Autores: Raffaele Marfella , MD,Ph.D., Francesco Prattichizzo , Ph.D. , Celestino Sardú , MD,Ph.D. , Gianluca Fulgenzi , Ph.D. , Laura Graciotti , Ph.D. , Tatiana Spadoni , Ph.D. , Nunzia D’Onofrio , Ph.D.,y Giuseppe Paolisso , MD
N Engl J Med 2024 ; 390 : 900 – 910 VOL. 390 NÚM. 10
Abstract
Los microplásticos y nanoplásticos (MNP) están surgiendo como un posible factor de riesgo de enfermedad cardiovascular en estudios preclínicos. No hay evidencia directa de que este riesgo se extienda a los humanos.
Métodos
Realizamos un estudio observacional, multicéntrico y prospectivo en pacientes sometidos a endarterectomía carotídea por enfermedad de la arteria carótida asintomática. Las muestras de placa carotídea extirpada se analizaron para detectar la presencia de nanopartículas con el uso de pirólisis-cromatografía de gases-espectrometría de masas, análisis de isótopos estables y microscopía electrónica. Los biomarcadores inflamatorios se evaluaron con un ensayo inmuno absorbente ligado a enzimas y un ensayo inmunohistoquímico. El criterio de valoración principal fue una combinación de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por cualquier causa entre los pacientes que tenían evidencia de nanopartículas en la placa en comparación con los pacientes con placa que no mostraba evidencia de nanopartículas.
Resultados
Se incluyeron en el estudio un total de 304 pacientes, y 257 completaron un seguimiento medio (±DE) de 33,7 ± 6,9 meses. Se detectó polietileno en la placa de la arteria carótida de 150 pacientes (58,4 %), con un nivel medio de 21,7 ± 24,5 μg por miligramo de placa; 31 pacientes (12,1 %) también tenían cantidades mensurables de cloruro de polivinilo, con un nivel medio de 5,2 ± 2,4 μg por miligramo de placa. La microscopía electrónica reveló partículas extrañas visibles de bordes irregulares entre los macrófagos de la placa y dispersas en los restos externos. El examen radiográfico mostró que algunas de estas partículas incluían cloro. Los pacientes en los que se detectaron MNP dentro del ateroma tuvieron un riesgo mayor de sufrir un evento final primario que aquellos en los que no se detectaron estas sustancias (cociente de riesgos, 4,53; intervalo de confianza del 95 %, 2,00 a 10,27; P < 0,001).
Conclusiones
En este estudio, los pacientes con placa en la arteria carótida en la que se detectaron MNP tuvieron un riesgo mayor de un compuesto de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por cualquier causa a los 34 meses de seguimiento que aquellos en los que no se detectaron MNP.
Estudio:
La producción de plásticos aumenta constantemente y se prevé que esta tendencia se mantenga hasta 2050. 1 Los plásticos pueden contaminar el medio ambiente a través de las corrientes oceánicas, los vientos atmosféricos y los fenómenos terrestres, lo que contribuye a su amplia distribución. 2,3 Una vez liberados en la naturaleza, los plásticos son susceptibles a la degradación, lo que lleva a la formación de microplásticos (definidos como partículas de menos de 5 mm) y nanoplásticos (partículas de menos de 1000 nanómetros). Ambos tipos de partículas desencadenan una serie de efectos toxicológicos. 4,5
Varios estudios han demostrado que los microplásticos y nanoplásticos (MNP) ingresan al cuerpo humano a través de la ingestión, inhalación y exposición cutánea, donde interactúan con tejidos y órganos. 5,6 Se han encontrado MNP en tejidos humanos seleccionados, como la placenta, 7 pulmones, 8 e hígado, 9 así como en la leche materna, 10 orina, 11 y sangre. 12 Estudios recientes realizados en modelos preclínicos han llevado a la sugerencia de que los MNP son un nuevo factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares. Los datos de estudios in vitro sugieren que MNP específicos promueven el estrés oxidativo, la inflamación y la apoptosis en las células endoteliales y otras células vasculares; los modelos animales respaldan un papel de los MNP en la frecuencia cardíaca alterada, el deterioro de la función cardíaca, la fibrosis miocárdica y la disfunción endotelial. 13 Sin embargo, se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. Falta evidencia para demostrar que los MNP se infiltran en las lesiones vasculares en humanos o para respaldar una asociación entre la carga de MNP y la enfermedad cardiovascular.
