Este trabajo realizado en Suecia, no encuentra relación entre paracetamol e incremento de autismo. Esta comunicación del Departamento de Salud de los Estados unidos relaciona la ingesta del analgésico con autismo.
Puntos clave
Pregunta: ¿El uso de acetaminofén durante el embarazo aumenta el riesgo de trastornos del desarrollo neurológico en los niños?
Resultados : En este estudio poblacional, los modelos sin hermanos de control identificaron un riesgo marginalmente mayor de autismo y trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) asociado con el uso de acetaminofén durante el embarazo. Sin embargo, los análisis de pares de hermanos completos emparejados no encontraron evidencia de un mayor riesgo de autismo (cociente de riesgos instantáneos: 0,98), TDAH (cociente de riesgos instantáneos: 0,98) o discapacidad intelectual (cociente de riesgos instantáneos: 1,01) asociado con el uso de acetaminofén.
Lo que significa que el uso de acetaminofén durante el embarazo no se asoció con el riesgo de autismo, TDAH o discapacidad intelectual en los análisis de control de hermanos. Esto sugiere que las asociaciones observadas en otros modelos podrían atribuirse a factores de confusión.
Abstract
Importancia: Varios estudios sugieren que el uso de acetaminofén (paracetamol) durante el embarazo puede aumentar el riesgo de trastornos del desarrollo neurológico en los niños. De ser cierto, esto tendría implicaciones importantes para el manejo del dolor y la fiebre durante el embarazo.
Objetivo Examinar las asociaciones del uso de acetaminofén durante el embarazo con el riesgo de que los niños padezcan autismo, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y discapacidad intelectual.
Diseño, entorno y participantes Este estudio de cohorte a nivel nacional con análisis de control de hermanos incluyó una muestra poblacional de 2 480 797 niños nacidos entre 1995 y 2019 en Suecia, con seguimiento hasta el 31 de diciembre de 2021.
Exposición Uso de acetaminofén durante el embarazo registrado prospectivamente a partir de registros prenatales y de prescripción.
Resultados y medidas principales Autismo, TDAH y discapacidad intelectual según los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión y la Clasificación Internacional de Enfermedades, Décima Revisión en los registros de salud.
Resultados: En total, 185 909 niños (7,49 %) estuvieron expuestos a acetaminofén durante el embarazo. Los riesgos absolutos brutos a los 10 años de edad para los niños no expuestos, en comparación con los niños expuestos, fueron del 1,33 % frente al 1,53 % para el autismo, del 2,46 % frente al 2,87 % para el TDAH y del 0,70 % frente al 0,82 % para la discapacidad intelectual. En modelos sin control de hermanos, el uso alguna vez vs. ningún uso de acetaminofén durante el embarazo se asoció con un riesgo marginalmente mayor de autismo (cociente de riesgos [HR], 1,05 [IC del 95 %, 1,02-1,08]; diferencia de riesgos [DR] a los 10 años de edad, 0,09 % [IC del 95 %, −0,01 % a 0,20 %]), TDAH (HR, 1,07 [IC del 95 %, 1,05-1,10]; DR, 0,21 % [IC del 95 %, 0,08 %-0,34 %]) y discapacidad intelectual (HR, 1,05 [IC del 95 %, 1,00-1,10]; DR, 0,04 % [IC del 95 %, −0,04 % a 0,12 %]). Para abordar la confusión no observada, también se analizaron pares de hermanos completos coincidentes. Los análisis de control entre hermanos no encontraron evidencia de que el uso de acetaminofén durante el embarazo estuviera asociado con autismo (HR, 0,98 [IC del 95 %, 0,93-1,04]; RD, 0,02 % [IC del 95 %, −0,14 % a 0,18 %]), TDAH (HR, 0,98 [IC del 95 %, 0,94-1,02]; RD, −0,02 % [IC del 95 %, −0,21 % a 0,15 %]) o discapacidad intelectual (HR, 1,01 [IC del 95 %, 0,92-1,10]; RD, 0 % [IC del 95 %, −0,10 % a 0,13 %]). De manera similar, no hubo evidencia de un patrón dosis-respuesta en los análisis de control entre hermanos. Por ejemplo, en el caso del autismo, en comparación con quienes no usaban acetaminofén, las personas con un uso diario medio de acetaminofén bajo (<percentil 25), medio (percentil 25-75) y alto (>percentil 75) tuvieron HR de 0,85, 0,96 y 0,88, respectivamente.
