Kieu-Tram Bach ; Forshing Lui .
Actividad de Educación Continua
La tenecteplasa (TNK) es un agente fibrinolítico recombinante de bolo único que se utiliza para tratar los coágulos intravasculares. El fármaco pertenece a la clase de medicamentos del activador tisular del plasminógeno (tPA). Las indicaciones aprobadas por la FDA incluyen el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI). La tenecteplasa es el agente trombolítico de elección para el infarto agudo de miocardio. La tenecteplasa se está utilizando cada vez más como agente trombolítico en accidentes cerebrovasculares isquémicos agudos, en gran medida debido a su eficacia en comparación con la alteplasa aprobada por la FDA. Esta actividad explora las indicaciones, contraindicaciones, actividad, perfil de eventos adversos, toxicidades y monitoreo de la tenecteplasa para ayudar al equipo interprofesional en el cuidado de los pacientes que necesitan terapia trombolítica.
Objetivos:
- Identificar las indicaciones para iniciar la terapia con tenecteplasa.
- Implementar la estrategia de monitoreo adecuada para tenecteplasa.
- Evaluar el perfil potencial de eventos adversos y toxicidades asociadas con la tenecteplasa.
- Coordinar acciones y utilizar una comunicación abierta entre los miembros del equipo interprofesional para mejorar la atención y mejorar los resultados de los pacientes que reciben tenecteplasa para las afecciones indicadas.
Indicaciones
La tenecteplasa (a veces abreviada como TNK, aunque el Instituto de Prácticas Médicas Seguras lo desaconseja) es un agente trombolítico fabricado mediante tecnología de ADN recombinante. La tenecteplasa es un medicamento aprobado por la FDA específicamente indicado para reducir la mortalidad en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI). Las indicaciones fuera de indicación incluyen la trombólisis para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo, la embolia pulmonar y la limpieza del catéter venoso central. Las indicaciones más utilizadas son el infarto agudo de miocardio y el accidente cerebrovascular isquémico agudo. [1] [2]
La tenecteplasa se ha convertido en el agente trombolítico preferido para el tratamiento del infarto agudo de miocardio debido a su eficacia, conveniencia y relación costo-beneficio en comparación con la alteplasa aprobada por la FDA. Si bien la tenecteplasa no está aprobada por la FDA para los accidentes cerebrovasculares isquémicos agudos, su uso fuera de indicación está aumentando debido a sus atributos favorables, como la administración intravenosa de dosis única y un menor costo en comparación con la alteplasa. La tenecteplasa, administrada en una dosis para accidentes cerebrovasculares de 0,25 mg/kg hasta 25 mg, es una opción más rentable en comparación con la alteplasa para el tratamiento de accidentes cerebrovasculares en el mercado estadounidense, con una diferencia de costo de aproximadamente $3000. [3]
Mecanismo de acción
La tenecteplasa es una variante de la alteplasa obtenida mediante bioingeniería, una versión derivada del ADN recombinante del activador tisular del plasminógeno (tPA) natural. El fármaco se deriva de tres sustituciones de aminoácidos en tres sitios (T, N y K representan las tres regiones modificadas de la proteína tPA natural). El tPA nativo es una serina proteasa que se encuentra en las células endoteliales. La tenecteplasa se une al componente de fibrina de un coágulo sanguíneo (trombo). Actúa dentro de la cascada de coagulación fibrinolítica endógena para catalizar selectivamente la escisión del plasminógeno en plasmina. La plasmina activada posteriormente degrada la fibrina, lo que da como resultado la disolución del coágulo y la recanalización del flujo sanguíneo. [4]
La tenecteplasa muestra una especificidad de fibrina mucho mayor, una mayor resistencia a la inactivación por el inhibidor endógeno del activador del plasminógeno (PAI-1) y una vida media más larga en comparación con el tPA nativo. Debido a su larga vida media, la tenecteplasa se puede administrar como una única inyección intravenosa en bolo. [4]
Administración
La tenecteplasa se presenta como un polvo liofilizado en un vial de 50 mg; se envasa con un vial separado de 10 ml de agua estéril para su reconstitución a fin de obtener una concentración final de 5 mg/ml. La solución reconstituida se puede refrigerar a una temperatura de entre 2 °C y 8 °C (36 °F y 46 °F) y debe utilizarse dentro de las 8 horas.
