Autores : Sanket S. Dhruva , MD, MHS, Hans-Georg Eichler , MD , y Steven K. Galson , MD, MPH el 1 de marzo de 2025 N Engl J Med 2025 ; 392 : 939 – 941DOI: 10.1056/NEJMp2413309 VOL. 392 NÚM. 10 2025
Más de 300 millones de personas en todo el mundo padecen una enfermedad o afección rara, pero los tratamientos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) están disponibles para menos del 5 % de estas enfermedades. 1 La legislación promulgada en 2022 exigió a la FDA que encomendara a las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina (NASEM) el estudio de los procesos en los Estados Unidos y la Unión Europea para evaluar la seguridad y la eficacia de los medicamentos para enfermedades y afecciones raras, casi todas las cuales están clasificadas como medicamentos huérfanos porque están destinados a tratar una afección que afecta a menos de 200 000 personas en los Estados Unidos.
1 Un tema central de las conclusiones del informe resultante fue que la transparencia regulatoria inadecuada impide el desarrollo de medicamentos seguros y eficaces. En particular, la transparencia en la información presentada a la FDA y en la toma de decisiones de la agencia podría tener importantes beneficios para el desarrollo de fármacos. Comprender las razones del éxito o el fracaso de los esfuerzos de desarrollo previos podría permitir a los patrocinadores e investigadores asignar inversiones y recursos de forma que faciliten la generación de evidencia sólida que sustente la toma de decisiones regulatorias. Sin embargo, algunos investigadores y patrocinadores mantienen la confidencialidad de las aportaciones regulatorias por motivos de competencia, temiendo posibles perjuicios financieros o a su reputación. Ante la falta de transparencia, los patrocinadores han realizado ensayos clínicos con resultados negativos previsibles, exponiendo así innecesariamente a los pacientes a los riesgos que plantean los productos en investigación.La transparencia es especialmente imperativa para el desarrollo de fármacos para enfermedades raras. Debido a las pequeñas poblaciones de pacientes con estas enfermedades y sus manifestaciones clínicas heterogéneas, se pueden utilizar diseños de estudio distintos a los ensayos clínicos aleatorizados tradicionales para evaluar posibles tratamientos. Por ejemplo, se pueden presentar estudios de historia natural a las agencias reguladoras para obtener datos sobre grupos de control o datos confirmatorios. Mientras tanto, los nuevos métodos estadísticos y analíticos fundamentan cada vez más la toma de decisiones regulatorias. El desarrollo de fármacos para enfermedades raras se beneficiaría de la adopción de estrategias de generación de evidencia que se han utilizado con éxito para demostrar la seguridad y la eficacia, y de la evitación de estrategias que no han tenido éxito. Además, los fármacos para enfermedades raras a menudo se utilizan fuera de indicación, especialmente en niños, y la transparencia regulatoria podría permitir a los pacientes, las familias y los profesionales clínicos comprender mejor los beneficios y los riesgos en estas circunstancias.La FDA publica sus revisiones de medicamentos aprobados. En 2010, un grupo de trabajo de la agencia publicó propuestas para ampliar la divulgación de información, protegiendo al mismo tiempo la información identificable del paciente y los posibles secretos comerciales.<sup> 2</sup> Aunque el plan no consistía necesariamente en implementar todas las propuestas, varias importantes no se han implementado. En 2017, un grupo de expertos desarrolló un plan que recomendaba medidas de mayor alcance, incluyendo una mayor divulgación por parte de la agencia de información sobre los productos presentados a la FDA para su revisión y la toma de decisiones de la agencia.<sup> El plan exigía la publicación de los informes de estudios clínicos presentados con las solicitudes de comercialización, información sobre las retenciones de la FDA (acciones de la agencia que impiden el avance de un ensayo, generalmente debido a problemas de seguridad) y revisiones de la agencia de productos que no fueron aprobados, que fueron abandonados o para los cuales se retiraron las solicitudes. Estas medidas no se han tomado. Requerirían medidas para proteger la privacidad del paciente, con especial atención en los casos de enfermedades raras. El progreso también se ha visto obstaculizado por las preocupaciones de la FDA sobre la legalidad de divulgar información comercial confidencial y el riesgo de demandas por parte de los fabricantes. En cambio, en Europa se han logrado enormes avances en materia de transparencia regulatoria. Inspirada por las peticiones de grupos académicos a principios de la década de 2010, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) tomó medidas para mejorar el intercambio de información, incluyendo la publicación de datos clínicos de productos aprobados y no aprobados, protegiendo al mismo tiempo los datos identificables de los pacientes y la información confidencial.La experiencia de la EMA es ilustrativa. Inicialmente, los fabricantes de medicamentos expresaron su preocupación por que el uso indebido de la información compartida otorgaría a los competidores una ventaja injusta y comprometería la seguridad de los pacientes, ya que estos podrían ser reidentificados. Múltiples demandas alegaron que las reformas socavarían los intereses comerciales de los patrocinadores. Sin embargo, el Tribunal de Justicia de la Unión Europea confirmó las políticas de la EMA y estableció un estándar alto para demostrar que la divulgación de información causaría daño. También hubo preocupación por los reanálisis de baja calidad y engañosos de los datos disponibles, que condujeron a hallazgos sin fundamento de efectos adversos y generaron alarma. Hasta donde el comité de NASEM que elaboró el informe pudo determinar, estos daños no se han materializado (uno de nosotros era miembro de la Academia Nacional de Medicina y dos eran miembros del comité).