Conclusiones y relevancia: El uso de acetaminofén durante el embarazo no se asoció con el riesgo de autismo, TDAH o discapacidad intelectual en los niños en el análisis de control de hermanos. Esto sugiere que las asociaciones observadas en otros modelos podrían atribuirse a factores de confusión familiares.
Introducción
El acetaminofén (paracetamol) se usa comúnmente para controlar el dolor y la fiebre durante el embarazo. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) 1 y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA ) 2 consideran que el acetaminofén presenta un riesgo mínimo durante el embarazo. Sin embargo, una declaración de consenso de 2021, elaborada por un grupo internacional de científicos y médicos 3, recomendó que las embarazadas “eviten [el acetaminofén] a menos que su uso esté médicamente indicado”, entre otras medidas de precaución, debido al posible riesgo de trastornos del desarrollo como el autismo y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).
Múltiples sesgos pueden explicar las asociaciones observadas en estudios previos entre el uso de acetaminofén y los trastornos del desarrollo neurológico. La confusión por indicación puede ocurrir según las razones por las que se tomó acetaminofén, p. ej., debido a una infección, fiebre (4 ), migraña (5 ) o dolor por enfermedad autoinmune (6) . Estas indicaciones para el uso de acetaminofén pueden ser factores de riesgo para los trastornos del desarrollo neurológico y, por lo tanto, pueden dar lugar a asociaciones falsas. La confusión por la salud parental y la genética es probable porque los trastornos del desarrollo neurológico son altamente hereditarios ( 8-10 ) y quienes usaron acetaminofén durante el embarazo informaron una mayor prevalencia de múltiples afecciones de salud asociadas con trastornos del desarrollo neurológico en comparación con quienes no lo usaron ( 11 ). La confusión por otros medicamentos es posible dada la posibilidad de usar múltiples medicamentos durante el embarazo ( 12) . Estudios previos también se han visto limitados por el pequeño tamaño de las muestras, lo que ha dado lugar a estimaciones inconsistentes e imprecisas ( 13) .
El presente estudio investigó el uso de acetaminofén durante el embarazo y el riesgo de autismo, TDAH y discapacidad intelectual en niños de casi 2,5 millones de Suecia. Este análisis incluyó registros prenatales y de prescripción recopilados prospectivamente para registrar el uso de medicamentos en una cohorte nacional, diagnósticos clínicos de neurodesarrollo y comparaciones entre hermanos para considerar factores de confusión familiares no observados.
| Característica | No. (%) | |
| Expuestos a acetaminofén (n = 185 909 ) | No expuestos a acetaminofén (n = 2 294 888) | |
| Características del niño | ||
| Sexo al nacer | ||
| Femenino | 90 513 (48,7) | 1 114 030 (48,5) |
| Masculino | 95 396 (51.3) | 1 180 858 (51.5) |
| Neurodevelopmental diagnosesb | ||
| Autism | 5912 (3.2) | 62 672 (2.7) |
| ADHD | 12 834 (6.9) | 133 552 (5.8) |
| Intellectual disability | 2084 (1.1) | 22 470 (1.0) |
| Season of birth | ||
| December to February | 41 932 (22.6) | 533 332 (23.2) |
| March to May | 48 054 (25.8) | 614 690 (26.8) |
| June to August | 49 579 (26.7) | 607 166 (26.5) |
| September to November | 46 344 (24.9) | 539 700 (23.5) |
| Birthing parent’s characteristics | ||
| Age at delivery, y | ||
| <25 | 22 806 (12.3) | 285 975 (12.5) |
| 25-29 | 55 123 (29.7) | 688 245 (30.0) |
| 30-34 | 63 650 (34.2) | 807 129 (35.2) |
| 35-39 | 35 111 (18.9) | 415 644 (18.1) |
| >40 | 9219 (5.0) | 97 895 (4.3) |
| Swedish-born | ||
