Prada, D., Ritz, B., Bauer, A.Z. et al. Evaluation of the evidence on acetaminophen use and neurodevelopmental disorders using the Navigation Guide methodology. Environ Health 24, 56 (2025). https://doi.org/10.1186/s12940-025-01208-0
El embarazo es un período crítico: las etapas embrionaria y fetal son momentos de cambios fisiológicos y de desarrollo rápidos y secuenciales. El cerebro en desarrollo es especialmente vulnerable a las exposiciones ambientales debido al desarrollo incompleto de la barrera hematoencefálica y al crecimiento, diferenciación y poda continuos de las neuronas durante la primera infancia. La naturaleza compleja y estrictamente regulada del desarrollo del cerebro en el útero significa que incluso las interrupciones menores o temporales del proceso pueden tener efectos significativos y duraderos en el cerebro en desarrollo. Por lo tanto, las exposiciones tempranas a productos químicos, tóxicos, agentes farmacológicos y otros agentes exógenos pueden alterar el desarrollo neurológico normal y tener efectos duraderos, incluidos los trastornos del neurodesarrollo (NDD) [1].
Los NDD describen una categoría de afecciones que resultan de desviaciones en el desarrollo normal del cerebro, lo que resulta en una amplia variedad de síntomas que pueden incluir dificultades en áreas como el aprendizaje, las habilidades sociales y motoras, la atención, la cognición, las emociones y el comportamiento. Si bien las causas de los NDD a menudo tienen su origen en el embarazo[2], estos trastornos generalmente se manifiestan y se diagnostican durante la infancia, cuando se puede evaluar la función del cerebro del niño apropiada para una etapa de desarrollo. Los NDD incluyen el trastorno del espectro autista (TEA) y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). El TEA afecta la comunicación y la interacción social; El TDAH afecta la atención y el comportamiento, y los niños afectados muestran hiperactividad e impulsividad. Los diferentes NDD a menudo tienen sintomatología compartida / superpuesta, así como vías o causas biológicas compartidas, incluidas exposiciones tóxicas durante ventanas críticas de desarrollo [3] o causas genéticas [4]. Una variedad de factores ambientales prenatales y de la vida temprana, que incluyen, entre otros, el uso de medicamentos, siguen bajo investigación como posibles contribuyentes. Sin embargo, las tendencias temporales a nivel de población, que pueden verse influenciadas por la mejora de las herramientas de diagnóstico y la concienciación, no pueden establecer la causalidad de una sola exposición, como el paracetamol, y pueden aumentar el riesgo de falacia ecológica[5]. Por lo tanto, esta revisión, que utiliza la metodología de la Guía de navegación, se centra en la evidencia a nivel individual que vincula el uso prenatal de acetaminofén con los resultados del desarrollo neurológico.
El acetaminofén (también conocido como paracetamol) se considera actualmente el único analgésico y antifebril indicado para su uso durante el embarazo debido a los riesgos de aborto espontáneo o defectos de nacimiento asociados con otros analgésicos de uso común [6]. De hecho, asociaciones como el Colegio Americano de Obstetras y Ginecología han asegurado a los pacientes que el acetaminofén es seguro para tomar durante el embarazo [7]. Por lo tanto, el acetaminofén se ha convertido en el medicamento de primera línea para la fiebre y el dolor durante el embarazo. Se ha estimado que > el 60% de las mujeres usan acetaminofén durante el embarazo para dolores de cabeza y otros dolores, o fiebre, con ~ 20% de las mujeres embarazadas usando acetaminofén durante > 20 días [8].