La tenecteplasa se administra en un único bolo intravenoso de 5 segundos en dosis escalonadas según el peso de 0,25 mg/kg o 0,50 mg/kg con una dosis máxima de 50 mg. La tenecteplasa tiene una vida media de 20 a 25 minutos.
El ensayo STREAM demostró una menor incidencia de hemorragia intracraneal (HIC) en pacientes mayores de 75 años que recibieron media dosis de tenecteplasa (0,25 mg/kg) en comparación con la dosis estándar de 0,5 mg/kg. [5]
Infarto de miocardio
El infarto agudo de miocardio (IM) se trata con trombólisis o intervención coronaria percutánea (ICP) oportunas. Si bien la ICP es el abordaje preferido, la trombólisis sigue siendo una estrategia primaria crucial para los pacientes que no pueden recibir ICP dentro del período de tratamiento preferido. [6]
El estudio CAPTIM demostró que la tenecteplasa puede ser tan eficaz como la ICP en el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) cuando se administra en el ámbito prehospitalario. [7] Esta estrategia es recomendable para pacientes que no pueden recibir ICP dentro de los 90 minutos recomendados después del primer contacto médico. De hecho, hasta el 70% de los pacientes con STEMI se presentan en hospitales sin capacidad para realizar ICP, por lo que requieren ser transferidos a un centro de ICP o una estrategia de revascularización primaria alternativa. [8] Esta estrategia está respaldada además por las directrices del Colegio Estadounidense de Cardiología/Asociación Estadounidense del Corazón (ACC/AHA), que fomentan la terapia trombolítica prehospitalaria dentro de los 30 minutos posteriores al inicio de los síntomas. [9]
La tenecteplasa se puede utilizar junto con terapia antiplaquetaria y anticoagulante. El fármaco también se puede utilizar antes de someterse a una intervención coronaria percutánea. En caso de fracaso de la trombolisis con tenecteplasa, se debe considerar la realización de una intervención coronaria percutánea de rescate.
La seguridad y eficacia de la tenecteplasa antes de la ICP se siguen investigando. El ensayo ASSENT-4 se interrumpió prematuramente debido a la mortalidad hospitalaria excesiva en el grupo de estudio que recibió ICP facilitada por tenecteplasa. [10] Mientras que los estudios WEST y GRACIA-2 encontraron una eficacia comparable entre la ICP facilitada por tenecteplasa y la ICP primaria, estos estudios determinaron que el mayor beneficio se logró cuando la ICP de rutina se pospone al menos 3 a 12 horas después de la administración de tenecteplasa. [11] [12]
Accidente cerebrovascular isquémico agudo
Varios ensayos controlados aleatorizados para el ictus isquémico agudo han comparado la tenecteplasa y la alteplasa. El ensayo EXTEND-1A TNK mostró una mejor reperfusión frente a la alteplasa en lesiones con baja carga de coágulos. [13] El ensayo NOR-TEST2 con 0,4 mg/kg de tenecteplasa no logró demostrar la no inferioridad con respecto a una dosis estándar de alteplasa IV. [14] El ensayo ATTEST comparó 0,25 mg/kg de tenecteplasa y la dosis estándar de alteplasa IV y no encontró diferencias en los resultados. [15]
