Laurent Servais a b,Cristiane Araujo Martín Moreno c
https://doi.org/10.1016/j.jped.2024.11.001
La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad de la neurona motora autosómica recesiva. Se presenta clínicamente como debilidad muscular progresiva y, en los casos más graves y comunes, incluye dificultad para tragar e insuficiencia respiratoria, que a menudo conduce a la muerte. Los pacientes se clasifican en cinco grupos, de 0 a 4, según su capacidad motora máxima y la edad de inicio, que puede variar desde la etapa intrauterina hasta la edad adulta. Datos recientes de EE. UU. y la UE indican que la AME afecta a 1 de cada 14 300 bebés al nacer
Un programa reciente de cribado neonatal en el estado de Minas Gerais, Brasil, identificó a 12 bebés entre 104 000 bebés examinados durante seis meses, lo que sugiere una prevalencia potencialmente mayor en Brasil. Sin embargo, se necesitaría un seguimiento adicional para obtener información más contundente. 2 , 3
En los últimos años, se han aprobado tres tratamientos modificadores de la enfermedad (TME) a nivel mundial, incluyendo Brasil. Estos tratamientos permiten una mejora drástica de la mortalidad y la función motora, especialmente cuando se inician en las primeras etapas de la enfermedad. Todos estos fármacos se han estudiado en niños que reciben atención estándar, y las directrices más recientes enfatizan la importancia de la atención multidisciplinaria junto con los TME para maximizar su eficacia
.En este número de Jornal de Pediatria , Albuquerque et al. 5 presentan un estudio de cohorte de un solo centro de 81 pacientes que viven con AME, tanto tratados como no tratados con DMT en Porto Alegre, Brasil. La gran mayoría de los pacientes tratados recibieron nusinersen, un oligonucleótido inyectado intratecalmente que aumenta la producción de proteína SMN del gen SMN2 modificando el empalme del pre-ARNm. Nusinersen fue el primer fármaco aprobado en Brasil y desde entonces ha sido seguido por terapias de reemplazo genético, que recibieron seis pacientes, y el modificador de empalme oral risdiplam, recibido por dos pacientes. En la cohorte, la mayoría de los pacientes con AME1 recibieron tratamiento, en comparación con un tercio de los pacientes con AME2 y el 10 % de los pacientes con AME3. En consonancia con los hallazgos en la literatura, la mayoría de los pacientes experimentaron mejoras clínicamente significativas, aunque el inicio tardío del tratamiento y las puntuaciones iniciales más bajas de la función motora se correlacionaron con una respuesta terapéutica reducida. Las características clínicas y genéticas de la cohorte fueron similares a las de otros países, excepto que SMA3 fue el subtipo más común, como se observó previamente en otros estudios brasileños.6
Es notable ver a un niño afectado por una enfermedad mortal no solo sobrevivir, sino también alcanzar nuevas metas motoras. El acceso a tratamientos innovadores demuestra la consideración de un país por sus ciudadanos/niños más vulnerables afectados por una enfermedad rara y grave. Sin embargo, los impresionantes resultados observados en la atrofia muscular espinal deberían impulsar la reflexión sobre la sostenibilidad y la reproducibilidad de estos avances. Albuquerque y sus colegas destacaron que solo la mitad de los pacientes con AME2 en su estudio recibieron terapia respiratoria, lo que indica un acceso limitado a terapias no farmacológicas en Brasil. Este estudio ilustra el contraste entre el acceso a terapias innovadoras costosas y el acceso limitado a la atención estándar en un centro especializado del sur de Brasil; un contraste que se acentúa aún más al considerar el costo.
El costo oficial de nusinersen en Brasil es de R$ 2,5 millones durante el primer año, con un costo anual de mantenimiento de R$ 1,3 millones.