| Yes | 140 160 (75.4) | 1 789 206 (78.0) |
| Highest household education | ||
| Secondary schooling level (mandatory) | 13 012 (7.0) | 118 258 (5.2) |
| Upper secondary level | 82 504 (44.4) | 902 251 (39.3) |
| University level | 90 393 (48.6) | 1 274 379 (55.5) |
| Household disposable income, quintile | ||
| Q1 (lowest) | 36 593 (19.7) | 390 856 (17.0) |
| Q2 | 40 902 (22.0) | 440 275 (19.2) |
| Q3 | 38 982 (21.0) | 469 553 (20.5) |
| Q4 | 37 225 (20.0) | 486 196 (21.2) |
| Q5 (highest) | 32 207 (17.3) | 508 008 (22.1) |
| Residential region | ||
| Middle Sweden | 43 664 (23.5) | 441 481 (19.2) |
| Stockholm | 37 306 (20.1) | 585 786 (25.5) |
| West Sweden | 34 248 (18.4) | 465 287 (20.3) |
| Southern Sweden | 30 601 (16.5) | 377 450 (16.4) |
| Southeast Sweden | 22 856 (12.3) | 230 727 (10.1) |
| Northern Sweden | 17 234 (9.3) | 194 157 (8.5) |
| Parental cohabitation at delivery | ||
| Yes | 164 750 (88.6) | 2 067 690 (90.1) |
| Parity | ||
| Nulliparous | 74 902 (40.3) | 1 004 830 (43.8) |
| 1 | 64 873 (34.9) | 844 898 (36.8) |
| 2 | 29 544 (15.9) | 310 628 (13.5) |
| 3 | 10 112 (5.4) | 86 433 (3.8) |
| ≥4 | 6478 (3.5) | 48 099 (2.1) |
| Early pregnancy BMI category | ||
| Underweight | 3378 (1.8) | 53 191 (2.3) |
| Normal weight | 89 625 (48.2) | 1 265 747 (55.2) |
| Overweight | 49 856 (26.8) | 510 519 (22.2) |
| Obese | 30 804 (16.6) | 235 693 (10.3) |
| Missing category | 12 246 (6.6) | 229 738 (10.0) |
| Smoking status | ||
| No smoking | 148 659 (80.0) | 1 882 139 (82.0) |
| Smoked during pregnancy | 21 266 (11.4) | 189 115 (8.2) |
| Only smoked before pregnancy | 13 384 (7.2) | 131 662 (5.7) |
| Missing category | 2600 (1.4) | 91 972 (4.0) |
| Psychiatric conditionsb | ||
| Autismc | 1300 (0.7) | 10 226 (0.4) |
| ADHDc | 7273 (3.9) | 55 498 (2.4) |
| Intellectual disabilityc | 746 (0.4) | 5197 (0.2) |
| History of any psychiatric conditionsd | 26 639 (14.3) | 216 704 (9.4) |
| Diagnosesb,e | ||
| Infection | 12 544 (6.7) | 100 352 (4.4) |
| Diagnosed headache | 4915 (2.6) | 22 643 (1.0) |
| Chronic pain | 3223 (1.7) | 18 383 (0.8) |
| Asthma | 2573 (1.4) | 17 637 (0.8) |
| Rheumatoid arthritis | 1226 (0.7) | 2449 (0.1) |
| Migraine | 730 (0.4) | 3582 (0.2) |
| Fever | 704 (0.4) | 3993 (0.2) |
| Drug use in pregnancyb | ||
| Opioid medications | 27 845 (15.0) | 54 125 (2.4) |
| Nonaspirin NSAIDs | 19 634 (10.6) | 41 953 (1.8) |
| Aspirin | 5537 (3.0) | 34 274 (1.5) |
| Antimigraine medications | 4708 (2.5) | 14 979 (0.7) |
| Antidepressant medications | 10 655 (5.7) | 70 644 (3.1) |
| Psycholeptic medications | 7386 (4.0) | 22 413 (1.0) |
| Antiseizure medications | 1946 (1.0) | 10 314 (0.4) |
| Health care visits in the year before pregnancy | ||
| 0-3 | 162 096 (87.2) | 2 129 608 (92.8) |
| 4-10 | 20 371 (11.0) | 148 671 (6,5) |
| ≥11 | 3442 (1.9) | 16 609 (0,7) |
| Número de visitas prenatales | ||
| ≥4 | 177 502 (95,5) | 2 055 729 (89,6) |
| <4 | 5148 (2.8) | 74 221 (3.2) |
| Categoría faltante | 3259 (1.8) | 164 938 (7,2) |
Figura 2. Prevalencia del uso de analgésicos durante el embarazo e incidencia de trastornos del neurodesarrollo (N = 2 480 797 niños)
La prevalencia del uso de analgésicos durante el embarazo fue de 185 909 (7,5 %) para acetaminofén, 39 811 (1,6 %) para aspirina, 61 597 (2,5 %) para antiinflamatorios no esteroideos (AINE) sin aspirina, 81 970 (3,3 %) para opioides y 19 687 (0,8 %) para antimigrañosos. La incidencia acumulada de trastornos del neurodesarrollo fue de 68 584 (2,8 %) para autismo, 146 386 (5,9 %) para trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y 24 554 (1,0 %) para trastorno intelectual.
