Alejandro Macchia 1, ✉ , Silvana Figar 2 , Cristián Biscayart 3 , Fernán González Bernaldo de Quirós 4
Nota del blog «El dengue ya es endémico en Argentina, ya está entre nosotros, se esta realizando una campaña de vinculación muy lenta, que será sobrepasada por la transmisión del virus en pocas semanas. Donde nuevamente explotarán de demanda nuestras guardia. Haremos diagnóstico de síndrome gripal sin catarro dolor muscular, plaquetas y sin serotipar. Manejándonos como el siglo pasado. No vacunando en la provincia a quienes no hayan tenido dengue, cuya evidencia es débil. De esta forma, con estas estrategias la vacunación no va a doblegar la epidemia de dengue».
Este estudio evaluó la asociación entre la infección previa por dengue confirmada serológicamente y el riesgo posterior de dengue confirmado virológicamente, dengue grave, hospitalización por dengue, muerte relacionada con el dengue y mortalidad por todas las causas.
Métodos.
Se realizó una revisión sistemática y un metanálisis siguiendo las pautas PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Se realizaron búsquedas en PubMed, CINAHL, MEDLINE, Cochrane Library y Web of Science para encontrar informes de ensayos controlados aleatorizados de fase III sobre la eficacia de la vacuna que tuvieran datos sobre el grupo placebo e información sobre infecciones previas y que se publicaron entre enero de 1994 y marzo de 2024. Se utilizaron modelos de efectos aleatorios para calcular los odds ratios (OR) combinados y se evaluó la heterogeneidad.
Resultados.
Se incluyeron cuatro estudios de tres ensayos de fase III. Los participantes con infección previa tuvieron una menor probabilidad de desarrollar dengue confirmado virológicamente durante el seguimiento (OR: 0,85, intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,75 a 0,98, P = 0,024) y el mismo riesgo de hospitalización por dengue que aquellos sin infección previa (OR: 1,18, IC del 95%: 0,92 a 1,53, P = 0,198). Sin embargo, tuvieron una tasa más alta de dengue grave (OR: 2,91, IC del 95%: 1,23 a 6,87, P = 0,015). No se produjeron muertes relacionadas con el dengue durante el seguimiento. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad por todas las causas entre los individuos con y sin dengue previo (OR: 1,74, IC del 95%: 0,21 a 14,08, P = 0,76).
Conclusiones.
La infección previa por dengue redujo significativamente el riesgo de dengue confirmado virológicamente y aumentó el riesgo de dengue grave, pero no tuvo un efecto significativo en la hospitalización por dengue, la muerte relacionada con el dengue o la mortalidad por todas las causas durante el seguimiento. Estos hallazgos sugieren la necesidad de reconsiderar la infección previa como un factor de riesgo independiente.
Palabras clave: Dengue, dengue grave, vacunas contra el dengue, metanálisis
En el contexto de la creciente incidencia y prevalencia del dengue ( 1 , 2 ), varios estudios han analizado los factores relacionados con las infecciones graves ( 3 ). Entre estos, una segunda infección por dengue se ha identificado como un factor de riesgo significativo para el dengue grave en algunos estudios. Una revisión ( 3 ) que examinó 22 estudios encontró que tener una segunda infección por dengue se asoció con un riesgo significativamente mayor de dengue grave (odds ratio [OR]: 2,69, intervalo de confianza del 95% [IC]: 2,08 a 3,48). Estos resultados son materialmente similares a otra revisión sistemática de estudios observacionales que encontró un riesgo asociado de 1,75 (IC del 95%: 1,26 a 2,42) ( 4 ). Sin embargo, un estudio prospectivo realizado en Perú ( 5 ) que investigó el papel de las segundas infecciones por dengue en el contexto del genotipo americano del virus del dengue (es decir, DENV-2) concluyó que a pesar de la alta prevalencia de segundas infecciones por dengue, no se asociaron con un mayor riesgo de dengue grave. Esto sugiere que el genotipo americano DENV-2 podría no tener las características necesarias para inducir formas graves de la enfermedad. Otro estudio ( 6 ) examinó cómo las infecciones previas con diferentes serotipos del virus del dengue afectaron el riesgo y la gravedad de las infecciones posteriores, y encontró que la presencia de anticuerpos heterotípicos preexistentes redujo significativamente el riesgo de dengue grave en infecciones posteriores ( 6 ).