Para explorar si las MNP son detectables dentro de la placa aterosclerótica y si la carga de MNP está asociada con la enfermedad cardiovascular, evaluamos la presencia de estas sustancias en la placa de la arteria carótida extirpada quirúrgicamente mediante pirólisis-cromatografía de gases-espectrometría de masas, análisis de isótopos estables y microscopía electrónica. Luego determinamos si la presencia de MNP estaba asociada con un punto final compuesto de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por cualquier causa.
Métodos
Diseño del estudio
Realizamos un estudio observacional, multicéntrico y prospectivo en el que los pacientes fueron asignados a grupos (un grupo con placa en la que se detectaron MNP y un grupo con placa en el que no se detectaron MNP) después del reclutamiento. Los pacientes fueron reclutados del Hospital Cardarelli, Ospedale del Mare y la Universidad de Salerno desde el 1 de agosto de 2019 hasta el 31 de julio de 2020. Pacientes consecutivos con estenosis asintomática de la arteria carótida (según la clasificación del North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial 14 ) para quienes estaba indicada la intervención fueron examinados para este estudio. Se contactó a un total de 447 pacientes consecutivos para participar, y 312 aceptaron someterse a la evaluación. Se seleccionaron pacientes con enfermedad asintomática para participar, con el fin de maximizar las posibilidades de sobrevivir el período posterior al procedimiento y minimizar la variación interpaciente en los fenotipos de la placa. 15,16 Se realizaron exámenes clínicos basales y se evaluaron los registros médicos electrónicos para recopilar datos demográficos, clínicos y de intervención terapéutica. Se obtuvieron muestras de sangre de acuerdo con los procedimientos estándar después del ayuno nocturno para el análisis de las variables bioquímicas. Después de someterse a una endarterectomía carotídea, se realizó un seguimiento de los pacientes para controlar la incidencia de infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal y muerte por cualquier causa hasta el 1 de julio de 2023. Las visitas de seguimiento se realizaron de acuerdo con la práctica clínica común y no se programaron. Los participantes sin visitas durante el período de seguimiento se consideraron perdidos para el seguimiento. Los eventos se adjudicaron mediante la revisión de los registros médicos electrónicos por parte de investigadores que desconocían los resultados de la pirólisis-cromatografía de gases-espectrometría de masas (y, por lo tanto, las asignaciones de grupo). El protocolo fue aprobado por el comité de revisión ética local (Università Vanvitelli Caserta). Los participantes dieron su consentimiento informado por escrito y nos adherimos a la lista de verificación de las pautas STROBE (Fortalecimiento de la presentación de informes de estudios observacionales en epidemiología) para la presentación de datos. 17
Las muestras de la placa ateromatosa que se extirparon quirúrgicamente de la región de bifurcación de la arteria carótida en la aterectomía se recogieron en tubos de vidrio y luego se congelaron en nitrógeno líquido, se fijaron en formalina tamponada al 10% o se fijaron en glutaraldehído apto para microscopía electrónica al 2,5% para análisis posteriores. La abundancia de 11 MNP diferentes se midió con pirólisis-cromatografía de gases-espectrometría de masas (una técnica cuantitativa que mide las MNP en combinación y no distingue entre microplásticos y nanoplásticos), y los resultados se corroboraron con el uso de microscopía electrónica y análisis de isótopos estables. Las muestras se analizaron a medida que estuvieron disponibles para los investigadores, que desconocían los datos de los resultados. Todos los autores aceptaron enviar el manuscrito para su publicación.
Pacientes
Los pacientes fueron elegibles si tenían entre 18 y 75 años de edad, presentaban estenosis de la arteria carótida interna de alto grado (>70%) extracraneal asintomática y estaban programados para someterse a una endarterectomía carotídea. Los criterios de exclusión fueron evidencia de insuficiencia cardíaca, defectos valvulares, neoplasias malignas o causas secundarias de hipertensión. Se excluyeron del análisis los pacientes con complicaciones en el período posoperatorio antes del alta, que tenían datos incompletos o que se perdieron durante el seguimiento.