Durante un seguimiento medio (RIC) de 13,4 (7,6-19,8) años, 188 929 niños (7,62 %) fueron diagnosticados con al menos 1 trastorno del neurodesarrollo (TDAH, autismo o discapacidad intelectual): 68 584 (2,76 %) con autismo, 146 386 (5,90 %) con TDAH y 24 554 (0,99 %) con discapacidad intelectual ( Figura 2 ). La edad media (RIC) de diagnóstico fue de 11,6 (7,0-15,3) años para el autismo, 12,2 (9,2-15,6) años para el TDAH y 8,2 (5,3-12,7) años para la discapacidad intelectual.
Asociación entre el acetaminofén y los trastornos del neurodesarrollo infantil
Uso constante vs. No uso
Los modelos preliminares se muestran en la eTabla 5 del Suplemento 1. En los modelos ajustados finales en la muestra basada en la población, los niños expuestos a acetaminofén tenían una probabilidad ligeramente mayor de ser diagnosticados con autismo (HR, 1,05 [IC del 95 %, 1,02-1,08]; valor e, 1,28), TDAH (HR, 1,07 [IC del 95 %, 1,05-1,10]; valor e, 1,34) y discapacidad intelectual (HR, 1,05 [IC del 95 %, 1,00-1,10]; valor e, 1,28) en comparación con los niños no expuestos a acetaminofén ( Figura 3 ; eTabla 6 del Suplemento 1 ). Las diferencias en el riesgo absoluto entre los usuarios de acetaminofén y los no usuarios fueron pequeñas. Por ejemplo, para el modelo ajustado basado en la población de acetaminofén y autismo, el riesgo absoluto a los 10 años fue 0,09% mayor con el uso de acetaminofén ( Figura 3 ; eTabla 7 en el Suplemento 1 ). Los valores E indicaron que un factor de confusión no observado tendría que estar solo modestamente asociado tanto con la exposición como con el resultado para anular las asociaciones anteriores. El análisis de sensibilidad utilizando modelos de Cox sin control de hermanos en la cohorte completa de hermanos demostró que la muestra de hermanos tenía las mismas asociaciones aparentes de resultados con acetaminofén que la muestra total (eApéndice 2 y eTabla 8 en el Suplemento 1 ).
Figura 3. Asociación entre el uso de analgésicos durante el embarazo y el riesgo de autismo, TDAH y discapacidad intelectual en los niños.
