G6PD en China es claramente diferente. En los chinos Han, Kaiping (MAF = 0,3%) y Cantón (MAF = 0,3%) fueron los alelos deficientes de G6PD más comunes y mostraron un claro gradiente nacional de sur a norte (He et al. 2020 ). En otros grupos étnicos chinos, como Dai, Miao, tibetanos y Yi, las firmas variantes mostraron diferencias pronunciadas con los alelos G6PD Gaohe, Baise, Fushan y Union, que explican > 10 % de las deficiencias específicas de la población (Zheng et al. 2020 ). A diferencia de China, donde la prevalencia nacional de la deficiencia de G6PD es de alrededor del 1,9% entre los hombres, la deficiencia de G6PD es un trastorno poco común en Japón con una frecuencia general de <0,1%. En particular, a pesar de esta baja frecuencia, se han descrito multitud de alelos deficientes japoneses muy raros, incluidos Fukushima, Morioka, Yamaguchi y Musashino. Combinados, estos resultados demuestran las diferencias notables en la genética molecular de G6PD incluso entre grupos étnicos muy próximos geográficamente e indican que es esencial emplear estrategias de genotipado que se adapten a la población específica o al origen étnico de un paciente determinado.
Oportunidades para una salud pública de precisión
El perfil farmacogenómico de la población puede revelar diferencias genéticas que predisponen a diferencias en la respuesta a los medicamentos. En los europeos, los alelos de función reducida de CYP2D6 son considerablemente más frecuentes que en otras poblaciones. Por lo tanto, las pruebas genéticas son particularmente beneficiosas en estas poblaciones para identificar pacientes atípicos, como los metabolizadores lentos de CYP2D6. La información respectiva se puede utilizar clínicamente, por ejemplo, para prescribir analgésicos alternativos al tramadol y la codeína para aliviar el dolor (Crews et al. 2021 ) y para recomendar inhibidores de la aromatasa, como anastrozol en lugar de tamoxifeno para la prevención de la recurrencia del cáncer de mama (Goetz et al. ( 2018 )). Además, las poblaciones europeas albergan las frecuencias más altas de mutaciones de tráfico de CFTR, lo que sugiere que la tasa de pacientes con fibrosis quística que responden a los correctores de CFTR es en general mayor en Europa en comparación con otras poblaciones.
Las variantes de función reducida de DPYD y TPMT son más prevalentes en el África subsahariana y, por lo tanto, las pruebas genéticas preventivas y los ajustes de dosis de fluoropirimidinas y tiopurinas guiados por el genotipo son particularmente beneficiosos en esas poblaciones. De manera similar, las poblaciones africanas tienen las frecuencias más altas de deficiencia genética de G6PD , lo que constituye una contraindicación para el tratamiento con los antipalúdicos de 8-aminoquinolina primaquina y tafenoquina, los únicos tratamientos curativos para la malaria por Plasmodium vivax , debido al riesgo drásticamente elevado de anemia hemolítica aguda grave (Watson et al.2018 ). Además, el estado de deficiencia de G6PD es útil para guiar el tratamiento con otros fármacos, incluidos pegloticasa, rasburicasa, flutamida y antibióticos de sulfonamida.
El sudeste asiático constituye el principal punto crítico de los alelos HLA-B*15:02 y HLA-B*58:01 , lo que implica que las pruebas de reacciones adversas cutáneas graves inducidas por carbamazepina y alopurinol son más importantes en estos grupos. En particular, la información sobre la frecuencia específica de cada país puede perfeccionar la toma de decisiones farmacogenómicas a nivel nacional. Por ejemplo, mientras que HLA-B*15:02 es generalmente común en poblaciones asiáticas con frecuencias promedio de alelos menores de 5 a 10%, las tasas son mucho más altas en Filipinas, donde aproximadamente la mitad de la población es portadora, mientras que las frecuencias en Japón son < 0,1%. Con una mayor disponibilidad de información sobre el genotipo, las diferencias genéticas entre grupos étnicos se revelan con una resolución cada vez mayor y los datos resultantes muestran que pueden existir diferencias genéticas pronunciadas incluso en regiones geográficas relativamente pequeñas. Sin embargo, queremos enfatizar que se deben considerar tanto estudios de alta resolución con cohortes bien definidas como información agregada a escala poblacional para permitir una integración de la información sobre las diferencias etnogeográficas con la migración y mezcla humana moderna.
Conclusiones
Las diferencias interindividuales en la respuesta a los medicamentos son causadas en parte por variantes genéticas con prevalencia etnogeográfica diferencial y la información sobre su distribución puede ser importante para la terapia estratificada por población (Mette et al. 2012 ; Roberts et al. 2021 ; Yasuda et al. 2008 ). En esta revisión, proporcionamos una actualización actual de las diferencias poblacionales en la variabilidad genética de diez genes diferentes que se incluyen en las etiquetas de 141 medicamentos o regímenes terapéuticos diferentes como advertencias o como factores que afectan la farmacología clínica de los agentes en cuestión (Tabla complementaria 5). Los datos agregados sugieren fuertes diferencias en la distribución de variantes y la funcionalidad de los genes entre los principales grupos etnogeográficos. Esperamos que la descripción general proporcionada aquí pueda servir como un recurso útil para farmacólogos, genetistas clínicos e investigadores de salud pública para evaluar los riesgos del tratamiento e informar estrategias de genotipado ajustadas a la población.