Puntos finales
El criterio de valoración principal fue una combinación de infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o muerte por cualquier causa entre pacientes con placa que contenía MNP y pacientes con placa que no contenía esas sustancias. Los criterios de valoración secundarios incluyeron los niveles de biomarcadores tisulares interleucina-18, interleucina-1β, factor de necrosis tumoral α (TNF-α), interleucina-6, CD68, CD3 y colágeno en pacientes con evidencia de MNP en comparación con aquellos sin ellos.
Análisis estadístico
No había datos previos con los que estimar el tamaño de la muestra. Por lo tanto, se realizó un análisis intermedio que incluyó a los primeros 100 pacientes para calcular el tamaño de la muestra. Observamos que 61 pacientes tenían evidencia de MNP en la placa y que dichos pacientes tenían un riesgo mayor de un evento de punto final primario por un factor de 2,1, que los pacientes sin MNP. Considerando un alfa de 0,05, un beta de 0,2, una tasa de eventos basal de 9 eventos por 100 personas-año en el grupo sin evidencia de MNP y un seguimiento planificado de 3 años, calculamos un tamaño de muestra de 246 pacientes, con la intención de utilizar un modelo de riesgos proporcionales en el análisis de datos. Esperábamos una pérdida del 20% durante el seguimiento y ajustamos el tamaño de la muestra a 300 pacientes.
Después del análisis de la placa aterosclerótica, los pacientes fueron asignados a uno de dos grupos: pacientes con evidencia de MNP (que tenían niveles detectables de al menos una de las dos sustancias) o pacientes sin evidencia de MNP. La distribución de las variables se evaluó con el uso de la prueba de Shapiro-Wilk. Las variables continuas se compararon entre los dos grupos con una prueba t para datos distribuidos normalmente, la prueba U de Mann-Whitney para datos distribuidos no normalmente y la prueba exacta de Fisher para variables categóricas. Se realizaron análisis de regresión lineal para estimar la asociación de la carga de MNP con marcadores de placa. Se utilizó el análisis de regresión de Cox para examinar la asociación entre la presencia de MNP dentro de la placa y la incidencia del punto final primario compuesto y se ajustó por edad, sexo, índice de masa corporal, colesterol total, colesterol de lipoproteínas de alta densidad y lipoproteínas de baja densidad, triglicéridos, creatinina, diabetes, hipertensión y eventos cardiovasculares previos. Se consideró que un valor P bilateral inferior a 0,05 indicaba significación estadística. Todos los cálculos se realizaron con el software SPSS, versión 12. Las figuras se prepararon con GraphPad Prism, versión 9.1.2.
Resultados
Estudio de población y carga de plásticos
Se examinó a un total de 312 pacientes sometidos a endarterectomía carotídea. De los pacientes examinados, 8 sufrieron un accidente cerebrovascular o murieron antes del alta hospitalaria, y 47 tenían datos incompletos o se perdieron durante el seguimiento ( Figura 1A ). De los 257 pacientes que completaron una media (±DE) de seguimiento de 33,7 ± 6,9 meses, 150 pacientes (58,4%) tenían una cantidad detectable de polietileno en la placa carotídea extirpada, y 31 de ellos (12,1%) también tenían una cantidad medible de cloruro de polivinilo en la placa carotídea. Entre los pacientes con evidencia de estos MNP en la placa, el nivel medio de polietileno fue de 21,7 ± 24,5 μg por miligramo de placa, y el nivel medio de cloruro de polivinilo fue de 5,2 ± 2,4 μg por miligramo de placa ( Figura 1B ).
MNP en la placa de la arteria carótida.
Las características basales de los pacientes se resumen en la Tabla 1. Los pacientes con evidencia de MNP eran más jóvenes; tenían más probabilidades de ser hombres; tenían menos probabilidades de tener hipertensión; tenían más probabilidades de tener diabetes, enfermedad cardiovascular y dislipidemia; tenían más probabilidades de fumar; y tenían valores de creatinina más altos que aquellos sin evidencia de plásticos en la placa extirpada; las otras variables clínicas parecían similares en los dos grupos. No hubo diferencias aparentes en la incidencia de MNP según las áreas geográficas donde vivían los pacientes o los centros donde estaban incluidos (Fig. S2). No se encontraron diferencias sustanciales entre los pacientes que se incluyeron en el análisis y los que se excluyeron con respecto a las características clínicas de los pacientes o la prevalencia y los niveles de MNP detectados (Tabla S1).