El ensayo TAAIS comparó las dosis de tenecteplasa en la oclusión de la arteria cerebral media (ACM) confirmada mediante tomografía computarizada (TC). El ensayo concluyó que se obtuvieron tasas de recanalización más altas y una mejoría neurológica mayor, como lo demuestra una mejora en la Escala de ictus de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS) en la cohorte de 0,25 mg/kg. [16] Además, este grupo de dosis demostró una mejor puntuación en la Escala de Rankin modificada (mRS) de 0 o 1 en el seguimiento de 90 días. La eficacia del grupo de dosis de 0,25 mg/kg está respaldada además por un metanálisis de 5 ensayos controlados aleatorizados, que encontró una mayor eficacia y una menor tasa de hemorragia intracraneal sintomática (sICH) con la dosis de 0,25 mg/kg en comparación con las dosis de 0,1 mg/kg y 0,4 mg/kg. [17] [18]
El ensayo AcT publicado más recientemente en Canadá es un ensayo abierto, aleatorizado y de gran escala que compara 0,25 mg/kg de tenecteplasa y alteplasa. Este ensayo demostró la no inferioridad de la tenecteplasa frente a la alteplasa. [19]
De todos los datos disponibles sobre la tenecteplasa en el ictus isquémico agudo, se puede concluir que ningún ensayo de fase 3 con resultados positivos claros muestra su superioridad sobre la alteplasa. La dosis de 0,4 mg/kg de tenecteplasa no mostró ninguna ventaja sobre la dosis de 0,25 mg/kg. Dada su vida media más larga, de modo que puede administrarse en una dosis única en bolo, y su menor coste, la tenecteplasa está ganando cada vez más aceptación en la mayoría de los centros de ictus de los EE. UU. frente a la alteplasa.
Las pautas de 2019 de la Asociación Estadounidense del Corazón/Asociación Estadounidense de Accidentes Cerebrovasculares (AHA/ASA) brindan las recomendaciones más actualizadas para el uso de tenecteplasa en el ictus isquémico agudo. [20] Las pautas de la AHA/ASA incluyen tenecteplasa en dosis de 0,25 mg/kg y 0,40 mg/kg como terapia alternativa (recomendación de clase IIB). La pauta indicó que podría ser razonable elegir tenecteplasa (un bolo intravenoso único de 0,25 mg/kg, máximo 25 mg) en lugar de alteplasa intravenosa en pacientes sin contraindicaciones para el fibrinolítico intravenoso que también sean elegibles para someterse a una trombectomía mecánica. No se ha demostrado que la tenecteplasa administrada como un bolo intravenoso único de 0,4 mg/kg sea superior o no inferior a la alteplasa, pero podría considerarse como una alternativa a la alteplasa en pacientes con deterioro neurológico menor y sin oclusión intracraneal importante.
Embolia pulmonar
Aunque la tenecteplasa no está aprobada por la FDA para su uso en la embolia pulmonar (EP), varios estudios han evaluado su eficacia y seguridad en el uso para la EP aguda. [21] [22] La tenecteplasa puede considerarse para la EP de alto riesgo o masiva. La EP de alto riesgo o masiva se define por hipotensión sostenida o shock cardiogénico y se administra en la misma dosis que el infarto agudo de miocardio.
El estudio PEITHO y su evaluación de resultados a largo plazo representaron el ensayo más grande que evaluó el uso de trombolíticos en el contexto de EP aguda. El estudio mostró que la tenecteplasa puede mejorar la hemodinámica en pacientes con EP y evidencia de tensión en el corazón derecho, pero con un mayor riesgo de hemorragia intracraneal en comparación con placebo (6,3 % frente a 1,2 %). [23] Además, no se observaron diferencias en la función a largo plazo con tenecteplasa. Hasta la fecha, ningún estudio ha comparado directamente la eficacia y seguridad de la tenecteplasa con otros trombolíticos en la EP aguda.
Efectos adversos
Los efectos adversos de la tenecteplasa, incluidos sangrado, anafilaxia, tromboembolia y arritmia, son similares a los de otros trombolíticos.