La diferencia de riesgo absoluto es la diferencia en el riesgo absoluto a los 10 años de edad entre niños expuestos y no expuestos, expresada como un porcentaje. Por ejemplo, la diferencia absoluta de 0.09% para acetaminofén y autismo puede interpretarse de la siguiente manera: el riesgo de autismo infantil a los 10 años de edad es 0.09% más alto con el uso de acetaminofén en comparación con ningún uso de acetaminofén. El modelo basado en la población se ajustó para la cohorte de nacimiento; sexo del niño; todos los demás analgésicos; diagnósticos de migraña, dolor crónico, infecciones, fiebre, artritis reumatoide y dolores de cabeza de los padres que dieron a luz; período calendario del parto; paridad; edad al momento del parto (término lineal y cúbico); país de nacimiento; región residencial; cohabitación al momento del parto; índice de masa corporal del embarazo temprano; estado de tabaquismo; diagnóstico de autismo, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y discapacidad intelectual; antecedentes de afecciones psiquiátricas y uso de prescripción de psicolépticos, antidepresivos y medicamentos anticonvulsivos; Visitas médicas durante el año anterior al embarazo y un número insuficiente de visitas prenatales; y el mayor nivel educativo y de ingresos disponibles del hogar. El modelo de control de hermanos se ajustó a todos los factores anteriores, excluyendo el país de nacimiento del progenitor biológico, sus antecedentes psiquiátricos y el diagnóstico de autismo, TDAH y discapacidad intelectual. AINE: antiinflamatorio no esteroideo.
Por el contrario, en modelos con control de hermanos, el acetaminofén no se asoció con el riesgo de autismo de los niños (HR, 0,98 [IC del 95 %, 0,93-1,04]), TDAH (HR, 0,98 [IC del 95 %, 0,94-1,02]) o discapacidad intelectual (HR, 1,01 [IC del 95 %, 0,92-1,10]) ( Figura 3 ; eTabla 6 en el Suplemento 1 ). Los efectos de arrastre no sesgaron los análisis de autismo y discapacidad intelectual entre los controles de hermanos, aunque no se pudo descartar la posibilidad de efectos de arrastre para el TDAH (eApéndice 2 y eTabla 9 en el Suplemento 1 ). Las simulaciones indicaron que incluso si el uso de acetaminofén se hubiera subestimado sustancialmente, tal error de medición habría sido poco probable que diera como resultado las asociaciones nulas observadas con el control de hermanos (eApéndice 2 y eTabla 10 en el Suplemento 1 ). Además, los análisis de sensibilidad sugirieron que los resultados fueron consistentes independientemente de la fuente de datos utilizada para determinar el uso de medicamentos (eTabla 11 en el Suplemento 1 ), la estratificación por cohortes de nacimiento mayores versus más jóvenes (eTabla 12 en el Suplemento 1 ) o el método de manejo de los datos faltantes (eTabla 13 en el Suplemento 1 ).
La magnitud de la asociación entre el acetaminofén y los trastornos del neurodesarrollo fue generalmente comparable o menor que las estimaciones para la aspirina, los AINE sin aspirina, los opioides y los medicamentos antimigrañosos ( Figura 3 ). Al igual que con el acetaminofén, la asociación entre los AINE sin aspirina, los opioides y los medicamentos antimigrañosos y los trastornos del neurodesarrollo disminuyó a cero en el análisis de hermanos. Sin embargo, la aspirina se asoció inversamente con los trastornos del neurodesarrollo en el análisis de hermanos: HR de 0,87 (IC del 95 %, 0,76-0,99) para el autismo, 0,92 (IC del 95 %, 0,83-1,01) para el TDAH y 0,71 (IC del 95 %, 0,57-0,88) para la discapacidad intelectual.
Patrones de dosis-respuesta
Las características de la submuestra del estudio con información sobre la dispensación de recetas de acetaminofén se muestran en la eTabla 14 del Suplemento 1. Las personas con un mayor uso de acetaminofén tendían a tener más diagnósticos de afecciones psiquiátricas, trastornos del neurodesarrollo, indicaciones para acetaminofén y co-prescripciones de terapias relacionadas, entre otras diferencias. La dosis media de acetaminofén recetado dispensado por día durante el embarazo se muestra en la eFigura 1 del Suplemento 1. La dosis media diaria mediana (RIC) fue de 228,5 (165,6-429,0) mg/d. La Tabla 2 muestra que en los modelos basados en la población, un patrón de dosis-respuesta observado con modelos parcialmente ajustados se atenuó con el ajuste de covariables y desapareció por completo en el análisis de hermanos. Por ejemplo, en modelos de control de hermanos para autismo, en comparación con ningún uso de acetaminofén, el HR fue 0,85 (IC del 95 %, 0,68-1,08) para el uso diario medio bajo (<166 mg/d), 0,96 (IC del 95 %, 0,79-1,15) para el uso diario medio medio (166-429 mg/d) y 0,88 (IC del 95 %, 0,68-1,14) para el uso diario medio alto (≥430 mg/d). Los análisis de splines confirmaron la falta de una asociación dosis-respuesta en los análisis de hermanos (eFigura 2 en el Suplemento 1 ). El ajuste para el uso de acetaminofén de venta libre o la exclusión de las personas que solo usaban acetaminofén de venta libre, pero no recetado, no alteró los resultados (eTabla 15 en el Suplemento 1 ).
