Resumen: La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad genética grave caracterizada por la degeneración de las neuronas motoras, lo que causa debilidad y atrofia muscular progresiva.
En Francia, un programa de acceso temprano permitió el uso de tres terapias innovadoras, respaldado por la creación de una red nacional en línea de expertos que, a través de reuniones multidisciplinarias (MTM), evalúan y deciden colectivamente el mejor tratamiento para niños con AME recién diagnosticada, involucrando también a las familias en el proceso. Los avances recientes incluyen la aprobación de nusinersen (Spinraza®), onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®) y risdiplam (Évrysdi®), que han cambiado el pronóstico de la enfermedad, antes considerada incurable.
El número de copias del gen SMN2 influye en la gravedad de la AME, y los nuevos tratamientos buscan aumentar la proteína SMN o reemplazar el gen SMN1 ausente, mejorando significativamente la calidad y esperanza de vida de los pacientes.
Maelle Biotteau a b,Juliette Ropars c,Brigitte Chabrol d,Isabelle Desguerre y f,
Christine Barnéria f,Claude Cances
La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad genética devastadora de inicio temprano caracterizada por la degeneración de la neurona motora. Durante varios años, un programa de acceso temprano ha facilitado el uso de tres terapias innovadoras en Francia. Para definir mejor la estrategia terapéutica tras la aprobación de la terapia innovadora, un comité de expertos en línea dentro de la Red Francesa de Atención Sanitaria Rara para Enfermedades Neuromusculares (FILNEMUS) evalúa a niños con diagnóstico temprano y casos de AME sin tratamiento previo durante reuniones del equipo multidisciplinario de AME pediátrica ( ps MTM). El proceso de decisión que conduce a la elección de la molécula o los cuidados paliativos abarca la recopilación de datos previos al tratamiento, la presentación de casos durante ps MTM, el apoyo a la decisión, la toma de decisiones colectiva y el consenso, incluido el lugar asignado a los padres. El proceso de creación de una red nacional en línea de expertos parece ser un procedimiento eficaz, reactivo y útil para elegir la opción terapéutica adecuada para niños con AME recién diagnosticada.
Qué hay de nuevo
El MTM, ampliamente desarrollado en el campo de la oncología y las enfermedades crónicas, tiene como objetivo brindar la mejor recomendación posible a los pacientes (atención y tratamiento). Sin sistematizar en la AME pediátrica, desarrollamos el MTM en Francia.
1. Introducción
La atrofia muscular espinal (AME) es un trastorno neuromuscular autosómico recesivo mortal con una incidencia estimada de aproximadamente 1:10.000 nacidos vivos ( Verhaart et al., 2017a , 2017b ). La enfermedad se caracteriza por la degeneración progresiva de las neuronas motoras, lo que resulta en debilidad y atrofia muscular proximal progresiva. La AME se divide en cinco tipos según la gravedad de la enfermedad y la edad de aparición: 1 para la forma más grave, 4 para la más leve y 0 como una forma prenatal con disminución del movimiento intrauterino o una forma neonatal. En su forma más grave, la AME provoca parálisis y muerte prematura si no se trata.
Los síntomas de la AME se asocian con la degeneración de las neuronas motoras alfa en las células del asta anterior de la médula espinal, causada por la pérdida o eliminación del gen de la neurona motora de supervivencia 1 ( SMN1 ) ubicado en el cromosoma 5q13.2. Este gen telomérico es responsable de la producción de la proteína de la neurona motora de supervivencia (SMN). La eliminación homocigótica de SMN1 − o más raramente, la mutación en otro gen o pequeñas mutaciones − elimina la producción de estas proteínas. SMN2 , un gen centromérico parálogo (ubicado en el cromosoma 5), también produce proteínas SMN funcionales, pero a niveles muy bajos que no pueden compensar completamente la ausencia de SMN1 y, por lo tanto, son insuficientes para prevenir la enfermedad ( Lorson et al., 1999 ; Wirth et al., 2013 ). El número de copias de SMN2 varía de un individuo a otro y está inversamente relacionado con la gravedad de la enfermedad. De hecho, tener más copias de SMN2 garantiza que la cantidad de proteína SMN producida sea mayor. Por lo tanto, SMN2 actúa como un modificador de la enfermedad: los pacientes con un mayor número de copias presentan una enfermedad más leve ( Wirth et al., 2006 ; Calucho et al., 2018 ).