Aunque las revisiones narrativas ( 7 ) enfatizan una segunda infección como un factor predisponente para el dengue grave y la hospitalización por dengue, no todos los hallazgos son consistentes ( 3–6 ). Las razones de estas discrepancias son numerosas, pero los sesgos inherentes al uso de cohortes de estudios no controlados y el sesgo de recuerdo en pacientes con dengue grave pueden contribuir.
La aparición de ensayos controlados aleatorizados (ECA) que examinan la eficacia de diversas vacunas para prevenir el dengue confirmado virológicamente (DCV), el dengue grave, la hospitalización por dengue y la muerte relacionada con el dengue brinda una oportunidad para estudiar este tema mediante el examen de mejores evidencias. A diferencia de los estudios retrospectivos de casos y controles, los ensayos clínicos cuentan con una estrecha vigilancia prospectiva y documentación de los eventos, lo que los hace menos propensos al sesgo de observación.
Este estudio investigó el papel de las segundas infecciones por dengue en la aparición de DCV, dengue grave, hospitalización por dengue, muerte relacionada con el dengue y mortalidad por todas las causas.
MÉTODOS
Estrategia de búsqueda
Para este metanálisis se utilizaron las directrices PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Esta revisión implicó varias etapas: definición de palabras clave, búsqueda de artículos en bases de datos, evaluación crítica de los estudios, selección y análisis de los datos e interpretación de los resultados. El protocolo de investigación está registrado en PROSPERO (número 542370), el registro prospectivo internacional de revisiones sistemáticas. Se realizaron búsquedas en PubMed, CINAHL, MEDLINE, la Biblioteca Cochrane y la Web of Science de artículos publicados entre enero de 1994 y marzo de 2024 (la información sobre la estrategia de búsqueda está disponible a través del autor correspondiente). Además, se realizaron búsquedas manuales, incluido el escaneo de listas de referencias, para identificar artículos que podrían no haberse recuperado con la estrategia de búsqueda inicial.
Criterios de selección y elegibilidad de estudios
Dos investigadores (AM, CB) evaluaron el título y el resumen de todos los artículos para determinar los criterios de elegibilidad para la población estudiada, la intervención, las comparaciones y el diseño del estudio. Se obtuvo el texto completo de todos los estudios potencialmente elegibles y dos investigadores (AM, FQ) evaluaron su elegibilidad para su inclusión en el metanálisis. Cualquier desacuerdo se resolvió mediante discusión. Las razones para excluir algunos ensayos clínicos y el proceso de selección se registraron utilizando el diagrama de flujo PRISMA ( Figura 1 ).
Criterios de inclusión
Los estudios eran elegibles para su inclusión si eran artículos de investigación originales revisados por pares escritos en inglés que examinaban la inmunogenicidad, seguridad o eficacia de varias vacunas contra el dengue y se publicaban dentro del plazo especificado. Solo se incluyeron los estudios finales sobre cada vacuna para eliminar la duplicación. Solo se incluyeron los estudios que informaron el número de participantes con infección previa documentada en el grupo placebo o de control.
Criterios de exclusión
Se excluyeron los estudios si no estaban escritos en inglés y no eran ECA de fase III o si carecían de un grupo de control o placebo.
Extracción de datos
Dos autores (SF, CB) extrajeron datos de los estudios incluidos y verificaron su exactitud. Mediante una hoja de extracción de datos estandarizada, se extrajo la siguiente información de los estudios: dónde se registró el protocolo del estudio; características demográficas de los participantes del estudio; infección por dengue preexistente y documentada; grupo de tratamiento; región y país donde se realizó el estudio; duración del seguimiento; y datos de los resultados.
Riesgo de sesgo
El riesgo de sesgo en cada ensayo aleatorizado se evaluó utilizando la herramienta Risk of Bias 2 desarrollada por la Colaboración Cochrane. Los cinco dominios de sesgo considerados en esta herramienta son el sesgo que surge del proceso de aleatorización, debido a la desviación de las intervenciones previstas, debido a la falta de datos de resultados, en la medición del resultado y en la selección de los resultados informados.