Tabla 1
Características de los pacientes al inicio del estudio.
Microscopía electrónica y análisis con isótopos estables
Para corroborar los resultados obtenidos con la cromatografía de gases por pirólisis y la espectrometría de masas y obtener información preliminar sobre el tamaño de las partículas de MNP, evaluamos muestras de placa que fueron positivas tanto para polietileno como para cloruro de polivinilo de 10 pacientes seleccionados al azar mediante microscopía electrónica de transmisión y microscopía electrónica de barrido. La visualización con microscopía electrónica de transmisión mostró la presencia de partículas con bordes dentados que probablemente eran de origen extraño dentro de los macrófagos espumosos presentes en la placa ateromatosa y en el material amorfo de la placa ( Figura 2A y Fig. S3A). Estas partículas eran casi todas más pequeñas que 1 μm y probablemente tenían un tamaño nanométrico.
Figura 2
Análisis por microscopía electrónica de la placa ateromatosa.
Observando los mismos cortes utilizando los electrones retrodispersados con microscopía electrónica de barrido, hicimos mapas espectrales de rayos X de algunas partículas que se parecían a las vistas en la microscopía electrónica de transmisión con respecto al tamaño y la forma ( Figura 2B ). Estos mapas proporcionaron evidencia de una reducción en la presencia de carbono y oxígeno en las muestras de placa y una mayor presencia de cloro (Fig. S3B). Para comparar los elementos detectables en las partículas con los presentes en el fondo, obtuvimos espectros de rayos X de dos áreas idénticas y confirmamos que la concentración de cloro era mayor dentro de las partículas (Fig. S3B). Como control adicional, también comparamos el contenido de cloro en dos áreas idénticas adyacentes que estaban desprovistas de partículas y encontramos que los niveles de cloro eran similares (Fig. S3C). Dada la probable naturaleza no biológica del cloro en estado sólido, estos resultados pueden confirmar depósitos de cloruro de polivinilo. Otro ejemplo de tales partículas se muestra en la Figura S3D; muestras de 4 de los 10 pacientes evaluados tenían niveles de cloro detectables con este patrón.
Se realizó un análisis de isótopos estables en 26 muestras aleatorias de placa de pacientes porque los plásticos derivados del petróleo tienen valores de δ 13 C más bajos (la relación entre el carbono 13 y el carbono 12) que los tejidos humanos. 18 Este análisis identificó dos grupos distintos de pacientes: un grupo con valores isotópicos más altos de δ 13 C y otro con valores más bajos, que indicaron relaciones más altas y más bajas, respectivamente, de carbono 13 a carbono 12. Los valores isotópicos más bajos de δ 13 C podrían deberse a la contaminación con MNP, ya que el material derivado del petróleo tiene una señal isotópica más baja que la de los tejidos humanos. Los valores isotópicos más bajos de δ 13 C fueron más evidentes en la placa que tenía evidencia de MNP (Fig. S4).
Fenotipo de placa
Debido a que los datos previos sugirieron que las MNP pueden inducir vías proinflamatorias, 13 cuatro marcadores inflamatorios —interleucina-18, interleucina-1β, interleucina-6 y TNF-α— se midieron con el uso de un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas ( Figura 3A a 3D ). El contenido de colágeno de las muestras de placa ( Figura 3E ) y los niveles de CD3 ( Figura 3F ) y CD68 ( Figura 3G ), dos marcadores de infiltración de linfocitos y macrófagos, respectivamente, se evaluaron mediante un ensayo inmunohistoquímico. El análisis de regresión lineal reveló una correlación entre la cantidad de polietileno presente y los niveles de expresión de estos marcadores (Fig. S5). Los resultados de estos análisis, estratificados según la presencia de polietileno solo o en combinación con cloruro de polivinilo, se muestran en la Figura S6.
Figura 3
Marcadores inflamatorios en muestras de placa.