Hasta hace poco, la AME se consideraba incurable. Sin embargo, han surgido tratamientos para esta enfermedad, con avances notables y constantes en la investigación en tan solo unos años, lo que ha modificado la evolución de la enfermedad en muchos pacientes. Se ha prestado especial atención a la introducción de nuevos enfoques terapéuticos destinados a modificar el empalme del gen SMN2 o a reemplazar el gen SMN1 . Se han desarrollado tres tratamientos modificadores de la enfermedad. Dos son modificadores del empalme del pre-ARNm de SMN2 que aumentan la producción de la proteína SMN (nusinersen, Spinraza® y risdiplam, Évrysdi®). Uno es una terapia génica (TG) que actúa como terapia de reemplazo del gen SMN1 (onasemnogene abeparvovec, Zolgensma®).
Se reportó un espectro de resultados positivos con estos nuevos fármacos antes del final de la fase III, lo que condujo a programas de acceso temprano a medicamentos (PAM). En 2016-17, Spinraza se convirtió en la primera terapia en ser aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), seguida de Zolgensma en 2019-20 y Evrysdi en 2020 ( Fig. 1 ). Dada la necesidad de un procedimiento de atención médica para abordar la situación creada por este PAM, algunos médicos franceses se unieron en un proceso de toma de decisiones pionero y único para evaluar mejor quién, cuándo y cómo tratar a los niños con AME, siguiendo el modelo de Reuniones de Equipos Multidisciplinarios.
Fig. 1. Cronología
TUA: Autorización de Uso Temporal; nTUA: TUA Nominativa; nTUAwp: TUA Nominativa sin TUP; cTUA: TUA de Cohorte; AM: Autorización de Comercialización; ➊ Estudio de fase sobre nusineren ( Finkel et al., 2017 ); ➋ Estudio de fase sobre onasemnogene abeparvovec ( Day et al., 2021 ); ➌ Estudio de fase sobre risdiplam ( Darras et al., 2021 ).
Las reuniones de equipos multidisciplinarios (MTM), desarrolladas hace unos 25 años en el campo de la oncología ( Winters et al., 2021 ), tienen como objetivo proporcionar la mejor recomendación posible para el tratamiento, la atención o el manejo del paciente y, a veces, cuando es necesario, homogeneizar la atención médica a escala de un territorio. Bien descritos en Taylor et al. (2013) , los elementos centrales de MTM son «la inclusión de una gama de profesionales de la salud que pueden hacer contribuciones únicas a la toma de decisiones sobre el manejo de pacientes individuales y un foro en el que pueden comunicar estas contribuciones». Con base en una descripción completa del Departamento de Salud del Reino Unido, los autores definieron un equipo multidisciplinario como «un grupo de personas de diferentes disciplinas de atención médica que se reúnen en un momento dado (ya sea físicamente en un lugar o por video o teleconferencia) para discutir un paciente determinado y que cada uno puede contribuir de forma independiente a las decisiones de diagnóstico y tratamiento sobre el paciente». Así, al reunir a expertos de diversos campos y ubicaciones, el MTM permite a los médicos discutir las observaciones clínicas o los resultados de las pruebas de los pacientes, lo que aumenta la precisión de la evaluación del contexto. La presencia de diferentes especialidades médicas garantiza la recopilación de opiniones clínicas adicionales, lo que permite evaluar cooperativamente las ventajas y desventajas de cada enfoque terapéutico. Por lo tanto, la gestión del paciente y la elección del tratamiento óptimo pueden verse facilitadas por el debate entre las diferentes especialidades presentes en el MTM, lo que favorece una toma de decisiones de alta calidad ( Lamb et al., 2011 ; Soukup et al., 2018 ).