Síntesis de datos
Se recogieron los datos necesarios de cada ensayo clínico para estimar el riesgo y el intervalo de confianza del 95% de infección por dengue/100 000 personas-año. Para cada estudio, se registraron los números totales de participantes, infecciones por dengue, casos de dengue grave, hospitalizaciones por dengue y muertes por todas las causas y muertes relacionadas con el dengue. También se registró el número de años de seguimiento en cada estudio.
Se calculó el riesgo de cada resultado por cada 100 000 personas-año para cada estudio. El riesgo se calculó dividiendo el número total de infecciones por el producto del número total de participantes multiplicado por el período de seguimiento, y luego multiplicando este resultado por 100 000. La probabilidad de cada resultado individual se calculó dividiendo el número total de eventos por el producto del número total de participantes multiplicado por el período de seguimiento. Los intervalos de confianza del 95% para los riesgos se determinaron calculando primero el error estándar de una proporción. Luego, se multiplicó 1,96 por el error estándar y se restó este valor de la estimación del riesgo para determinar el límite inferior; luego se agregó esta misma cantidad a la estimación del riesgo para determinar el límite superior. Luego, los valores finales se multiplicaron por 100 000 para expresar el riesgo por cada 100 000 personas-año. Después de estimar el riesgo y los intervalos de confianza del 95% para cada estudio, se calculó el riesgo ponderado general en todos los estudios. Para obtener el riesgo general, se calcularon los pesos de cada estudio basándose en la inversa de la varianza (es decir, el cuadrado del error estándar) de las estimaciones de riesgo del estudio. Luego, se calculó el riesgo ponderado general sumando los productos del peso y el riesgo de cada estudio y dividiendo este resultado por la suma de los pesos. El error estándar global se obtuvo tomando la raíz cuadrada de la inversa de la suma de los pesos.
Se realizaron metanálisis separados para cada uno de los resultados de interés, identificados como DCV, dengue grave, hospitalización por dengue, mortalidad general y muerte relacionada con dengue, utilizando el método de efectos aleatorios de varianza inversa para calcular la razón de probabilidades (OR) combinada para cada estudio. Cada metanálisis se presenta como un diagrama de bosque, que muestra las estimaciones centrales junto con sus intervalos de confianza del 95%. Para evaluar la heterogeneidad entre los estudios incluidos en cada metanálisis, se utilizó la estadística I² . La estadística I² mide el porcentaje de variación total entre los estudios que se debe a la heterogeneidad en lugar del azar. La heterogeneidad se consideró sustancial cuando I² superó el 40% y P < 0,10 para la prueba χ². La identificación de heterogeneidad sustancial también influyó en la decisión de utilizar un modelo de efectos aleatorios para calcular la razón de probabilidades en cada análisis. Además, se calculó la incidencia de cada resultado de interés para cada ensayo individualmente, así como colectivamente para los participantes con y sin infección previa por dengue. La incidencia se presenta sobre una base anualizada y por 100 000 personas.
Definiciones de resultados utilizados en ensayos clínicos
Los estudios de Kallás et al. ( 8 ) y Tricou et al. ( 9 ) utilizaron los criterios de 2009 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), incluido el de los casos que requieren hospitalización por DCV. Los estudios de Capeding et al. ( 10 ), Villar et al. ( 11 ) y Forrat et al. ( 12 ) utilizaron las definiciones de la OMS de 1997 de fiebre hemorrágica del dengue, dengue grave y casos que requieren hospitalización debido a la gravedad de la infección confirmada virológicamente. Un comité de estudio independiente también adjudicó los casos de forma independiente para cada ensayo para reducir el sesgo y garantizar que los resultados informados se alinearan con el protocolo del estudio.
RESULTADOS
Identificación de estudios
Se identificaron 39 publicaciones de tres RCTs. De estos, se seleccionaron cinco estudios que contenían los datos más recientes de los tres ensayos clínicos de fase III y que examinaban los resultados de interés ( Tabla 1) (8–12 ) . El diagrama de flujo PRISMA para los estudios se muestra en la Figura 1 , y la evaluación del riesgo de sesgo se presenta en la Figura 2 .