Eventos cardiovasculares
Un evento de punto final primario (infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte por cualquier causa), ocurrió en 8 de 107 pacientes (7.5%) en el grupo que no tenía evidencia de MNP (2.2 eventos por 100 pacientes-año) y en 30 de 150 pacientes (20.0%) en el grupo que tenía evidencia de MNP (6.1 eventos por 100 pacientes-año) a los 33.7 ± 6.9 meses. La incidencia de componentes individuales del punto final compuesto se muestra en la Tabla S2. Los pacientes con MNP en placa tuvieron un riesgo mayor de tener un evento de punto final primario que los pacientes sin evidencia de MNP (cociente de riesgos, 4.53; intervalo de confianza del 95% [IC], 2.00 a 10.27; P < 0.001) ( Figura 4 ), como lo muestra el análisis de regresión de Cox con ajuste para factores de riesgo para enfermedad cardiovascular (Tabla S3). El cociente de riesgo no ajustado fue de 2,84 (IC del 95 %, 1,50 a 5,40; P = 0,007). Cuando se analizaron los niveles de MNP como una variable continua, los resultados mostraron una asociación con el punto final primario (Tabla S4).
Figura 4
Asociaciones entre la presencia de MNP y eventos cardiovasculares.
Discusión
Entre los pacientes con estenosis de la arteria carótida de alto grado asintomática (>70%) que se sometieron a una endarterectomía carotídea, aquellos con evidencia de MNP dentro de la placa carotídea tuvieron una mayor incidencia de un compuesto de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por cualquier causa que los pacientes que no tenían evidencia de MNP dentro del ateroma. Los datos observacionales de los estudios de exposición ocupacional sugieren un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular entre las personas expuestas a la contaminación relacionada con los plásticos, incluido el cloruro de polivinilo, que el observado en la población general. 19-21 Los datos mecanicistas de los modelos preclínicos han propuesto tanto la translocación directa de MNP a la circulación como los mecanismos indirectos como posibles fundamentos de los efectos tóxicos cardiovasculares observados con MNP, como se ha observado con otras nanopartículas como las nanopartículas de oro inhaladas de tamaño similar a las MNP. 22 Una serie de estudios en ratones y ratas mostraron una amplia distribución de MNP después de la inhalación y la ingestión, con acumulaciones constantes en órganos altamente vascularizados y el corazón. 23,24 El tamaño de partícula influye en la capacidad de las MNP para llegar a múltiples tejidos. Según una declaración de la Organización Mundial de la Salud, las MNP mayores de 150 μm o 10 μm de diámetro, respectivamente, no se absorben en la sangre y no penetran en los vasos sanguíneos. 25 Nuestros hallazgos sugieren que los nanoplásticos, en lugar de los microplásticos, podrían acumularse en sitios de aterosclerosis. De hecho, la gran mayoría de las partículas detectadas en el estudio actual también estaban por debajo del umbral de 200 nm sugerido para el intestino y otras barreras y eran visibles en el espacio extracelular como desechos dispersos, lo que se alinea con la noción de que la absorción y distribución de MNP aumentan a medida que disminuye el tamaño de partícula. 26 Los datos de estudios en humanos han demostrado que se han detectado MNP de hasta 30 μm de tamaño en muestras de hígado, hasta 10 μm en muestras de placenta, hasta 88 μm en muestras de pulmón, hasta 12 a 15 μm en leche materna y orina, y más de 700 nm en sangre completa. 7-12
En términos cualitativos, el análisis por pirólisis, cromatografía de gases y espectrometría de masas indicó que, entre las 11 MNP analizadas, se detectaron polietileno y cloruro de polivinilo en la placa carotídea en cantidades de microgramos (μg por miligramo de placa). Estudios previos que utilizaron la misma tecnología mostraron que se encontró polietileno en aproximadamente el 25% de las muestras de sangre completa derivadas de voluntarios sanos, con una concentración máxima de 7,1 μg por mililitro. 12 Otros estudios han sugerido que el polietileno y el cloruro de polivinilo también fueron las MNP más abundantes encontradas en la leche materna y la orina humanas, 10,11 con fibras de polietileno observadas en el tejido pulmonar humano en una concentración de 1 partícula por gramo de tejido. 8 También se ha demostrado la presencia de cloruro de polivinilo en un número constante de muestras de hígado obtenidas de pacientes con enfermedad cirrótica, en el rango de unas pocas partículas por gramo de tejido. Se ha informado que los nanoplásticos de polietileno inducen una variedad de efectos nocivos en el sistema cardiovascular en embriones de pez cebra, promoviendo el desarrollo de derrames pericárdicos, la inhibición de la angiogénesis y la inducción de un estado protrombótico. 27 Hay datos similares disponibles de estudios de los efectos del cloruro de polivinilo. 28 Sin embargo, en la mayoría de los estudios preclínicos, se evalúan altos niveles de MNP, órdenes de magnitud más allá de los observados en el presente estudio, un factor que dificulta la extrapolación de la relevancia de los hallazgos preclínicos para los humanos.