Revisiones sistemáticas y metaanálisis previos[10,11,12,13,14,15], han examinado la asociación entre la exposición prenatal al acetaminofén y los trastornos del neurodesarrollo (NDD). Aún así, la metodología de la Guía de Navegación ofrece un marco riguroso y transparente diseñado para estudios observacionales. Por lo tanto, aquí aplicamos la Guía de navegación para analizar la literatura científica disponible para evaluar de manera integral la influencia del uso prenatal de acetaminofén en el cerebro en desarrollo y específicamente para determinar si el uso prenatal de acetaminofén causa NDD, incluido el TDAH, el TEA y otros síntomas consistentes con esos trastornos en los niños. La Guía de navegación requiere una calificación y revisión sistemáticas de cada estudio identificado para detectar sesgos, solidez de la evidencia y calidad del estudio. Por lo tanto, creemos que la aplicación de la Guía de navegación fue adecuada para revisar sistemática y objetivamente la literatura sobre el uso prenatal de acetaminofén y el desarrollo de NDD.
Métodos
Selección de estudios
Realizamos una búsqueda sistemática en PubMed de la literatura del 2 al 25 de febrero de 2025 para identificar artículos originales sobre la relación entre el TDAH/TEA/NDD y la exposición prenatal al paracetamol, incluidos estudios observacionales y metanálisis. PubMed fue seleccionada como la base de datos principal por su cobertura integral de la literatura biomédica y de salud ambiental, alineándose con el enfoque del estudio en la exposición prenatal al acetaminofén y los trastornos del neurodesarrollo. Para garantizar la exhaustividad, se realizaron búsquedas complementarias en ISI Web of Science y Google Scholar utilizando estrategias de palabras clave idénticas (por ejemplo, ‘TDAH Y acetaminofén’). Estos confirmaron la inclusión de todos los estudios relevantes, sin que se identificaran estudios elegibles adicionales más allá de los capturados en PubMed. Para guiar la selección del estudio, definimos la pregunta de investigación utilizando un marco de Población, Exposición, Comparador, Resultado-PECO: Población: descendencia de mujeres embarazadas evaluada para resultados de desarrollo neurológico; Exposición: exposición prenatal al acetaminofén (paracetamol), medida a través de autoinformes maternos, biomarcadores o registros médicos; Comparador: hijos de mujeres embarazadas no expuestos al paracetamol ni a analgésicos alternativos; Resultado: trastornos del neurodesarrollo, incluidos TDAH, TEA o síntomas relacionados, diagnosticados o evaluados en la infancia. Los estudios elegibles fueron estudios observacionales originales (por ejemplo, de cohortes, de casos y controles) publicados en revistas revisadas por profesionales, que se centraron en la exposición prenatal al acetaminofén y los resultados de NDD. Se excluyeron los estudios sobre exposiciones posnatales, los estudios no humanos (in vitro o en animales) para el análisis primario y los estudios duplicados o no originales (p.ej., revisiones, editoriales). Para evitar la duplicación de la evidencia, se excluyeron los estudios que presentaron resultados de la misma cohorte o conjunto de datos. Cuando varios artículos utilizaron los mismos datos, los revisores retuvieron el estudio con el tamaño de muestra más grande, el informe más completo de los datos de exposición y resultados, y / o la calidad metodológica más alta, según la evaluación del riesgo de sesgo de la Guía de navegación. Esto aseguró que solo se incluyera el estudio más sólido y representativo de cada conjunto de datos. Los títulos y resúmenes recuperados de la búsqueda en PubMed fueron examinados de forma independiente por dos autores para evaluar la elegibilidad según criterios predefinidos. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión; si no se resuelve, un tercer revisor adjudica para garantizar el consenso. Un cuarto revisor actualizó la metodología, verificó las selecciones de los estudios y confirmó la precisión de los resultados, alineándose con el marco de evaluación estructurado de la Guía de navegación.