CUADRO 1. Ensayos controlados aleatorios de vacunas contra el dengue que cumplieron los criterios de inclusión (es decir, incluyeron pacientes en el grupo placebo que tuvieron una segunda infección por dengue después de una infección por dengue previamente documentada).
| Resultado y estudio | Información del estudio | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Grupo de edad (años) | Años | Número de participantes | Número de controles | O (IC del 95%) | ||
| Dengue confirmado virológicamente | ||||||
| Kallás y otros ( 8 ) | 2–59 | 2016–2024 | 3 023 | 2 690 | 0,72 (0,49 a 1,08) | |
| Tricou y col. ( 9 ) | 4–16 | 2016–2024 | 4 854 | 1 832 | 0,97 (0,80 a 1,18) | |
| Capeding y otros ( 10 ) | 2–14 | 2011–2017 | 444 | 216 | 0,91 (0,50 a 1,86) | |
| Villar y col. ( 11 ) | 9–16 | 2011–2018 | 4 821 | 1 440 | 0,75 (0,60 a 0,95) | |
| Dengue grave | ||||||
| Kallás y otros ( 8 ) | 2–59 | 2016–2024 | 3 023 | 2 390 | 0,89 (0 a 5702) | |
| Tricou y col. ( 9 ) | 4–16 | 2016–2024 | 4 854 | 1 832 | 18,89 (0,04 a 9 881) | |
| Forrat y col. ( 12 ) | 2–8 | 2011–2018 | 135 | 101 | 2,28 (0,87 a 6,01) | |
| Forrat y col. ( 12 ) | 9–16 | 2011–2018 | 687 | 171 | 7,22 (0,98 a 53,47) | |
| Hospitalización por dengue | ||||||
| Kallás y otros ( 8 ) | 2–59 | 2016–2024 | 3 023 | 2 390 | 0,89 (0 a 5 702) | |
| Tricou y col. ( 9 ) | 4–16 | 2016–2024 | 4 854 | 1 832 | 0,93 (0,64 a 1,34) | |
| Forrat y col. ( 12 ) | 2–8 | 2011–2018 | 135 | 101 | 1,70 (1,01 a 2,89) | |
| Forrat y col. ( 12 ) | 9–16 | 2011–2018 | 687 | 171 | 1,33 (0,82 a 2,18) | |
IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio.
Fuente: Tabla elaborada por los autores con base en los resultados de su estudio.
Incidencia en los ensayos
La incidencia de VCD durante el seguimiento fue de 1 625 casos (IC del 95%: 1 536 a 1 715) por 100 000 personas-año. La tasa de hospitalización por dengue fue de 52 casos (IC del 95%: 37 a 68) por 100 00 personas-año de seguimiento, la tasa de dengue grave fue de 22 casos (IC del 95%: 11 a 32), y la mortalidad por todas las causas fue de 8 (IC del 95%: 2 a 14). No se registraron muertes relacionadas con el dengue en ninguno de los ensayos clínicos durante los períodos de seguimiento, que fueron de 6 años en el estudio de Forrat et al. ( 12 ), 4,5 años en el estudio de Tricou et al. ( 9 ) y 2 años para el ensayo de Kallás et al. ( 8 ).
Asociaciones entre antecedentes documentados de dengue y resultados de interés
Dengue confirmado virológicamente. Se incluyeron en el metanálisis cuatro estudios con un total de 19 320 observaciones y 1 084 eventos notificados ( 8–11 ). Los participantes con antecedentes de infección por dengue tuvieron una menor incidencia de DCV durante el período de seguimiento, con un odds ratio de 0,86 (IC del 95 %: 0,75 a 0,98, P = 0,024) ( Figura 3 ). La heterogeneidad entre los estudios fue baja, con un I² del 14 % y P = 0,32 para la prueba de heterogeneidad.
