Hacia finales de Julio 2023 y Enero 2024 surgieron nuevas alarmas sobre la utilización de medicamentos para adelgazar. Llamativamente, esto no tuvo la trascendencia correspondiente, hasta que notas en los medios digitales de información se notificaron hoy.

En general, el deseo de lograr una imagen corporal ideal prevalece en la sociedad y las personas con obesidad o diabetes pueden enfrentar desafíos adicionales en este sentido. Se cría que el GLP-1 RA, con sus efectos reductores de peso, puede mejorar la imagen corporal y la autoestima, lo que repercute positivamente en el bienestar mental de muchas personas. Sin embargo, es importante reconocer que la percepción de la imagen corporal es multifacética y puede verse influenciada por diversos factores psicológicos y sociales.

Los trabajos consultados por el blog, y expuestos en este resumen permiten expresar que existen estos reportes, que no son concluyentes en cuanto al nexo causal, que existen factores que dificultan la interpretación en cuanto a comorbilidades e ingesta de medicamentos concomitantemente, como benzodiazepinas, antidepresivos, antipsicóticos, opioides, sedantes, fármacos GABAérgicos y otras sustancias psicoactivas.

Explorando la asociación entre pensamientos suicidas, autolesiones y agonistas del receptor GLP-1 en tratamientos para bajar de peso: conocimientos a partir de medidas de farmacovigilancia y análisis de desenmascaramiento

A Guirguis ^a,S Chiappini ^b c,GD Papanti P ^c d,R. Vickers-Smith ^e,D Harris ^fg​,JM Corkery ^c,D Arillotta ^c h,G. Floresta ^c i,G Martinotti ^jc​,F. Schifano ^c
Exploring the association between suicidal thoughts, self-injury, and GLP-1 receptor agonists in weight loss treatments: Insights from pharmacovigilance measures and unmasking analysis,
European Neuropsychopharmacology,
Volume 82,
2024,

Resultados

Se notificaron un total de 209.354 RAM, incluidos 59.300 casos graves. De ellos, durante el período 2005-2023 se registraron un total de 5.378 casos de trastornos psiquiátricos, incluidos 383 casos «graves» relacionados con RAM seleccionadas. Después del desenmascaramiento, 271 casos en los que estaban implicados AR GLP-1 individuales mostraban liraglutida ( n = 90; Odds Ratio informado (ROR) = 1,64), exenatida ( n = 67; ROR = 0,80), semaglutida ( n = 61; ROR = 2,03). ), dulaglutida ( n = 45; ROR = 0,84), tirzepatida ( n = 5; ROR = 1,76) y albiglutida ( n = 2; ROR = 0,04). Se observó una mayor asociación entre estas RAM con metformina, pero no con orlistat. En cuanto a los términos preferidos (PT) seleccionados, se registraron 42 muertes, incluidos 13 suicidios consumados. La ideación suicida se registró en n = 236 casos para 6/7 AR GLP-1 (excluyendo lixisenatida).

Discusión

Informes de suicidio/autolesiones relacionados con semaglutida; tirzepatida; y liraglutida se caracterizaron, aunque inferiores a las de metformina. Se postula que la rápida pérdida de peso lograda con GLP-1 RA puede desencadenar importantes respuestas emocionales, biológicas y psicológicas, lo que posiblemente afecte las ideas suicidas y autolesivas.

Conclusiones

Con el enfoque actual de farmacovigilancia, no se puede inferir ningún vínculo de causalidad entre la ideación suicida y el uso de cualquier AR GLP-1. Es necesario realizar más investigaciones y vigilancia en la prescripción de GLP-1 AR, particularmente en pacientes con trastornos psiquiátricos coexistentes.