Tabla 2. Asociación entre la dosis diaria media de acetaminofén recetado dispensado durante el embarazo y el riesgo de autismo, TDAH y discapacidad intelectual en los niños
| Modelo 1b | Modelo 2c | Modelo 3d | Análisis de hermanos e | |||||
| HR (IC del 95%) | PAGvalor | HR (IC del 95%) | PAGvalor | HR (IC del 95%) | PAGvalor | HR (IC del 95%) | PAGvalor | |
| Autismo | ||||||||
| Es inútil | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | ||||
| Dosis baja (<166 mg/d) | 1.33 (1.20-1.48) | <.001 | 1.14 (1.02-1.26) | .017 | 1,01 (0,91-1,12) | .89 | 0,85 (0,67-1,07) | .17 |
| Dosis media (166-429 mg/día) | 1,52 (1,41-1,64) | <.001 | 1.29 (1.19-1.39) | <.001 | 1.11 (1.03-1.20) | .007 | 0,96 (0,79-1,16) | .64 |
| Dosis alta (≥430 mg/d) | 1,87 (1,71-2,06) | <.001 | 1,45 (1,32-1,60) | <.001 | 1.10 (1.00-1.22) | .06 | 0,88 (0,68-1,14) | .33 |
| TDAH | ||||||||
| Es inútil | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | ||||
| Dosis baja (<166 mg/d) | 1,46 (1,36-1,57) | <.001 | 1,17 (1,09-1,26) | <.001 | 1.14 (1.06-1.23) | <.001 | 1.01 (0.84-1.21) | .94 |
| Dosis media (166-429 mg/día) | 1,75 (1,65-1,85) | <.001 | 1.39 (1.31-1.47) | <.001 | 1,25 (1,18-1,33) | <.001 | 1,02 (0,88-1,18) | .81 |
| Dosis alta (≥430 mg/d) | 1,97 (1,83-2,11) | <.001 | 1.41 (1.31-1.52) | <.001 | 1.17 (1.08-1.27) | <.001 | 0,98 (0,79-1,21) | .83 |
| Discapacidad intelectual | ||||||||
| Es inútil | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | ||||
| Dosis baja (<166 mg/d) | 1.34 (1.14-1.58) | .001 | 1,27 (1,07-1,50) | .006 | 0,98 (0,83-1,16) | .84 | 0,87 (0,60-1,24) | .43 |
| Dosis media (166-429 mg/día) | 1,47 (1,30-1,66) | <.001 | 1,38 (1,22-1,57) | <.001 | 1,06 (0,93-1,20) | .40 | 0,97 (0,74-1,27) | .82 |
| Dosis alta (≥430 mg/d) | 1,92 (1,65-2,22) | <.001 | 1,75 (1,50-2,05) | <.001 | 1,12 (0,96-1,31) | .17 | 0,93 (0,63-1,38) | .73 |
Discusión
Los análisis de control entre hermanos no hallaron evidencia de que el uso de acetaminofén durante el embarazo estuviera asociado con el riesgo de autismo, TDAH o discapacidad intelectual en los niños. Esto sugiere que el pequeño aumento en el riesgo de trastornos del neurodesarrollo en los niños, asociado con el uso de acetaminofén, observado en modelos estadísticos sin control entre hermanos, podría deberse a factores de confusión no medidos. Además, los análisis de control entre hermanos no identificaron una asociación dosis-respuesta entre el acetaminofén y los trastornos del neurodesarrollo.