Dengue grave. Se incluyeron cuatro estudios, con un total de 13 493 observaciones y 57 eventos reportados. La heterogeneidad entre los estudios fue muy baja, con un I² de 0% y P = 0,69 para la prueba de heterogeneidad. El modelo de efectos fijos mostró que los participantes con antecedentes de dengue tenían mayor riesgo de dengue grave, con un odds ratio de 2,91 (IC del 95%: 1,23 a 6,87, P = 0,0149) ( Figura 4 ).
Hospitalización por dengue. Se incluyeron cuatro estudios, con un total de 13 493 observaciones y 381 eventos reportados. Los participantes con antecedentes de dengue tuvieron la misma probabilidad de hospitalización durante el período de seguimiento que aquellos que no tenían antecedentes de dengue, con un odds ratio de 1,18 (IC del 95%: 0,92 a 1,53, P = 0,198) ( Figura 5 ). La heterogeneidad entre los estudios fue moderada, con un I² de 20% y P = 0,29 para la prueba de heterogeneidad.
Muerte relacionada con dengue. En los cuatro estudios con un total de 13 493 observaciones, no se reportaron muertes relacionadas con dengue. Dado que no se registraron eventos en ninguno de los grupos, se realizó un ajuste introduciendo un factor de continuidad de 0,1. Este ajuste permitió calcular una razón de probabilidades estimada y sus intervalos de confianza, que fueron neutros en 0,50 (IC del 95%: 0,01 a 40,05). Solo dos estudios informaron el número de muertes según la seroprevalencia en el grupo placebo del ensayo. Esto mostró que la mortalidad por todas las causas fue similar entre los participantes con y sin dengue previo (OR: 1,74, IC del 95%: 0,21 a 14,08, P = 0,76). Los resultados no cambiaron significativamente cuando se analizaron juntos dos grupos de edad en el ensayo (es decir, de 2 a 8 años y de 9 a 16 años).
DISCUSIÓN
Este metanálisis de ensayos controlados proporciona información valiosa sobre la gravedad de los eventos relacionados con una segunda infección por dengue en pacientes con dengue previamente documentado. Este metanálisis comparó las frecuencias de eventos en individuos asignados aleatoriamente al grupo placebo de ensayos de eficacia de la vacuna en función de la seroprevalencia previa.
Los pacientes seropositivos tuvieron un menor riesgo de una segunda infección por dengue, tasas de hospitalización similares y la misma mortalidad que los individuos seronegativos. Sin embargo, una mayor proporción de individuos seropositivos fueron clasificados como portadores de dengue grave que entre los seronegativos.
Los resultados de esta revisión sistemática proporcionan información que respalda una reevaluación crítica de la conceptualización actual sostenida por la comunidad médica respecto del papel de la infección previa por dengue en el empeoramiento de infecciones posteriores.
Los ensayos clínicos incluidos en este estudio ( 8–12 ) involucran todas las vacunas contra el dengue aprobadas hasta la fecha. Las autoridades sanitarias internacionales suelen tomar decisiones basadas en los resultados publicados en estos y otros estudios similares.
El hallazgo de un menor riesgo de VCD entre los participantes con una infección previa por dengue se alinea con el hecho bien conocido de que la infección previa confiere inmunidad homotípica. Sin embargo, existe evidencia de que una segunda infección con un serotipo diferente conlleva un mayor riesgo de dengue grave debido al potenciador dependiente de anticuerpos, en el que los anticuerpos preexistentes de la infección inicial pueden facilitar la entrada del virus en las células huésped, aumentando la replicación viral y la gravedad de la enfermedad ( 13 ). En individuos con una infección previa, los anticuerpos generados contra el primer serotipo pueden facilitar la entrada de un serotipo diferente en las células huésped en lugar de neutralizarlo, aumentando la replicación viral y aumentando la gravedad de la enfermedad. El potenciador dependiente de anticuerpos ha sido una de las principales hipótesis utilizadas para explicar la mayor gravedad de las segundas infecciones, y ha provocado un debate sobre las estrategias de vacunación. Si bien algunos estudios han confirmado la asociación entre el potenciador dependiente de anticuerpos y el aumento de la gravedad, otros han encontrado resultados más variables, lo que destaca la necesidad de seguir investigando este mecanismo en diferentes contextos epidemiológicos ( 14 ).