1 El consenso en los debates europeos, incluidos los casos judiciales, fue que los intereses de la salud pública prevalecen sobre los intereses de la confidencialidad privada. El comité NASEM determinó que la falta de acceso público a las solicitudes presentadas, la información sobre las retenciones clínicas y las cartas de respuesta completas (avisos de la FDA sobre las decisiones de no aprobar un producto y descripciones de los motivos de la no aprobación) en Estados Unidos impide que los patrocinadores e investigadores aprendan de los éxitos y los fracasos. La falta de disponibilidad de conjuntos de datos a nivel de paciente, informes de estudios clínicos e informes posteriores a la comercialización impide los análisis que podrían mejorar los procesos de desarrollo de fármacos. El comité recomendó que la FDA haga pública la información sobre las decisiones de aprobación y revisión negativa, como lo hace la EMA. Además, dado el creciente uso de nuevos métodos para generar evidencia sobre fármacos para enfermedades y afecciones raras, recomendó que la FDA también haga pública la información sobre las solicitudes de comercialización y documente los casos en los que los datos de estudios distintos de los ensayos aleatorios contribuyeron a las decisiones, incluyendo la indicación de cuándo dichos datos fueron inadecuados para demostrar la seguridad y la eficacia (y por qué lo fueron).Aunque la EMA ya comparte información sobre las solicitudes, es importante una mayor transparencia con respecto a las acciones de la FDA; los organismos reguladores pueden tener diferentes perspectivas sobre los mismos datos. Los patrocinadores también podrían tomar la iniciativa en compartir los datos de ensayos clínicos y las evaluaciones de la FDA sobre las solicitudes de nuevos fármacos, especialmente las solicitudes fallidas. Sin embargo, la mayoría de las compañías farmacéuticas no comparten los datos de los ensayos clínicos
y a los patrocinadores les puede preocupar que la transparencia en las interacciones regulatorias pueda beneficiar a la competencia o afectar negativamente la percepción de los beneficios clínicos o el valor de un fármaco.
La FDA es consciente de los beneficios de la transparencia regulatoria y ha implementado medidas graduales para mejorar la transparencia en el desarrollo de medicamentos para enfermedades raras. Al lanzar el programa piloto de Avance de Criterios de Evaluación para Enfermedades Raras en 2023 para apoyar el desarrollo de nuevos criterios de evaluación para la investigación de enfermedades raras, la FDA exigió a los patrocinadores que permitieran a la agencia divulgar diversos aspectos de los programas de desarrollo de criterios de evaluación.La agencia debe sopesar los beneficios asociados con la divulgación con el riesgo de acciones legales por parte de los patrocinadores en relación con la divulgación de lo que podría interpretarse como información comercial confidencial. Los tribunales han apoyado la opinión de que la información comercial confidencial puede definirse de forma que incluya documentos regulatorios. Sin embargo, la Ley de Secretos Comerciales permite a las agencias divulgar información confidencial si la ley lo autoriza, y una decisión de la Corte Suprema de 1979 (en el caso Chrysler contra Brown ) permite que las normas emitidas por agencias federales se consideren como tal ley
.La FDA podría definir los tipos de información que considera confidencial y los que no, y utilizar la reglamentación de notificación y comentarios públicos para definir cierta información como sujeta a divulgación.<sup>
5 </sup> Los patrocinadores podrían plantear inquietudes en sus comentarios, y la FDA podría utilizar esta retroalimentación para garantizar que la norma final abordara las perspectivas de la industria y distinguiera los secretos comerciales de la información comercial confidencial que puede divulgarse en determinadas circunstancias. Si persistieran las inquietudes legales, podría requerirse legislación para respaldar la capacidad de la FDA de hacer pública más información. La Ley de Medicamentos Huérfanos otorgó a los fabricantes de medicamentos para enfermedades raras incentivos económicos en forma de créditos fiscales y períodos de exclusividad extendidos; estos beneficios podrían condicionarse a la aceptación de una mayor transparencia regulatoria.El informe de NASEM concluyó que los patrocinadores tienen la obligación ética de colaborar con los organismos reguladores para compartir información relevante sobre la revisión y aprobación de medicamentos para enfermedades y afecciones raras.
1 Ayudar a patrocinadores, investigadores y pacientes a aprender de los casos en los que se demostró la seguridad y eficacia de un medicamento, así como de los casos en los que no, podría facilitar el desarrollo de más y mejores terapias para pacientes con enfermedades raras y reconocer las contribuciones de los pacientes a la investigación. Y dado que las lecciones aprendidas en el desarrollo de medicamentos para enfermedades raras pueden aplicarse a otras áreas terapéuticas, estas acciones podrían generar beneficios en todo el ecosistema de investigación y desarrollo de medicamentos.