La terapia génica cuesta R$ 8 millones por dosis única y la judicialización de 7 casos ha dado lugar a una serie de tratamientos de alto costo administrados al margen de los criterios clínicos consensuados. En comparación, una sesión de fisioterapia cuesta entre R$ 50,00 y R$ 500,00, según la región o la cobertura del seguro médico. Esto significa que el costo de una sola dosis de terapia génica podría cubrir la fisioterapia tres veces por semana para aproximadamente 20 niños a lo largo de 20 años. El costo de la fase de mantenimiento de nusinersen para un solo niño podría cubrir la fisioterapia de 86 bebés. Cabe destacar que estos costos de DMT excluyen los gastos relacionados con la administración de medicamentos, los exámenes auxiliares necesarios y el manejo de efectos adversos, todos los cuales varían según las directrices regionales y los perfiles de seguridad. Esta nueva realidad, como lo ilustra el artículo de Albuquerque et al., no es exclusiva de Brasil sino que es común en muchos países de rápido crecimiento que representan mercados atractivos para la industria farmacéutica pero carecen de una infraestructura médica completamente desarrollada y financiada por el Estado. El tratamiento innovador no debe considerarse un sustituto de la atención estándar. Todos los tratamientos innovadores se han desarrollado en niños que reciben atención estándar, y la falta de un manejo respiratorio, nutricional y fisioterapéutico adecuado puede anular el beneficio de las costosas terapias innovadoras. La administración de DMT no elimina la necesidad de atención multidisciplinaria. Afortunadamente, existe una solución para evitar aumentos exponenciales de costos. Varios estudios han demostrado una diferencia significativa en los resultados del tratamiento entre niños tratados antes y después de la aparición de los síntomas. 8 En resumen, los pacientes con tres copias de SMN2 identificadas al nacer y tratadas de inmediato tienen una alta probabilidad de un desarrollo motor normal. Los mayores de estos niños, que ahora tienen entre seis y siete años, evolucionan favorablemente. 1 En contraste, pacientes similares identificados por síntomas después de un largo proceso de diagnóstico generalmente presentan AME2 clásica, caracterizada por falta de deambulación autónoma, escoliosis y síndrome respiratorio restrictivo, que los TME no pueden revertir. En consecuencia, los costos directos e indirectos son significativamente mayores para los pacientes tratados después de la aparición de los síntomas. 9 Los hallazgos reproducidos en estudios a nivel mundial han impulsado el desarrollo de varios programas piloto y nacionales de cribado neonatal. 10 La evaluación económica de la salud confirma que el cribado neonatal de AME es una intervención sanitaria con un alto potencial de ahorro en países como Brasil, donde se dispone de TME. 11
Brasil, un país con una población aproximada de 200 millones de personas (censo del IBGE), actualmente incluye solo seis enfermedades en su programa nacional de cribado neonatal, aunque varios proyectos piloto están evaluando la inclusión de la AME. Sin embargo, la inclusión de enfermedades en el programa nacional ha sido históricamente lenta, en contraste con la urgente necesidad de intervención temprana en los pacientes afectados. 2 , 3Dada la incidencia de 1 en 8400 y una tasa de natalidad anual de aproximadamente 2,6 millones, se estima que 309 niños con AME nacen cada año en Brasil. Sin el cribado neonatal, los costos adicionales de la terapia de reemplazo hormonal modificador (TME) y la atención estándar —incluyendo fisioterapia, manejo de TDM, ventilación mecánica, manejo de la escoliosis y silla de ruedas 12— podrían volverse rápidamente insostenibles. Además, la capacidad del sistema de salud para atender a estos pacientes con altas necesidades e infecciones respiratorias frecuentes se verá cada vez más limitada.En este contexto, la atención centrada en el paciente (CNS) es un imperativo médico, económico y ético urgente. El desarrollo de una atención estándar a nivel nacional también es esencial, ya que invertir fuertemente en terapias modificadoras de la enfermedad (TME) resulta absurdo si los pacientes tratados carecen de TME y de gestión multiprofesional.El recorrido de las terapias innovadoras en la AME proporciona lecciones valiosas para situaciones similares que pueden surgir con otras afecciones. Los avances recientes en los tratamientos para la distrofia muscular de Duchenne, el síndrome de Rett, el síndrome de Angelman y la aprobación de la terapia génica para la leucodistrofia metacromática abren nuevas posibilidades para los pacientes con afecciones graves y progresivas. 13 , 14
A través de la AME, hemos aprendido que el tratamiento no es una cura y no debe presentarse como tal a la comunidad. Gestionar las expectativas de la comunidad puede ayudar a evitar el crowdfunding y la recaudación de fondos basada en lotería, ambos mecanismos éticamente cuestionables y ampliamente utilizados en la AME.
Hemos aprendido que el desarrollo clínico exitoso se basa en una ciencia sólida, la disponibilidad de datos de la historia natural y medidas de resultados bien validadas. También hemos reconocido la importancia de establecer una atención estándar e implementar NBS antes de lanzar un DMT innovador. Finalmente, gestionar las expectativas individuales es crucial para evitar solicitudes de agregar o cambiar terapias en pacientes que responden bien, pero por debajo de las expectativas de los padres. Al reportar datos reales de un centro terciario en Brasil, Albuquerque et al. transmiten la alegría de ver a niños sobrevivir a una enfermedad letal como la AME1 y potencialmente convertirse en adultos productivos y, con suerte, en personas felices. Sin embargo, sus hallazgos también deberían impulsarnos a asumir nuestra responsabilidad colectiva. El sistema de salud debe ser efectivo para el mayor número de personas, y en una era de terapias de alto costo, la única manera de lograrlo es desarrollar proactivamente programas de atención estándar y de NBS, que permitan la eficacia de la DMT con una relación costo-beneficio aceptable y sostenible.