Los resultados informados en este metanálisis también resaltan esta necesidad, mostrando que el riesgo de dengue grave fue mayor en individuos con una infección previa por dengue. Sin embargo, durante el seguimiento en los ensayos clínicos, el evento que ocurrió con mayor frecuencia después de VCD no fue el dengue grave sino la hospitalización por dengue. Los resultados informados aquí muestran que el riesgo de hospitalización por dengue fue similar entre los participantes con y sin enfermedad previa. Hallazgos similares también han sido publicados por otros grupos ( 15 , 16 ), y subrayan la necesidad de reconsiderar la utilidad de la clasificación clínica actual del dengue grave y reevaluar el papel de la infección previa como factor de riesgo para eventos graves.
Los resultados de este metanálisis sugieren que la definición de dengue grave puede no reflejar adecuadamente la verdadera gravedad de la enfermedad. Sin embargo, los hallazgos resaltan la necesidad de adoptar criterios de hospitalización como indicadores más sólidos de la gravedad del dengue y de reexaminar la interpretación del riesgo asociado con infecciones previas para mejorar las estrategias de prevención y manejo de la enfermedad ( 15 , 16 ). Algunos estudios sugieren que la clasificación revisada de la OMS para el dengue grave es sensible y específica ( 13 , 16 ), mientras que otros han indicado que hay inconsistencias y discrepancias en la definición de enfermedad grave ( 17–21 ). Aunque existe consenso en que la nueva clasificación de la OMS es más simple y clara, algunos estudios han señalado que aún puede haber dificultades para usarla en entornos con recursos limitados ( 19 ) porque la falta de acceso a los diagnósticos y la variabilidad en la interpretación de los signos de advertencia pueden complicar su implementación efectiva ( 20 , 21 ).
En los ensayos aleatorizados, el número de muertes por dengue durante el seguimiento fue cero. En estudios de Brasil, este hallazgo se ha atribuido a que los participantes habían sido infectados previamente con el virus Zika ( 22 ). Si bien esto podría ser biológicamente plausible para Brasil, parece poco probable que explique la ausencia de muertes en otros países, donde la transmisión de Zika ha sido menor o solo ocasional. La ausencia de muertes por dengue en ensayos clínicos contrasta con el número sustancial de estudios observacionales que muestran claramente su letalidad ( 3 , 7 ). Puede haber varias razones para estas discrepancias. Primero, los estudios observacionales incluyen pacientes con diferentes niveles de acceso a la atención médica y pueden tener niveles más altos de comorbilidad que los reclutados en los ensayos. Además, los pacientes en estudios aleatorizados son monitoreados de cerca para detectar síntomas y probablemente reciban asistencia médica más temprana. Esta atención proactiva puede prevenir la progresión a formas graves de la enfermedad y reducir significativamente la mortalidad. En segundo lugar, también deben considerarse cuestiones metodológicas. En estudios observacionales, el sesgo de observación puede llevar a una sobreestimación del riesgo de mortalidad por dengue en pacientes con infección previa. Este sesgo puede surgir de varios factores, entre ellos, la forma en que se seleccionan y monitorean los participantes y cómo se recopilan y analizan los datos. Los pacientes con antecedentes de dengue pueden tener más probabilidades de buscar atención médica porque conocen la enfermedad, lo que genera una mayor probabilidad de ser incluidos en estudios retrospectivos en comparación con aquellos sin antecedentes de dengue.