Acetaminofén y TDAH
Utilizamos el término de búsqueda «TDAH Y acetaminofén». El uso de términos de búsqueda adicionales, como «trastorno por déficit de atención con hiperactividad», «paracetamol» o «Tylenol», no identificó ningún resultado adicional. Se identificaron un total de 96 artículos (la búsqueda inicial en PUBMED arrojó 94 artículos, y se identificaron dos artículos adicionales al revisar la búsqueda en PUBMED[16] y durante la confirmación de Google Scholar[17]. La exclusión de artículos no relacionados con el TDAH y la exposición prenatal al acetaminofén produjo 70 artículos relevantes: 6 estudios in vitro o en animales, 18 estudios originales (20 en total con análisis separado de cohortes de hermanos) no duplicados en humanos, 4 metaanálisis, 28 revisiones o estudios que duplicaron o elaboraron estudios originales publicados previamente en humanos, y 14 editoriales o comentarios
Acetaminofén y CIA
Usamos el término de búsqueda «(trastorno del espectro autista O autismo O TEA) Y acetaminofén». El uso de términos de búsqueda adicionales, como «paracetamol» o «Tylenol», no arrojó ningún resultado adicional. La búsqueda inicial arrojó 114 artículos. La exclusión de los artículos no relacionados con el TEA y la exposición prenatal al acetaminofén produjo 63 artículos relevantes: 13 estudios in vitro o en animales, 7 estudios originales no duplicados en humanos (8 con análisis separado de cohorte de hermanos), 1 metaanálisis, 30 revisiones o estudios que duplicaron o elaboraron estudios originales publicados previamente en humanos, y 12 editoriales o comentarios (Fig. 1, centro).
Acetaminofén y otros déficits/trastornos del neurodesarrollo
Utilizamos el término de búsqueda «(neurodesarrollo O trastorno del neurodesarrollo O desarrollo cerebral) Y paracetamol». El uso de términos de búsqueda adicionales, como «paracetamol» o «Tylenol», no arrojó ningún resultado adicional. La búsqueda inicial arrojó 308 artículos. Para evitar la superposición con las otras búsquedas, se excluyeron los artículos relacionados con el TDAH o el TEA. La exclusión de artículos no relacionados con el neurodesarrollo y el acetaminofén prenatal produjo 69 artículos relevantes: 24 estudios in vitro o en animales, 17 estudios originales en humanos (18 con análisis separado de cohorte de hermanos), 17 revisiones y 11 editoriales o comentarios
Nuestra evaluación basada en la Guía de navegación de la literatura existente mostró una asociación fuerte y consistente entre la exposición prenatal al acetaminofén y el TDAH / TEA / otros NDD. Estos estudios se controlaron para detectar múltiples factores de confusión potenciales que podrían haber explicado de manera plausible las asociaciones, pero las asociaciones persistieron. Después de controlar directamente los factores de confusión o emplear diseños de estudio sofisticados, como el uso de períodos de exposición de control negativo (p. ej., comparar el uso de acetaminofén antes/después frente al embarazo, comparar las asociaciones con el uso de otros analgésicos) y/o el emparejamiento de la puntuación de propensión para determinar si las fuentes de confusión no medidas y residuales podrían impulsar estas asociaciones, las asociaciones persistieron. Si bien los estudios utilizaron diferentes escalas para evaluar el TDAH en la descendencia, y algunos de ellos se basaron solo en los informes de los padres, este patrón refleja la investigación de la vida real, similar a la literatura de estudios epidemiológicos sobre otros factores de riesgo establecidos de enfermedad. La mayoría de los estudios muestran consistencia entre sus resultados. La mayoría de los resultados son consistentes en diferentes períodos de tiempo, conjuntos de datos y poblaciones de pacientes: cuando una madre toma acetaminofén durante el embarazo, las probabilidades de que su hijo tenga un NDD, incluido el TDAH o el TEA, aumentaron, y estas asociaciones también fueron formalmente estadísticamente significativas. Durante la extracción de datos y la evaluación de la calidad, recopilamos datos sobre el momento de la exposición al acetaminofén durante la gestación, incluso si ocurrió en el primer, segundo o tercer trimestre, o durante todo el embarazo, utilizando autoinformes maternos, biomarcadores (p. ej., meconio, sangre del cordón umbilical) o registros médicos. Un subconjunto de los estudios estratificó los resultados por trimestre o semanas gestacionales específicas (p. ej., [27]), y los evaluamos para identificar posibles ventanas de mayor vulnerabilidad. Aunque no todos los estudios proporcionaron datos granulares de tiempo, los que sí lo hicieron mostraron asociaciones más fuertes con la exposición en el segundo y tercer trimestre. El momento, la dosis y la duración se integraron en la evaluación de la solidez y la consistencia de la evidencia, lo que puede ser útil para informar las implicaciones clínicas.