Los resultados de este estudio indican que la asociación entre el consumo de acetaminofén durante el embarazo y los trastornos del neurodesarrollo no es causal. Los padres biológicos con mayor consumo de acetaminofén difirieron en muchos aspectos de aquellos con menor consumo o nulo. Los resultados sugirieron que no hubo un único factor de confusión irrefutable, sino que la salud y las características sociodemográficas de los padres biológicos múltiples explicaron al menos parte de la aparente asociación. Los resultados nulos de los análisis de control entre hermanos indican la presencia de factores de confusión familiares compartidos, pero no identifican los factores de confusión específicos.
La genética de las personas embarazadas es probable que sea un factor de confusión no medido, porque ciertos genotipos o fenotipos aumentan tanto la probabilidad de uso de acetaminofén como los trastornos del desarrollo neurológico. El Estudio longitudinal de padres e hijos de Avon encontró que el riesgo poligénico de TDAH de los padres durante el parto estaba asociado con el uso de acetaminofén durante el embarazo. 23 El Estudio de cohorte noruego de madres, padres e hijos (MoBa) encontró que el riesgo poligénico de TDAH de los padres durante el parto estaba asociado con el dolor del embarazo, la migraña y el uso de analgésicos, incluido el acetaminofén, mientras que el riesgo poligénico de autismo de los padres durante el parto estaba asociado con la migraña. 24 El Estudio sobre el medio ambiente y los niños de Japón encontró que los rasgos autistas de los padres durante el parto estaban asociados con un mayor grado de dolor prenatal. 25 Estos hallazgos son consistentes con la observación del estudio actual de que un mayor uso de acetaminofén se correlacionaba con una mayor prevalencia de trastornos del desarrollo neurológico de los padres durante el parto. Las indicaciones de uso de acetaminofén que varían con el tiempo, como infecciones o fiebre, también podrían desempeñar un papel, como lo indican hallazgos previos de que el uso de acetaminofén prenatal, pero no postnatal, se asoció con un mayor riesgo de autismo y TDAH. 13
Los resultados actuales demostraron un patrón dosis-respuesta que se atenuó al aumentar el control de covariables y se anuló en el control con hermanos. Si bien el análisis de dosis sugirió que incluso el nivel más alto de uso de acetaminofén no se asoció con un mayor riesgo, los resultados no deben interpretarse como parámetros de seguridad. La dosis en este estudio solo reflejó las recetas dispensadas y no el uso real de dichas recetas ni el uso de medicamentos de venta libre.
Estos análisis se ajustaron para el uso de otros analgésicos para abordar posibles factores de confusión. El examen de las asociaciones de las condiciones del neurodesarrollo con estos otros analgésicos sugirió que están sujetos a las mismas estructuras de confusión que el acetaminofén. Este estudio encontró un resultado inesperado en el que el uso de aspirina en los análisis de control de hermanos, pero no en la población total, se asoció con un riesgo reducido de trastornos del neurodesarrollo. La población de padres biológicos que no usan aspirina durante un embarazo, pero la usan en otro embarazo, es probablemente un subconjunto selecto de la población. Aunque no se recomienda el uso rutinario de aspirina durante el embarazo, el uso de aspirina en dosis bajas para la prevención de la preeclampsia se asocia con un menor riesgo de factores perinatales implicados en los trastornos del neurodesarrollo, incluyendo preeclampsia, parto prematuro y restricción del crecimiento intrauterino. 26 – 30 Por lo tanto, este hallazgo parece ser biológicamente plausible y justifica una mayor investigación.
Un metaanálisis de 6 cohortes europeas (ninguna de las cuales utilizó hermanos como controles) concluyó que los niños expuestos prenatalmente al acetaminofén tenían un 19% y un 21% más de probabilidades de presentar síntomas de autismo y TDAH, respectivamente. 13 Sin embargo, los resultados fueron impulsados por la cohorte más grande de 61 430 niños, porque ninguna de las otras cohortes encontró evidencia de asociaciones (todas P > .05) con síntomas de autismo o TDAH. Las magnitudes de las estimaciones de riesgo convencionales para el acetaminofén en el presente estudio fueron similares a las de otros estudios, lo que indica que el estudio actual no estuvo sesgado hacia hallazgos nulos. En el estudio anterior más grande sobre el uso de acetaminofén durante el embarazo y el autismo realizado por Liew y colegas, el HR bruto para el uso alguna vez de acetaminofén y los trastornos del espectro autista fue de 1,22. 31 En comparación, el HR bruto para el uso alguna vez de acetaminofén y el autismo fue de 1,26 en el presente estudio.