El sangrado es la complicación más frecuente del uso de tenecteplasa y trombolíticos. El sangrado puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo, así como en los sitios de punción y quirúrgicos. La hemorragia intracraneal plantea la preocupación más importante por el aumento de la mortalidad. La incidencia de hemorragia intracraneal sintomática en pacientes que reciben tenecteplasa (2,9%) es comparable a la de los pacientes que reciben alteplasa (2,7%), otro agente trombolítico. [24] El riesgo de sangrado con tenecteplasa aumenta con el uso concomitante de anticoagulantes y agentes antiplaquetarios.
Se han descrito eventos tromboembólicos y embolización de colesterol con el uso de trombolíticos, incluida la tenecteplasa. Además, se han asociado arritmias cardíacas con el uso de trombolíticos en STEMI como un caso de reperfusión tisular.
En el estudio ASSENT-4, se observaron mayores incidencias de mortalidad, shock cardiogénico, insuficiencia cardíaca congestiva e infarto de miocardio recurrente que requirió revascularización repetida en la cohorte que recibió tenecteplasa con PCI en comparación con PCI sola. [10] En estos casos de STEMI grande, se recomienda a los médicos elegir trombólisis o PCI como estrategia de reperfusión primaria.
Contraindicaciones
La tenecteplasa está contraindicada en varias afecciones. [25] Estas incluyen las siguientes:
- Hemorragia interna activa
- Hipertensión grave no controlada
- Historia de accidente cerebrovascular
- Historia de aneurisma o malformación arteriovenosa
- Historia de neoplasia intracraneal
- Cirugía intracraneal o intraespinal en los últimos 2 meses
- Traumatismo craneoencefálico o espinal en los 2 meses anteriores
- Condiciones que aumentan el riesgo de sangrado
La tenecteplasa es un fármaco clasificado en la categoría C de la FDA para el embarazo. No hay estudios bien controlados que evalúen el riesgo de resultados adversos para la madre o el feto con la tenecteplasa. Se desconoce si la tenecteplasa se excreta en la leche materna. El embarazo es una contraindicación relativa para la tenecteplasa y solo debe administrarse después de considerar cuidadosamente los riesgos y beneficios para la paciente y el feto. [26]
Las interacciones farmacológicas significativas que contraindican el uso de tenecteplasa incluyen defibrotida y mifepristona. El uso simultáneo de tenecteplasa con defibrotida puede aumentar el riesgo de sangrado debido a efectos aditivos y anticoagulación duplicada. La mifepristona y la tenecteplasa están contraindicadas cuando se utiliza mifepristona para la interrupción del embarazo; la combinación puede aumentar el riesgo de sangrado vaginal severo o prolongado debido a efectos aditivos.
Escucha
Los pacientes que reciben tenecteplasa requieren monitoreo neurológico y cardiovascular de rutina para evaluar sangrado y reacciones de hipersensibilidad. [24]
Se deben evitar las manipulaciones y punciones no esenciales durante las primeras horas posteriores a la administración de tenecteplasa. Si no se puede evitar una punción arterial, el sitio preferido es un vaso sanguíneo de la extremidad superior que se pueda comprimir fácilmente. Se debe aplicar presión directa durante 30 minutos después de la venopunción.
Se debe realizar un examen neurológico en forma seriada para evaluar el deterioro del estado mental o cualquier déficit neurológico focal nuevo, que pueda sugerir un episodio hemorrágico. Se debe realizar una TC cerebral urgente si hay algún signo de deterioro neurológico. Si el paciente también está recibiendo anticoagulación concomitante, como heparina, se debe suspender el agente y administrar el agente de reversión adecuado. También se deben controlar otros sitios de sangrado, como sitios de punción o quirúrgicos y hematomas.
Se deben evaluar con frecuencia los signos vitales para detectar fiebre, hipotensión y taquicardia. También se debe realizar de manera rutinaria la evaluación de los signos clínicos de anafilaxia, incluidos angioedema, exantema y dificultad respiratoria. Se debe disponer de medicación de apoyo, como antihistamínicos y epinefrina intramuscular.