Aunque el acetaminofén sigue siendo el analgésico preferido debido a su perfil de seguridad relativamente favorable en comparación con otros medicamentos, su uso debe abordarse con criterio, particularmente a la luz de las posibles implicaciones para el desarrollo fetal durante el período perinatal[54]. Dado el papel del acetaminofén como analgésico y antipirético de primera línea durante el embarazo, debido a los daños conocidos de los AINE, nuestros hallazgos deben contextualizarse clínicamente. Los AINE pueden presentar riesgos teratogénicos, particularmente en el tercer trimestre[55], sin dejar una alternativa farmacológica clara. Para el manejo de la fiebre, se recomiendan opciones no farmacológicas (p. ej., enfriamiento físico) o consulta médica[57]. Abogamos por el uso cauteloso y limitado de acetaminofén bajo guía médica, destacando la necesidad de investigar alternativas más seguras y pautas actualizadas.
La literatura incluye tres estudios controlados por hermanos, que requieren una consideración especial. Se han propuesto diseños de control entre hermanos en el intento de utilizar la comparación dentro del par para controlar la confusión de factores familiares compartidos, como factores socioeconómicos o genéticos[53]. En uno de estos estudios, Gustavson et al. realizaron una evaluación cuidadosa y detallada del papel de la exposición prenatal al acetaminofén en el TDAH, incluido un análisis de hermanos [58]. Este estudio llevó a cabo extensos análisis de sesgo y mostró que todo el efecto desapareció en los análisis controlados por hermanos. Los análisis de sesgo son cruciales en la investigación epidemiológica, especialmente en estudios observacionales, para garantizar la validez y confiabilidad de los hallazgos [59]. Al identificar y ajustar sesgos como la confusión, el sesgo de selección y el sesgo de información, los epidemiólogos estiman con precisión la relación genuina entre las exposiciones y los resultados [60]. Sin embargo, los análisis comparativos entre hermanos tienen limitaciones significativas que afectan su interpretación. Solo los pares de hermanos discordantes tanto en la exposición como en el resultado contribuyen a la asociación «dentro del par», lo que lleva a un poder estadístico muy reducido en comparación con los análisis de cohortes completos. Específicamente, el estudio de Gustavson et al. tuvo un tamaño de muestra pequeño para investigar la exposición al acetaminofén a largo plazo (N = 34 pares discordantes).
Revisiones sistemáticas y metaanálisis anteriores han explorado el vínculo entre el acetaminofén y el TEA, el TDAH y el NDD. Por ejemplo, Masarwa et al. (2018) realizaron una revisión sistemática, un metanálisis y una metarregresión de estudios de cohortes para investigar la asociación entre la exposición prenatal al acetaminofén y el riesgo de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y trastorno del espectro autista (TEA). Utilizaron la herramienta Newcastle-Ottawa Scale (NOS)[13] para evaluar la calidad de los estudios no aleatorizados. Sus hallazgos indican que la exposición prenatal al acetaminofén se asocia con un mayor riesgo de TDAH (riesgo relativo combinado: 1.34) y TEA (riesgo relativo combinado: 1.19), con asociaciones más fuertes relacionadas con una mayor duración de la exposición. Masarwa et al. sugirieron que el efecto modificador de la duración de la exposición sobre la asociación entre el acetaminofén y los resultados del desarrollo neurológico puede verse como una sugerencia de un efecto dosis-respuesta. Además, Ricci et al. [15] realizaron una revisión sistemática y un metanálisis para examinar la asociación entre la exposición al acetaminofén en el útero y los resultados del desarrollo neurológico infantil. El análisis incluyó 16 estudios y utilizó la Evaluación sistemática de la calidad en la investigación observacional (SAQOROR)[15] para evaluar la calidad. Encontraron que la exposición prenatal al acetaminofén se asoció con un mayor riesgo de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) (odds ratio: 1.26), trastorno del espectro autista (TEA) (odds ratio: 1.19) y otros problemas del desarrollo neurológico, como problemas conductuales y cognitivos. El riesgo fue mayor con duraciones de exposición más largas. Aunque utilizamos un enfoque diferente en la Metodología de la Guía de Navegación, los resultados de estos análisis bibliográficos independientes mostraron la misma dirección de asociación entre la exposición al acetaminofén y un mayor riesgo de desarrollo neurológico anormal.