Dos estudios, ambos con datos del Estudio MoBa, emplearon grupos de control de hermanos para examinar el uso de acetaminofén durante el embarazo y los resultados del desarrollo neurológico. Brandlistuen y sus colegas hallaron que el acetaminofén se asociaba con síntomas externalizantes a los 3 años de edad.<sup> 32 </sup> Por el contrario, Gustavson y sus colegas hallaron que, si bien los modelos sin grupo de control de hermanos mostraron que la exposición prolongada (≥29 días) al acetaminofén se asociaba con un mayor riesgo (HR, 2,02 [IC del 95 %, 1,17-3,25]) de diagnóstico de TDAH, la asociación se anuló (HR, 1,06 [IC del 95 %, 0,51-2,05]) en los análisis de hermanos.<sup> 33</sup> Las diferencias en los resultados entre los estudios, incluso basándose en el mismo estudio parental, pueden explicarse por varios factores, entre ellos, que los diagnósticos clínicos de TDAH difieren del informe parental sobre los síntomas o la posible inestabilidad de los síntomas a los 3 años de edad.<sup> 33</sup>
Limitaciones
Si bien este estudio presentó varias fortalezas (muestra extensa y representativa a nivel nacional; amplio control de factores de confusión; y registro sistemático y prospectivo tanto del uso de acetaminofén como de los diagnósticos clínicos de trastornos del neurodesarrollo), también presentó limitaciones. En primer lugar, si bien una revisión de registros médicos previos confirmó el diagnóstico de autismo según el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (Cuarta Edición) en 83 de las 88 personas de este conjunto de datos, 16 los diagnósticos de TDAH y discapacidad intelectual en los datos analizados no han sido validados. Además, la mediana de edad de los diagnósticos de neurodesarrollo en el presente estudio fue mayor que en otros estudios, pero esto no debería afectar significativamente la generalización. La mediana de edad del diagnóstico depende de la edad de los niños estudiados, por lo que un seguimiento más prolongado generalmente resulta en una mediana de edad del diagnóstico mayor. 34
En segundo lugar, la evaluación de la exposición no fue perfecta. Los datos prenatales en el Registro Médico de Nacimientos solo registraron si un progenitor durante el parto usó acetaminofén, sin importar la dosis, la duración o el momento. Los registros de dispensación de recetas podrían no reflejar el uso de acetaminofén sin receta. Por lo tanto, no se pudieron evaluar aspectos más específicos de la exposición, y no se puede excluir definitivamente la posibilidad de que el uso de acetaminofén más allá de cierta dosis en un punto crítico pueda representar algún riesgo. El hallazgo de este estudio de que el 7,49% de los progenitores durante el parto usó acetaminofén durante el embarazo es menor que en algunos estudios, pero concuerda con otros estudios. El uso de medicamentos autodeclarado está sujeto a un subregistro del uso real. 35 Sin embargo, incluso grandes cantidades de error en la medición de la exposición no pudieron explicar la anulación de las asociaciones observadas con el control de hermanos. En tercer lugar, este estudio no tenía datos sobre afecciones que no requirieran atención médica hospitalaria o ambulatoria. Muchas indicaciones para el uso de acetaminofén, como dolor de cabeza, infección, fiebre y otros dolores, pueden no llegar a un nivel que justifique la búsqueda de atención médica. Por lo tanto, la captura de indicaciones potenciales es incompleta. 16
Conclusiones
El uso de acetaminofén durante el embarazo no se asoció con el riesgo de autismo, TDAH o discapacidad intelectual en los análisis de control con hermanos. Esto sugiere que las asociaciones observadas en modelos sin control con hermanos podrían atribuirse a factores de confusión.
Gestión y Economía de la Salud 