Debido al riesgo de arritmia cardíaca con tenecteplasa, es necesario realizar un seguimiento cardíaco. Además, durante la administración de tenecteplasa debe estar disponible un tratamiento antiarrítmico para la bradicardia y la inestabilidad ventricular.
Tenecteplasa en ACV.
Los agentes trombolíticos, incluida la tenecteplasa, se utilizan generalmente dentro de las 4,5 horas posteriores al inicio de los síntomas del accidente cerebrovascular. La información sobre si la tenecteplasa confiere beneficios más allá de las 4,5 horas es limitada. A pesar de los avances en la trombólisis intravenosa y la trombectomía mecánica para los accidentes cerebrovasculares isquémicos agudos, muchos pacientes no reúnen los requisitos para estos tratamientos que restablecen el flujo sanguíneo cerebral y reducen el daño isquémico. La alteplasa y la tenecteplasa intravenosas ahora se han establecido como tratamientos para el accidente cerebrovascular cuando se administran hasta 4,5 horas después del momento en que se supo por última vez que el paciente estaba bien. 1,2 La tenecteplasa es una variante genéticamente modificada de la alteplasa que tiene una mayor especificidad para la fibrina y una vida media más larga. Debido a que los estudios sugieren que la tenecteplasa es tan segura y eficaz como la alteplasa y se puede administrar rápidamente en lugar de requerir una infusión.
La tenecteplasa es un activador del plasminógeno específico para la fibrina producido mediante la técnica del ADN recombinante, utilizando una línea celular ovárica de hámster chino.
Métodos
Realizamos un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico para comparar la tenecteplasa (0,25 mg por kilogramo de peso corporal, hasta 25 mg) con placebo administrado de 4,5 a 24 horas después del momento en que se supo por última vez que el paciente estaba bien. Los pacientes debían tener evidencia de oclusión de la arteria cerebral media o la arteria carótida interna y tejido recuperable según lo determinado en imágenes de perfusión. El resultado primario fue la puntuación ordinal en la escala de Rankin modificada (rango, 0 a 6, con puntuaciones más altas indicando mayor discapacidad y una puntuación de 6 indicando muerte) en el día 90. Los resultados de seguridad incluyeron muerte y hemorragia intracraneal sintomática.
Resultados
En el ensayo participaron 458 pacientes, de los cuales el 77,3% se sometió posteriormente a una trombectomía; 228 pacientes fueron asignados a recibir tenecteplasa y 230 a recibir placebo. El tiempo medio entre el momento en que se supo por última vez que el paciente estaba bien y la aleatorización fue de aproximadamente 12 horas en el grupo de tenecteplasa y aproximadamente 13 horas en el grupo placebo. La puntuación media en la escala de Rankin modificada a los 90 días fue de 3 en cada grupo. La razón de probabilidades común ajustada para la distribución de las puntuaciones en la escala de Rankin modificada a los 90 días para tenecteplasa en comparación con placebo fue de 1,13 (intervalo de confianza del 95%, 0,82 a 1,57; P = 0,45). En la población de seguridad, la mortalidad a los 90 días fue del 19,7% en el grupo de tenecteplasa y del 18,2% en el grupo placebo, y la incidencia de hemorragia intracraneal sintomática fue del 3,2% y del 2,3%, respectivamente.
Conclusiones
El tratamiento con tenecteplasa que se inició entre 4,5 y 24 horas después del inicio del accidente cerebrovascular en pacientes con oclusiones de la arteria cerebral media o de la arteria carótida interna, la mayoría de los cuales se habían sometido a una trombectomía endovascular, no produjo mejores resultados clínicos que aquellos que recibieron placebo. La incidencia de hemorragia intracerebral sintomática fue similar en los dos grupos. (Financiado por Genentech; número de TIMELESS ClinicalTrials.gov,
NCT03785678 ).