Por el contrario, un estudio anterior controlado por hermanos realizado por Brandlistuen et al., utilizando la misma cohorte noruega de MoBa pero con medidas de resultado de desarrollo neurológico continuo, tuvo un tamaño de muestra más grande (134 pares discordantes) y encontró asociaciones significativas entre el acetaminofén prenatal y el desarrollo neurológico adverso en los análisis controlados por hermanos [50]. La discrepancia en los hallazgos puede deberse a un poder limitado en el análisis de control de hermanos de Gustavson. Una consideración adicional es que, si bien las estimaciones dentro del par están libres de factores de confusión por factores compartidos, son más susceptibles al sesgo por factores de confusión no compartidos en comparación con los análisis de cohortes no emparejados [53].
Un tercer estudio de cohorte prospectivo grande realizado en Suecia por Ahlqvist et al. encontró que las asociaciones modestas entre la exposición prenatal al acetaminofén y los resultados del desarrollo neurológico en el análisis de cohorte completo se atenuaron a cero en los análisis de control de hermanos [33]. Sin embargo, la evaluación de la exposición en este estudio se basó en parteras que realizaron entrevistas estructuradas que registraron el uso de todos los medicamentos, sin una consulta específica sobre el uso de acetaminofén. Posiblemente como resultado de este enfoque, el estudio informa solo un uso del 7,5% de acetaminofén entre las personas embarazadas, en marcado contraste con el ≈50% reportado a nivel mundial [54]. De hecho, otros tres estudios suecos que utilizan biomarcadores e informes maternos del mismo período de tiempo, informaron tasas de uso mucho más altas (63,2%, 59,2%, 56,4%) [47]. Esta discrepancia sugiere una clasificación errónea sustancial de la exposición, lo que podría llevar a que más de cinco de cada seis usuarios de acetaminofén se clasifiquen incorrectamente como no expuestos en Ahlqvist et al.
Los estudios de comparación de hermanos exacerban este problema de clasificación errónea. La clasificación errónea de la exposición no diferencial reduce el poder estadístico de un estudio, lo que aumenta la probabilidad de no detectar asociaciones verdaderas en modelos de cohortes completas, un problema que se vuelve aún más pronunciado en la estimación «dentro del par» en la comparación de hermanos [53]. El sesgo magnificado en las comparaciones de control entre hermanos se puede atribuir al hecho de que solo los pares de hermanos discordantes sobre la exposición y el resultado contribuyen a las asociaciones «dentro del par». Gustavson et al. utilizaron simulaciones de Monte Carlo para evaluar el sesgo debido al error de medición en modelos de control hermanos, asumiendo una verdadera relación entre la exposición y el resultado. Sus hallazgos indican que la disminución de la confiabilidad de la exposición y el aumento de las correlaciones entre hermanos en la exposición condujeron a asociaciones desinfladas de exposición-resultado y asociaciones infladas entre la media familiar de la exposición y el resultado, lo que aumenta el riesgo de concluir falsamente que las asociaciones se confundieron [63].
