Autores : Michael S. Sinha , MD, JD, MPH , Ariel D. Stern , Ph.D. y Arti K. Rai , JD
New England Journal of Medicine 6 de Julio. 2024
En 1983, en Estados Unidos se promulgó la Ley de Medicamentos Huérfanos (ODA, por sus siglas en inglés) en respuesta a la creciente concienciación sobre las enfermedades raras, junto con las preocupaciones sobre el escaso interés en el desarrollo de terapias que probablemente no generarían grandes ganancias. La ODA creó incentivos para que los fabricantes desarrollaran medicamentos huérfanos, definidos como terapias para enfermedades que afectan a menos de 200.000 personas en Estados Unidos. La ley preveía un período de exclusividad en el mercado de siete años, créditos fiscales equivalentes a hasta el 50% (que luego se redujo al 25%) de los gastos de pruebas clínicas calificadas y subsidios para la investigación. Más tarde, los fabricantes también quedaron exentos de las tarifas de usuario de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) para dichos medicamentos. En muchos aspectos, la ODA ha sido un rotundo éxito: en las últimas cuatro décadas se han aprobado más de 800 indicaciones huérfanas y se han concedido casi 7000 designaciones de medicamentos huérfanos. 1 Sin embargo, muchas enfermedades raras potencialmente mortales aún carecen de tratamiento. Además, algunos fabricantes han utilizado la ley de maneras que se apartan de su propósito original. El desarrollo de medicamentos también es muy diferente de lo que era hace 40 años. La tecnología y la medicina de precisión han avanzado considerablemente; la dinámica de precios ha cambiado; los monopolios naturales dominan ahora gran parte del mercado de medicamentos huérfanos; la “búsqueda de indicaciones” (es decir, la búsqueda de la condición de huérfanos para medicamentos aprobados inicialmente para indicaciones no huérfanas, o la búsqueda de indicaciones no huérfanas sucesivas) es común; y el Congreso ha aprobado leyes que crean nuevos incentivos para el desarrollo de medicamentos que interactúan con los términos de la ODA, a menudo de maneras complejas. 2
Una comprensión más clara de la historia de la ODA y los avances en el desarrollo de medicamentos podría ayudar a informar las prioridades de formulación de políticas para la quinta década de la ley.
Los avances en la secuenciación genética y el desarrollo de biomarcadores permiten ahora una caracterización cada vez más precisa de las enfermedades. Este progreso ha ampliado las oportunidades de atención de precisión. También ha hecho que el criterio del tamaño de la población para las enfermedades raras sea más fácil de satisfacer al permitir la identificación de subconjuntos definidos por biomarcadores de enfermedades más comunes. Además, la selección de participantes basada en biomarcadores ha permitido ensayos clínicos más agilizados, lo que hace que la investigación y el desarrollo (I+D) sean más eficientes. En el caso de terapias de precisión altamente individualizadas, como las que se basan en la tecnología CRISPR (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas) y productos de células T CAR (receptor de antígeno quimérico), el tamaño de la población es especialmente difícil de cuantificar. Los medicamentos aprobados inicialmente para un subtipo de enfermedad en particular pueden tener más tarde indicaciones no huérfanas añadidas.
Pembrolizumab (Keytruda) y nivolumab (Opdivo) fueron aprobados como medicamentos huérfanos para el tratamiento del melanoma metastásico avanzado; en cada caso, el uso se amplió posteriormente para incluir varias indicaciones no huérfanas, que se convirtieron en responsables de la mayor parte de los ingresos del medicamento en un plazo de cinco años. En estos casos, los beneficios definidos por la AOD se acumularon para los fabricantes de productos que ahora generan miles de millones de dólares en ventas por año, posiblemente no el tipo de medicamentos que reflejan la intención original de la ley. Un estudio de nuevos medicamentos huérfanos aprobados entre 1990 y 2022 mostró que el 6% fueron aprobados inicialmente para una indicación huérfana y luego para una indicación no huérfana. 3Con mayor frecuencia, los beneficios de la AOD se acumulan para los fabricantes de productos que fueron aprobados inicialmente para indicaciones no huérfanas; el 14% de los medicamentos huérfanos aprobados durante el mismo período fueron aprobados primero para una enfermedad común. 3
El bevacizumab (Avastin) fue aprobado primero para una indicación no huérfana y luego para 11 indicaciones huérfanas. De manera similar, el fabricante de adalimumab (Humira), el medicamento con los mayores ingresos globales de la historia, acumuló miles de millones de dólares en ingresos por el uso del producto para varias indicaciones no huérfanas antes de obtener la aprobación para la artritis reumatoide juvenil en 2008 y para seis indicaciones huérfanas adicionales entre 2014 y 2018. 1
Las indicaciones huérfanas añadidas después de una aprobación inicial también pueden ampliar el plazo de exclusividad en el mercado. Las seis indicaciones huérfanas complementarias de adalimumab representaron solo el 2% de las ventas totales en 2019,1 pero la exclusividad huérfana concedida para estas indicaciones puede limitar la prescripción de biosimilares para estas afecciones hasta 2025. La probabilidad de dichas ampliaciones puede ser mayor después de la decisión del Tribunal de Apelaciones de los Estados Unidos para el Circuito Federal en GlaxoSmithKline v. Teva , en virtud de la cual los fabricantes de genéricos o biosimilares pueden ser considerados potencialmente responsables de inducir la infracción de patentes mediante la prescripción fuera de etiqueta por parte de los médicos, incluso cuando los fabricantes pretenden excluir la indicación patentada. Aunque la decisión del tribunal se centró relativamente de forma estrecha en los hechos de ese caso específico, la perspectiva de dicha responsabilidad podría inhibir la entrada al mercado de los competidores.