El polietileno y el cloruro de polivinilo, en sus diversas formas, se utilizan en una amplia gama de aplicaciones, incluida la producción de envases de alimentos y cosméticos y tuberías de agua. Se han encontrado MNP en el agua potable, una amplia gama de alimentos, productos cosméticos y aire, también en una forma unida a partículas finas inhalables con un diámetro aerodinámico de 2,5 μm o menos (PM 2,5 ) y transportadas largas distancias por el viento. 5,6,29,30 Dada la amplia distribución y disponibilidad de MNP, la atribución de todas las fuentes potenciales en humanos es casi imposible. Nuestro estudio no fue diseñado específicamente para explorar las posibles fuentes de plásticos subyacentes a la presencia de MNP dentro de la placa carotídea. La comparación de datos sobre la base de las ubicaciones de los hogares de los pacientes y de los centros de reclutamiento no reveló diferencias obvias. De manera similar, no podemos establecer por qué solo se detectaron polietileno y cloruro de polivinilo, entre los 11 tipos de plásticos evaluados. Los estudios en modelos animales sugieren que las características fisicoquímicas de diferentes MNP influyen en si alcanzan órganos distantes. 30,31 Se necesitan estudios adicionales para evaluar si el polietileno y el cloruro de polivinilo se acumulan preferentemente dentro de la placa y si son más patógenos que otros tipos de MNP en este sentido.
Es importante señalar que nuestros resultados no prueban causalidad. La asociación entre la presencia de MNP dentro de la placa y la incidencia de un compuesto de resultados de enfermedad cardiovascular o muerte también puede implicar el riesgo de exposición a otras variables de confusión residuales no medidas, como exposiciones desconocidas durante el curso de la vida del paciente o, más ampliamente, el estado de salud y los comportamientos de los pacientes. Además, no consideramos los niveles de exposición a PM 2.5 y PM 10 , que es un factor de riesgo emergente para la enfermedad cardiovascular. 31
Nuestro estudio tiene limitaciones. A pesar de las medidas preventivas adoptadas, no se puede descartar firmemente la contaminación del laboratorio. Aunque aplicamos procedimientos actualizados para recolectar y analizar muestras de placa, podría existir el riesgo residual de contaminación. Estudios futuros realizados con el uso de salas limpias, donde no hay plástico en ninguna forma excepto el material en estudio, podrían corroborar nuestras observaciones. No teníamos datos socioeconómicos disponibles para nuestra población de estudio. Los ingresos y la educación, entre otras condiciones, están vinculados a una amplia gama de resultados y podrían ser particularmente relevantes. 32 Nuestros hallazgos pertenecen solo a una población de pacientes asintomáticos sometidos a endarterectomía carotídea, que pueden no ser representativos de la población general. 14 Por lo tanto, nuestros hallazgos pueden no ser generalizables. La representatividad de los pacientes que participaron en el estudio se muestra en la Tabla S5. No exploramos las variables de alimentos y agua potable, que pueden estar vinculadas a la acumulación de MNP en humanos. 25,33,34 Por lo tanto, es posible que el papel putativo de las MNP en el impulso de la enfermedad cardiovascular pueda ser limitado si se compara con los factores de riesgo canónicos, dado que durante un período de décadas en el que la exposición a los plásticos presumiblemente ha ido aumentando, la tasa de enfermedad cardiovascular ha ido disminuyendo. 35
Sin embargo, los resultados de nuestro estudio muestran que los pacientes con MNP que se detectaron en la placa de la arteria carótida tienen un mayor riesgo de un punto final compuesto de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por cualquier causa a los 34 meses de seguimiento.