Además, si bien los estudios de comparación entre hermanos eliminan el impacto de los factores familiares compartidos que operan como factores de confusión, también eliminan los mediadores potenciales que se comparten en las familias que interactúan con el acetaminofén, lo que podría introducir sesgos [64]. La evidencia experimental identifica mediadores biológicos de los efectos prenatales del acetaminofén, que pueden agruparse dentro de las familias. Estos mecanismos incluyen alteración endocrina [65], aumento del estrés oxidativo [66] y alteraciones en los sistemas de prostaglandina [68], endocannabinoides [70] y neurotransmisión [35]. Un estudio de simulación reciente demostró que tanto el control de los mediadores como el subregistro del uso de acetaminofén podrían sesgar severamente las asociaciones del neurodesarrollo hacia el nulo, reduciendo el efecto observado[72]. Además, el propio estudio de Ahlqvist et al. reconoce el sesgo de los efectos de arrastre, donde la asociación con el acetaminofén prenatal y el TDAH varió según el orden de nacimiento. El autor atribuyó esto al aumento de la prevalencia del TDAH a lo largo del tiempo [73]. En resumen, las limitaciones en la precisión y la metodología de los datos ponen en duda la exactitud y confiabilidad de los estudios controlados por hermanos. El diseño del control hermano puede, de hecho, introducir sesgos en lugar de mitigarlos. Por lo tanto, se justifica la cautela en la interpretación de estos hallazgos.
Por otro lado, se puede plantear la hipótesis de que la asociación observada entre la exposición prenatal al acetaminofén y los NDD sigue un modelo de desarrollo de «dos golpes»[74], donde el acetaminofén actúa como el primer insulto durante las ventanas de maduración cerebral vulnerables, y los factores estresantes concurrentes (por ejemplo, fiebre materna, infección, estrés oxidativo) sirven como el segundo golpe. Este marco sigue siendo especulativo, ya que faltan pruebas directas. Jones et al. sugieren que el ajuste de estos cofactores sin términos de interacción atenúa el efecto del acetaminofén hacia el nulo, lo que indica una posible modificación del efecto en lugar de confusión[72].
Los estudios epidemiológicos futuros deben especificar previamente los términos de interacción (por ejemplo, paracetamol × fiebre materna) y realizar análisis estratificados para probar esta hipótesis. Hasta entonces, lo presentamos de manera transparente, consistente con el principio de precaución[74], para guiar la investigación mecanicista y la precaución clínica. Aunque actualmente la evidencia disponible sigue siendo limitada, la integración de este enfoque podría mejorar significativamente los diseños metodológicos y la interpretación de futuros estudios sobre esta asociación, alineándose bien con el principio de precaución en salud ambiental promovido por Kriebel et al., que aboga por medidas preventivas incluso en el contexto de incertidumbre científica.
La confusión por indicación es un punto relevante para nuestro análisis de la literatura. La confusión por indicación es un tipo de sesgo que puede ocurrir en estudios observacionales, particularmente en farmacoepidemiología, donde la razón para prescribir un tratamiento (la indicación) está relacionada con el resultado que se está estudiando. Sin embargo, algunos de los estudios evaluados aquí exploraron si la confusión por indicación puede desempeñar algún papel en la asociación. Por ejemplo, Avella-García et al. [28]. Incluyó en su estudio la presencia de enfermedades crónicas maternas, fiebre o infecciones del tracto urinario en cualquier momento durante el embarazo en todos los modelos y realizó análisis de sensibilidad excluyendo a las madres con cada una de estas condiciones, excluyendo a las madres con cualquiera de ellas e incluyendo a las madres expuestas por indicación (analgesia / infección) para evaluar posibles variaciones «dentro del grupo de exposición» por indicación. Alemany et al. también incluyeron análisis ajustados por indicaciones para el uso de acetaminofén [21]. Gustavson et al. también incluyeron la suma del número de días de exposición al paracetamol en todas las indicaciones, y todos los cuestionarios se calcularon para cada niño [26]. Los resultados mostraron una influencia mínima de la confusión por indicación en estos estudios.
Los estudios experimentales han demostrado la plausibilidad biológica de un posible efecto adverso del acetaminofén en el cerebro fetal. El acetaminofén cruza libremente la barrera placentaria [58], alcanzando niveles en la circulación fetal similares a la circulación materna en menos de una hora de la ingestión materna [76]. El acetaminofén se somete a un metabolismo oxidativo a través de la enzima CYP2E1, presente en el cerebro, la placenta y los pulmones del feto [78,79,80], para producir metabolitos tóxicos [81]. Además, el cerebro en desarrollo es altamente susceptible al estrés oxidativo dañino porque está creciendo y madurando rápidamente y requiere un metabolismo energético significativo. Los modelos animales muestran que la exposición prenatal al acetaminofén aumenta los marcadores de estrés oxidativo en el cerebro fetal y se asocia con déficits del neurodesarrollo [82]. Además, el acetaminofén también afecta las vías de prostaglandinas y endocannabinoides, que están involucradas en el desarrollo neuronal prenatal [84,85,86]. Es importante destacar que la confusión es mínima en estudios de modelos animales aleatorios bien controlados, por lo que los hallazgos consistentes con los estudios en humanos fortalecen la inferencia causal.