Introducción:

Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 RA) se han prescrito como opciones terapéuticas para personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ( NICE, 2023a ). Estos medicamentos estimulan la liberación de insulina, suprimen la secreción de glucagón, ralentizan el vaciado gástrico y promueven la saciedad ( EMC, 2022 ). Ambos productos GLP-1 AR, las inyecciones subcutáneas de Wegovy® (que contiene semaglutida) y Saxenda® (que contiene liraglutida), han sido recomendados por el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) como opciones de tratamiento para la pérdida y el control del peso ( NICE, 2023b ; NIZA, 2020 ). Tanto Wegovy® como Saxenda® están autorizados para perder peso además de una dieta baja en calorías y ejercicio en personas con índice de masa corporal (IMC) elevado ( NICE, 2023b ; NICE, 2020 ). Para Saxenda®, el IMC recomendado es de al menos 35 kg/m² o al menos 32,5 kg/m² para miembros de grupos étnicos minoritarios con un riesgo equivalente de sufrir consecuencias relacionadas con la obesidad con un IMC más bajo que la población caucásica. De manera similar, para Wegovy®, el criterio de IMC es al menos 35,0 kg/m² o 30,0–34,9 kg/m². Se aplican umbrales de IMC más bajos para orígenes étnicos específicos ( NICE, 2023b ; NICE, 2020 ). El GLP-1 RA Ozempic (que contiene semaglutida de baja potencia) no tiene licencia para perder o controlar el peso actualmente en el Reino Unido (Reino Unido).

Si bien los GLP-1 RA han demostrado su eficacia en el control de la glucemia y el control del peso, ha surgido una preocupación creciente con respecto a su posible impacto en la salud mental, y se han documentado múltiples informes sobre el desarrollo de ideas suicidas por parte de los usuarios ( MHRA, 2023a ; MHRA, 2023b ). . Los AR GLP-1 son en general bien tolerados, pero tienen algunos efectos bien documentados. Uno de los efectos adversos más comúnmente informados del GLP-1 AR son los trastornos gastrointestinales ( EMC, 2022 ). Estos incluyen náuseas, vómitos, diarrea y malestar abdominal. Estos síntomas suelen aparecer durante las primeras semanas de tratamiento, pero tienden a desaparecer con el tiempo. Sin embargo, estos efectos secundarios pueden resultar molestos y provocar la interrupción del tratamiento en algunos pacientes. Se ha informado pancreatitis, aunque poco común, en algunos pacientes que utilizan GLP-1 RA ( Storgaard et al., 2017 ).

Desarrollo:

El año pasado, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) iniciaron investigaciones sobre si los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) 1 AR) están causalmente relacionados con el suicidio [Citación1 ,Citación2 ]. El impulso para la investigación lo proporcionaron informes de autolesiones y pensamientos suicidas asociados con la exposición a los AR GLP-1.

La posibilidad de que el tratamiento bariátrico pueda estar asociado con tendencias suicidas y/o empeoramiento de la psicopatología tiene precedentes. Por ejemplo, la cirugía bariátrica se ha asociado, en algunas circunstancias, con la aparición de psicopatología y tendencias suicidas.Citación3 ]. Además, Rimonabant, un antagonista/agonista inverso del receptor cannabinoide 1, fue aprobado para la obesidad pero posteriormente se suspendió del mercado europeo debido a informes de empeoramiento de la depresión, la ansiedad y las tendencias suicidas.Citación4–6 ]. Sin embargo, no se ha demostrado que otros tratamientos bariátricos aprobados, como la naltrexona-bupropión, empeoren la psicopatología o las tendencias suicidas.Citación7 ].

Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón son muy eficaces en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y como parte del control integrado del peso en personas obesas (índice de masa corporal; IMC = 30 kg/m2) o con sobrepeso (IMC = >27 kg/m2) con una comorbilidad médica asociada [Citación8 ,Citación9 ]. Además, la evidencia preliminar sugiere que los AR GLP-1 pueden tener un valor terapéutico potencial en otros trastornos médicos y psiquiátricos (p. ej., trastornos depresivos, trastornos por consumo de alcohol, trastornos neurocognitivos importantes, enfermedad de Parkinson) [Citación10-18 ]. Los desarrollos científicos y clínicos antes mencionados, junto con el extraordinario interés de los medios y del público en los AR GLP-1, han contribuido a un aumento significativo en la prescripción de estos agentes en la población general a nivel mundial.