Limitaciones
Se deben considerar las limitaciones de este metanálisis. En primer lugar, aunque solo se incluyeron ECA de fase III, la heterogeneidad en los criterios de inclusión y las definiciones de resultados entre los estudios podría haber influido en los hallazgos. En segundo lugar, el número limitado de estudios y eventos informados puede afectar la precisión y generalización de los resultados. En tercer lugar, el uso de datos de los grupos placebo de los ensayos puede no reflejar completamente las condiciones del mundo real, ya que los participantes en los ensayos clínicos a menudo reciben un seguimiento más intensivo y una atención médica superior en comparación con la población general. Es probable que en el contexto del dengue con signos de alarma, los pacientes que participan en un ensayo clínico puedan ser hospitalizados rápidamente, lo que podría llevar a resultados sesgados hacia una menor morbilidad y mortalidad. En cuarto lugar, la población de los ensayos clínicos incluidos en este metanálisis consiste en aquellos de los ensayos de fase III que probaron la eficacia de varias vacunas. Si bien la eficacia de la vacuna se puede extrapolar a otros contextos, se debe tener en cuenta que este análisis no evaluó la eficacia de la vacuna sino más bien los resultados de los participantes en el grupo placebo del ensayo como un indicador de la carga de enfermedad sin vacunación. Por tanto, los resultados obtenidos son indicativos de la carga de enfermedad en contextos epidemiológicos con alta circulación viral y no necesariamente representan otros contextos. Adicionalmente, la variabilidad en las características demográficas y geográficas de las poblaciones estudiadas podría limitar la aplicabilidad de los resultados a otras regiones y contextos.
Otra limitación de este estudio radica en la naturaleza evolutiva de la definición de dengue grave, que ha variado con el tiempo ( 21 , 23 , 24 ), incluso durante los ensayos clínicos analizados. Esta falta de una taxonomía consistente para definir la causa de la hospitalización plantea un desafío. Si bien los ensayos proporcionaron una documentación clara del evento (es decir, la hospitalización), no siempre especificaron los criterios precisos que motivaron la hospitalización. Esto podría llevar a una superposición entre los casos de VCD y dengue grave, en el que un caso de VCD podría ser hospitalizado sin ser necesariamente clasificado como dengue grave. Sin embargo, los eventos en los ensayos no se informaron por duplicado, sino solo bajo una sola categoría, por lo que los resultados se analizaron por separado.
Conclusiones
Los resultados de este metanálisis muestran que la infección previa por dengue se asocia con un mayor riesgo de dengue grave, pero no con un mayor riesgo de hospitalización por dengue ni con un aumento de la mortalidad. El dengue grave en los ensayos clínicos representó una proporción menor de eventos durante el seguimiento, mientras que la hospitalización por dengue fue más frecuente. Estos hallazgos sugieren que la definición de dengue grave debería revisarse para captar mejor la verdadera gravedad de la enfermedad, haciendo hincapié en los criterios de hospitalización como indicadores más fiables. Los resultados subrayan la necesidad de reevaluar el papel de las infecciones previas para refinar las estrategias de prevención y tratamiento del dengue.
Descargo de responsabilidad.
Los autores son los únicos responsables de las opiniones expresadas en el manuscrito, que no necesariamente reflejan la opinión o política de la Revista Panamericana de Salud Pública/Pan American Journal of Public Health o de la Organización Panamericana de la Salud.
Compromiso con el sistema nervioso central:
El virus del dengue es un flavivirus transmitido por los mosquitos Aedes aegypti y Aedes albopictus . La infección por dengue por los cuatro serotipos (DEN 1 a 4) es endémica a nivel mundial en regiones con climas tropicales y subtropicales, con un estimado de 100 a 400 millones de infecciones anuales. Entre los hospitalizados, la mortalidad es de alrededor del 1%. Se ha informado que la afectación neurológica es de alrededor del 5%. El espectro de manifestaciones neurológicas abarca tanto el sistema nervioso periférico como el central. Estas manifestaciones posiblemente podrían categorizarse en aquellas directamente relacionadas con la infección por dengue, es decir, encefalitis aguda y crónica, complicaciones indirectas que conducen a la encefalopatía por dengue y síndrome postinfeccioso debido a reacciones inmunomediadas, y manifestaciones con mecanismos inciertos, como mielitis transversa aguda, cerebelitis aguda y miositis.
La tendencia creciente de la incidencia mundial del dengue exige que se preste atención a una definición más explícita de cada manifestación neurológica para disponer de datos epidemiológicos más precisos. La carga mundial real de infección por dengue con manifestaciones neurológicas es esencial para la planificación y ejecución futuras de estrategias, especialmente en el desarrollo de antivirales y vacunas eficaces contra el virus del dengue.
En este artículo, se analizan los hallazgos recientes de diferentes espectros de manifestaciones neurológicas en la infección por dengue y brindamos una actualización sobre el desarrollo de antivirales y vacunas y sus desafíos.