Durante el desarrollo prenatal, el sistema endocrino juega un papel crucial en el desarrollo del cerebro, ya que regula la producción y actividad de hormonas que son esenciales para un desarrollo neurológico saludable. Las alteraciones del sistema endocrino, como la exposición a sustancias químicas que alteran el sistema endocrino, pueden interferir con la actividad de estas hormonas y potencialmente conducir a alteraciones estructurales y funcionales permanentes en el cerebro en desarrollo. El acetaminofén es un disruptor endocrino que perturba directamente los procesos dependientes de hormonas, afecta el neurodesarrollo y los trastornos reproductivos, y podría alterar la esteroidogénesis en la placenta e inducir daño placentario. Los estudios in vivo, in vitro y ex vivo muestran que el acetaminofén perturba directamente los procesos dependientes de hormonas [87,88,89] que están implicados en el desarrollo de NDD [90].
Además, durante el desarrollo prenatal, el epigenoma sufre cambios dinámicos que regulan la expresión génica, lo que contribuye al desarrollo del cerebro [91]. Las alteraciones en el epigenoma pueden alterar las redes neuronales críticas para la función cerebral normal [93], lo que resulta en una expresión génica anormal que puede contribuir a los NDD [94], El uso prenatal de acetaminofén se asocia con cambios en la metilación del ADN en los tejidos fetales y la placenta, incluidos los lugares vitales para el neurodesarrollo [95]]. Se han demostrado resultados similares en niños diagnosticados con TDAH expuestos al acetaminofén prenatal, con un estudio que sugiere cambios en la metilación del ADN en genes involucrados en el estrés oxidativo, la transmisión neuronal y las vías sensoriales olfativas [97]. Se ha demostrado que la exposición prenatal al acetaminofén de células madre embrionarias humanas durante la diferenciación neuronal induce alteraciones en la regulación transcripcional y epigenética en el desarrollo temprano del cerebro [71], consistente con los cambios en la expresión génica observados en los cerebros y placentas de roedores expuestos al desarrollo del acetaminofén [99]]. Un estudio reciente en humanos que evaluó los cambios en la secuenciación del ARN de la exposición materna al acetaminofén encontró una regulación positiva placentaria de las vías del sistema inmunológico en las hembras y una regulación a la baja de la fosforilación oxidativa en ambos sexos [17], alineándose con los resultados transcriptómicos anteriores de ratones expuestos al acetaminofén [99]. Varios estudios han relacionado la respuesta inmune elevada durante el embarazo con trastornos del neurodesarrollo de la descendencia [101]. Además, las deficiencias de fosforilación oxidativa se han asociado con trayectorias adversas del neurodesarrollo [102].
Si bien la mayoría de los estudios, en particular las cohortes prospectivas, informaron asociaciones positivas entre la exposición prenatal al acetaminofén y los NDD, los hallazgos nulos de los estudios controlados por hermanos (p. ej., [26]) ofrecen información valiosa. Sin embargo, estos resultados nulos se ven atenuados por desafíos metodológicos, como la clasificación errónea de la exposición y la reducción del poder estadístico, que la evaluación del riesgo de sesgo de la Guía de navegación identificó como limitaciones. Por el contrario, los hallazgos positivos están respaldados por la consistencia y la plausibilidad biológica, aunque la confusión residual sigue siendo una preocupación. Esta consideración equilibrada subraya la necesidad de más investigación para reconciliar estas discrepancias.