Un factor que se tuvo en cuenta para aprobar la ODA fue la percepción de que las poblaciones de personas con enfermedades raras eran demasiado pequeñas para alentar a los fabricantes a invertir en I+D. Hoy en día, los fabricantes parecen utilizar las indicaciones de enfermedades raras para justificar el cobro de precios elevados.
El costo anual medio de un medicamento huérfano fue de 32.000 dólares en 2019, y más de un tercio de los medicamentos huérfanos costaban más de 100.000 dólares al año. 1 Investigaciones recientes han descubierto que los medicamentos huérfanos tienden a generar ingresos por ventas casi tan altos como los de sus contrapartes no huérfanas. 4
Los altos precios de los medicamentos en Estados Unidos suelen atribuirse al hecho de que los fabricantes no enfrentan una regulación directa de los precios durante los períodos de patentes o exclusividad regulatoria, a diferencia de lo que ocurre en otros países de altos ingresos. Durante los períodos de monopolio del mercado, los fabricantes pueden cobrar “lo que el mercado soporte”. Los pagadores y los pacientes tienden a aceptar precios particularmente altos para los medicamentos huérfanos. Esta aceptación puede reflejar la gravedad de muchas enfermedades raras, junto con las opciones de tratamiento limitadas y el reconocimiento por parte de los pagadores de que es poco probable que un medicamento determinado “rompa el banco” porque será utilizado por sólo una pequeña proporción de pacientes. Medicare a menudo se ve obligado a cubrir medicamentos huérfanos en ausencia de alternativas terapéuticas, lo que prácticamente garantiza ingresos por los medicamentos utilizados en adultos mayores.
La ODA se aprobó el año anterior a la Ley Hatch-Waxman, cuando no existía una vía viable para la obtención de medicamentos genéricos. En los años transcurridos desde la Hatch-Waxman, los genéricos y (más recientemente) los biosimilares han reducido sustancialmente los precios de muchos productos. Pero muchos medicamentos huérfanos siguen careciendo de una competencia sustancial: sólo el 42% de los medicamentos huérfanos que pueden competir con los genéricos tienen un equivalente genérico en el mercado. 5
Los productos biológicos huérfanos enfrentan una competencia aún menor, debido a la complejidad del desarrollo de biosimilares y la relativa novedad de la vía de aprobación de biosimilares. En el caso de los medicamentos para enfermedades ultra raras, ni siquiera la perspectiva de precios altos puede persuadir a los competidores a entrar en mercados tan pequeños.
1Se ha sugerido que, en el futuro, los fabricantes de medicamentos huérfanos podrían tener menos probabilidades de buscar indicaciones adicionales, en particular indicaciones no huérfanas, por temor a que los productos generen ganancias lo suficientemente altas como para estar sujetos a negociaciones de precios de medicamentos en virtud de la Ley de Reducción de la Inflación. Sin embargo, parece poco probable que los fabricantes renuncien a nuevas oportunidades de generación de ingresos para evitar posibles restricciones de precios futuras.A la luz de estos avances, creemos que es necesaria la modernización de los incentivos para los medicamentos huérfanos. Los medicamentos huérfanos pueden beneficiarse ahora de múltiples programas regulatorios acelerados que no existían en 1983. En particular, las vías de designación de terapia innovadora y de vía rápida de la FDA, que a menudo se utilizan junto con los incentivos de la ODA, brindan a los fabricantes beneficios como el acceso a la revisión continua de las presentaciones regulatorias y una orientación regulatoria intensiva sobre el diseño eficiente de los ensayos. Los créditos fiscales y los períodos de exclusividad podrían ser objetivos de la reforma de políticas. 2 También sugerimos eliminar por completo estos incentivos de la AOD cuando los ingresos acumulados de un medicamento en Estados Unidos superen los mil millones de dólares. En el caso de los medicamentos que generan grandes ganancias, a menudo se realizan actividades de I+D de seguimiento para respaldar la aprobación para indicaciones más amplias. En esos contextos, los incentivos basados en indicaciones huérfanas pueden prolongar los monopolios y el cobro de precios elevados, convirtiéndose en herramientas para que los fabricantes eviten la competencia.
En 2017, los créditos fiscales para medicamentos huérfanos se redujeron a la mitad (del 50 al 25% de los gastos de pruebas clínicas calificadas). Si se comprenden mejor los incentivos que impulsan el desarrollo de terapias para enfermedades raras, los incentivos fiscales podrían orientarse mejor. Puede ser apropiado volver a otorgar créditos fiscales equivalentes al 50% de los gastos de pruebas clínicas para terapias para enfermedades ultra raras o aquellas que sean útiles para una sola enfermedad rara, y aplicar la tasa del 25% para todas las demás indicaciones huérfanas (incluidas las secundarias). Otra posibilidad es que los créditos fiscales se escalen (por ejemplo, del 25 al 50%) según la rareza de una enfermedad o se condicionen a compromisos de precios razonables. En todos los casos, los subsidios directos podrían recuperarse una vez que los ingresos superen los mil millones de dólares.
Como la vida útil de la patente suele extenderse más allá del período de siete años posterior a la aprobación, la exclusividad prolongada ha perdido relevancia para los fabricantes y es poco probable que sea una herramienta política significativa. Creemos que un límite de incentivos basado en los ingresos y créditos fiscales escalonados son más prometedores para fomentar el desarrollo de medicamentos huérfanos.
Muchas enfermedades raras siguen sin ser estudiadas lo suficiente y la trayectoria de los precios de los medicamentos es cada vez más insostenible. Por lo tanto, se requieren incentivos más bien focalizados para sostener los avances en el desarrollo de medicamentos huérfanos durante las próximas cuatro décadas