1.1. Agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (AR GLP-1): revisión de estudios de farmacovigilancia y farmacoepidemiología

Un análisis realizado por nuestro grupo del Sistema de notificación de eventos adversos de la FDA (FAERS) indicó que hubo informes desproporcionados de ideación suicida y depresión con AR GLP-1, semaglutida y liraglutida.Citación19 ]. A pesar de la observación antes mencionada, no observamos informes desproporcionados de ningún parámetro de tendencias suicidas en comparación con la insulina y la metformina para ningún AR GLP-1 aprobado por la FDA.Citación19 ]. Concluimos que, teniendo en cuenta los factores de confusión, no existe ningún vínculo causal entre los AR GLP-1 y las tendencias suicidas.

También observamos que no se pudo discernir ningún vínculo causal debido a las limitaciones de los informes de farmacovigilancia en las bases de datos públicas. Por ejemplo, la FAERS no verifica la validez de los informes de casos mediante ningún método sistemático y también existe la posibilidad de informes duplicados. Además, el riesgo de suicidio debería evaluarse exhaustivamente en un estudio experimental comparativo riguroso y adecuadamente controlado que utilice medidas validadas de suicidio antes de poder hacer declaraciones sólidas de causalidad. Además, los aspectos críticos para la determinación de causa y efecto que se enumeran a continuación en los criterios de Bradford Hill no están disponibles en gran medida en la base de datos FAERS. Finalmente, la extraordinaria atención prestada a este tema, no sólo por parte de la comunidad científica y regulatoria, sino más notablemente por los medios de comunicación y la comunidad empresarial global, tiene el potencial de aumentar la información sobre eventos que pueden no estar causalmente relacionados con un medicamento en particular.

Nuestra conclusión fue seguida cronológicamente por una declaración de la FDA: «La evaluación preliminar no sugiere un vínculo causal» entre la exposición al GLP-1 AR y el suicidio [Citación20 ]. La posición de la FDA de que no existe un vínculo causal entre los AR GLP-1 y las tendencias suicidas concuerda con los resultados de dos estudios farmacoepidemiológicos de Europa y Estados Unidos que no identificaron un vínculo causal con un aumento de la depresión y/o las tendencias suicidas con estos agentes. Por ejemplo, un análisis de los datos de los registros nacionales daneses ( n  = 116.699) de pacientes con DM2 en comparación con un grupo de referencia de personas sin diabetes ( n  = 116.008) concluyó que la exposición a agentes hipoglucemiantes, incluidos los AR GLP-1, era asociado con un menor riesgo de depresión en personas con diabetes en comparación con los no consumidores [Citación21 ].

Por otra parte, un estudio de cohorte retrospectivo que utilizó registros médicos electrónicos de una base de datos comercial evaluó la incidencia y la ideación suicida recurrente durante seis meses de seguimiento con AR GLP-1. La cohorte incluyó personas con sobrepeso u obesidad ( n  = 240.618) y personas con DM2 ( n  = 1.589.855) [Citación22 ]. Se concluyó que a las personas a las que se les recetó semaglutida ya sea por sobrepeso/obesidad [(0,11% versus 0,43%; índice de riesgo (HR) = 0,27, intervalo de confianza (IC) del 95% = 0,20–0,36) o DM2 (0,13% versus 0,36%; HR = 0,36, IC del 95 % = 0,25–0,53)] tuvieron una tasa significativamente menor de incidentes y ideación suicida recurrente en comparación con las personas que no recibieron semaglutida. Los autores también informaron que la reducción del riesgo fue mayor en el grupo con sobrepeso/obesidad que en el grupo con DM2, lo que sugiere una relación dosis-respuesta entre la exposición y la reducción del riesgo, ya que las dosis en personas con sobrepeso/obesidad son relativamente más altas.

2. Agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (AR GLP-1): posibles beneficios terapéuticos en poblaciones psiquiátricas

Durante la última década, los AR GLP-1 se han evaluado como posibles tratamientos para el aumento de peso relacionado con fármacos psicotrópicos (PDWG) en personas que reciben tratamiento por enfermedades mentales graves.Citación23 ]. Se podría plantear la hipótesis de que las personas con enfermedades mentales graves tendrían un mayor riesgo de sufrir tendencias suicidas en comparación con las personas de la población general que no padecen una enfermedad mental. Los estudios antes mencionados que evalúan los AR GLP-1 como antídotos para el PDWG han informado beneficios en la antropometría y el metabolismo, pero no han observado una aparición o empeoramiento de la psicopatología o el suicidio en lo que se consideraría una población en riesgo.Citación24 ,Citación25 ].

Los estudios que evalúan estos agentes para tratar la psicopatología proporcionan más líneas de evidencia que sugieren que los AR GLP-1 no están causalmente relacionados con el suicidio. Por ejemplo, un pequeño estudio piloto de nuestro grupo reveló que la liraglutida puede beneficiar las medidas de las funciones cognitivas generales en personas con trastornos del estado de ánimo y no empeorar las tendencias suicidas.Citación26 ]. Finalmente, el análisis de los datos de seguridad relacionados con la liraglutida extraídos de los ensayos de fase 2 y 3 tampoco identificó riesgo de suicidio.Citación27 ].

3. Asociación versus causalidad: los criterios de Bradford Hill

Un marco para establecer vínculos causales entre la exposición a un fármaco y un evento adverso grave o un problema de seguridad son los Criterios de Bradford-Hill.Citación28 ]. Los criterios de Bradford-Hill se componen de nueve variables: (1) fuerza, (2) consistencia, (3) especificidad, (4) temporalidad, (5) gradiente biológico, (6) plausibilidad, (7) coherencia, (8) experimental, y (9) analogía. Algunos de los criterios de Bradford-Hill antes mencionados pueden aplicarse a los AR GLP-1 y las tendencias suicidas.

Por ejemplo, se sugiere plausibilidad en la medida en que se sabe que los AR GLP-1 atenúan el ansia de comida, alcohol y sustancias al modular el tono hedónico.Citación29 ]. También se observa que la anhedonia, especialmente el hedonismo anticipatorio atenuado, está altamente asociada con el suicidio.Citación30 ]. Se podría plantear la hipótesis de que las personas susceptibles que reciben AR GLP-1 pueden, en algunas circunstancias, experimentar un empeoramiento del tono hedónico, predisponiendo a una psicopatología y/o ideación de autolesión y/u otros aspectos del suicidio. Sin embargo, por el contrario, también se podría plantear la hipótesis de que los AR GLP-1, en lugar de reducir el tono hedónico, modulan el tono hedónico anticipatorio desadaptativo pero influyen favorablemente en el procesamiento hedonista consumatorio.Citación30 ].

A pesar de esta posibilidad, también hay datos que sugieren que los AR GLP-1 mejoran el tono hedónico, así como los procesos cognitivos que se sabe que favorecen la impulsividad.Citación12 ,Citación31 ]. Además, no existe evidencia convincente de causa y efecto para los restantes criterios de Bradford Hill. Sigue siendo una hipótesis comprobable que el riesgo de suicidio en personas a las que se recetan AR GLP-1 podría explicarse de manera integral y parsimoniosa por un trastorno mental subyacente que se sabe que está sobrerrepresentado en personas con obesidad y/o DM2.Citación32–36 ]. La asociación entre obesidad y tendencias suicidas está parcialmente mediada por una enfermedad mental subyacente, pero puede incluir aspectos de alteración del procesamiento de recompensa y/o impulsividad en la población obesa, independientemente de un trastorno mental subyacente.Citación31 ].

4. Agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (AR GLP-1): perspectivas clínicas y de investigación futuras

Al integrar los conjuntos de datos existentes y las líneas de evidencia disponibles con respecto a los AR GLP-1 y las tendencias suicidas, no se puede establecer causa ni efecto en este momento. Las personas a las que se recetan AR GLP-1 para la indicación en la etiqueta se ven afectadas de manera diferente por enfermedades mentales subyacentes, lo que proporciona una posible explicación para los informes observados de tendencias suicidas. La evidencia existente proporciona la base para plantear la hipótesis de que determinados AR GLP-1 pueden tener efectos beneficiosos en algunos dominios de la psicopatología y, por separado, en el suicidio. Se estima que más de 800.000 personas mueren cada año por suicidio en todo el mundo y al menos entre 10 y 20 veces más personas intentan suicidarse.Citación37 ]. Más del 80% de las personas que intentan o mueren por suicidio tienen un trastorno mental diagnosticable, siendo los trastornos del estado de ánimo los más comunes.Citación38 ]. Es una prioridad crítica de salud pública identificar todos los factores, incluidos los iatrogénicos, que pueden estar asociados (es decir, positiva o negativamente) con el suicidio.

Mientras tanto, es necesario continuar con la farmacovigilancia en lo que respecta a este asunto y los casos notificados requieren verificación y caracterización exhaustiva. Los profesionales que brindan atención a personas prescritas con AR GLP-1 deben ser conscientes de la mayor tasa de enfermedades mentales y tendencias suicidas en personas con sobrepeso/obesidad y DM2, que deben tener la misma prioridad como parte de la atención integral integrada.Citación39 ]. Todas las personas a las que se prescriben AR GLP-1, presumiblemente para controlar el peso y/o el metabolismo, deben ser examinadas para detectar trastornos mentales comunes en la práctica clínica, que tienen más probabilidades de afectar a esta población [p. ej., Cuestionario de salud del paciente de 9 ítems (PHQ-9), Rapid Analizador de estado de ánimo (RMS)] [Citación40 ,Citación41 ].

Hasta que se disponga de más evidencia sobre los AR GLP-1 y las tendencias suicidas, los médicos deben ser conscientes de la asociación entre los AR GLP-1 y las tendencias suicidas, pero no deben prohibir el uso de estos agentes sobre la base de conclusiones de causa y efecto, ya que eso no se ha hecho hasta ahora. sido establecido. Finalmente, la introducción de tirzepatida, un coagonista del receptor de GLP-1 y del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), tiene un mecanismo superpuesto pero diferente al de los AR de GLP-1 existentes. La evidencia preliminar sugiere que este agente también puede tener posibles propiedades terapéuticas para el cerebro.Citación42 ]. Los esfuerzos de investigación que intentan determinar el posible empeoramiento de la psicopatología y/o las tendencias suicidas con los AR GLP-1 deben considerar los agentes por separado, especialmente con la introducción de AR GLP-1 que se superponen mecánicamente pero no son idénticos.

Declaración de intereses

RS McIntyre ha recibido subvenciones para investigación de CIHR/GACD/Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (NSFC) y el Instituto Milken; Honorarios de oradores/consultas de Lundbeck, Janssen, Alkermes, Neumora Therapeutics, Boehringer Ingelheim, Sage, Biogen, Mitsubishi Tanabe, Purdue, Pfizer, Otsuka, Takeda, Neurocrine, Neurawell, Sunovion, Bausch Health, Axsome, Novo Nordisk, Kris, Sanofi, Eisai, Intra-Cellular, NewBridge Pharmaceuticals, Viatris, Abbvie y Atai Life Sciences. RS McIntyre es director ejecutivo de Braxia Scientific Corp. Los autores no tienen otras afiliaciones relevantes ni participación financiera con ninguna organización o entidad con un interés financiero o conflicto financiero con el tema o los materiales discutidos en el manuscrito, aparte de los divulgados.