Al interpretar el conjunto general de pruebas, nuestro análisis priorizó los estudios con diseños sólidos, como las cohortes prospectivas que muestran asociaciones positivas, al tiempo que señaló las limitaciones metodológicas en los estudios controlados por hermanos con hallazgos nulos (p. ej., [26]), incluida la clasificación errónea del poder y la exposición. Sin embargo, reconocemos que las asociaciones nulas o negativas, ya sea de diseños hermanos o cohortes convencionales, siguen siendo informativas y pueden no informarse debido al sesgo de publicación. Aproximadamente el 80% de los estudios incluidos se publicaron después de 2013, lo que sugiere un posible sesgo de retraso temporal que favorece los resultados positivos. Para mitigar la interpretación selectiva, las futuras actualizaciones incluirán análisis de sensibilidad que excluyan el 10% superior e inferior de los estudios por calidad, asegurando una evaluación equilibrada alineada con los estándares de la Guía de Navegación.
Aunque un metaanálisis es una herramienta valiosa en las revisiones sistemáticas, no realizamos uno debido a la heterogeneidad significativa entre los estudios en la evaluación de la exposición (p. ej., autoinformes maternos frente a biomarcadores), el momento y la duración de la exposición, las medidas de resultado (p. ej., diagnósticos de TDAH frente a escalas de comportamiento) y los enfoques de ajuste de factores de confusión. Los intentos iniciales de estandarizar las estimaciones del efecto, incluidos los de estudios como Liew et al. [27], se consideraron inviables debido a formatos no comparables, lo que corría el riesgo de sesgar los resultados agrupados. De acuerdo con la metodología de la Guía de navegación, priorizamos una síntesis cualitativa estructurada y una calificación de evidencia para evaluar la causalidad de manera sólida.
Una limitación de esta revisión es la dependencia de la evaluación cualitativa de la confusión residual dentro del marco de la Guía de navegación, que no incorporó el análisis de sesgo cuantitativo (por ejemplo, el valor E o el análisis de sensibilidad más allá de los ajustes básicos). Si bien los estudios ajustaron los factores de confusión clave y utilizaron análisis de sensibilidad, los factores de confusión no medidos o residuales siguen siendo una fuente potencial de sesgo, en particular para los factores de confusión por indicación. Esto destaca la necesidad de que los estudios futuros empleen métodos cuantitativos para refinar aún más estas asociaciones.
Conclusiones
Nuestro análisis demostró evidencia consistente con una asociación entre la exposición al acetaminofén durante el embarazo y la descendencia con NDD, incluidos el TEA y el TDAH, aunque las limitaciones observacionales impiden la causalidad definitiva. Este análisis, utilizando la metodología de la Guía de navegación, sintetiza la evidencia de varios estudios de población y respalda una asociación entre la exposición prenatal al acetaminofén y el aumento de la incidencia de NDD, incluidos el TDAH, el TEA y otros NDD. Si bien las tendencias a nivel poblacional en las tasas de NDD han aumentado, potencialmente debido a varios factores, incluidos los diagnósticos mejorados y las exposiciones externas, se necesita más investigación para confirmar estas asociaciones y determinar la causalidad y los mecanismos. Una relación causal es plausible debido a la consistencia de los resultados y al control apropiado del sesgo en la gran mayoría de los estudios epidemiológicos, así como a los efectos biológicos del acetaminofén en el feto en desarrollo en estudios experimentales. Además, una posible relación causal es consistente con las tendencias temporales: como el acetaminofén se ha convertido en el analgésico recomendado para las madres embarazadas, las tasas de TDAH y TEA han aumentado > 20 veces en las últimas décadas [6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22, 23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50, 51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78, 79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104,105,106,107,108]. Si bien esta asociación justifica precaución, la fiebre y el dolor maternos no tratados plantean riesgos como defectos del tubo neural y parto prematuro, lo que requiere un enfoque equilibrado.
Recomendamos el uso juicioso de acetaminofén (dosis efectiva más baja, duración más corta) bajo guía médica, adaptado a las evaluaciones individuales de riesgo-beneficio, en lugar de una limitación amplia.