Si bien la MTM es frecuente e incluso a veces obligatoria en varias disciplinas asistenciales (oncología, psiquiatría, cuidados paliativos, enfermedades crónicas, etc.), esta práctica es bastante escasa en la enfermedad neuromuscular, no sistemática y, hasta donde sabemos, inexistente en la AME pediátrica.
1.1 . Metas y objetivos
La experiencia clínica práctica en la decisión francesa sobre el tratamiento de pacientes pediátricos con terapias innovadoras comenzó en 2017 y se generalizó a todos los nuevos pacientes con AME en el verano de 2019. Los efectos y el impacto de estas tres terapias han permanecido bajo investigación, pero no se han realizado ensayos clínicos independientes que evalúen directamente la eficacia a corto y largo plazo, los efectos secundarios y la seguridad de estas terapias modificadoras de la enfermedad en la AME pediátrica. Sin embargo, en respuesta al EAP, los médicos necesitaron organizarse rápidamente, incluso en ausencia de datos científicos sólidos. En nuestras reuniones del equipo multidisciplinario de AME pediátrica ( ps MTM), utilizamos un gran conjunto de datos médicos (datos clínicos, estado nutricional y respiratorio, puntuaciones de función motora, múltiples evaluaciones biológicas) y experiencia clínica para llegar a un consenso sobre cada paciente recién diagnosticado. El objetivo de este consenso es determinar la atención al paciente y las modalidades de tratamiento innovadoras. En este artículo, describimos con precisión la toma de decisiones.
2. Descripción del surgimiento de las reuniones de equipos multidisciplinarios de AME pediátrica francesa
En Francia, cada una de estas nuevas terapias se hizo disponible bajo un EAP llamado Autorización de Uso Temporal (TUA ) . El sistema TUA permite tratar a los niños muy temprano ( Fig. 1 ), sin directrices que podrían obstaculizar el tratamiento rápido durante varios meses o años. Sin embargo, desde el principio, no se disponía de ningún estudio independiente ni estudios comparativos directos. Para nusinersen, el primer estudio estuvo disponible en noviembre de 2017, 14 meses después de que se emitiera la TUA (12 de septiembre de 2016) ( Finkel et al., 2017 ). Para onasemnogene abeparvovec, el primer estudio se publicó en julio de 2021, aunque se emitió una TUA el 21 de mayo de 2019, 2 años antes ( Day et al., 2021 ). Para risdiplam, se emitió una TUA el 24 de marzo de 2020 y el primer estudio se realizó en julio de 2021 ( Darras et al., 2021 ).
Durante estos largos períodos transcurridos entre la emisión de la TUA y los resultados del estudio, hubo fases distintas.
- -La primera fase se caracterizó por la ausencia de orientación.
- -El segundo se caracterizó por un Protocolo de Uso Terapéutico (PUT) que cubría algunos aspectos de la seguridad del paciente y el acceso al tratamiento o, por el contrario, su inelegibilidad. Sin embargo, estos PUT solían ser incompletos y poco informativos.
En ambas fases, los pacientes fueron tratados caso por caso (lo que se denomina TUA nominativa [nTUA]), sin TUP y luego con TUP.
- -La tercera y última fase comenzó cuando la nTUA se convirtió en un programa de grupo/cohorte (Cohorte TUA: cTUA), y el TUP a veces mejoraba un poco, pero no sistemáticamente.
Cuando se desarrolló inicialmente el sistema de aprobación acelerada para brindar acceso temprano a tratamientos en áreas terapéuticas con alternativas limitadas, los médicos clínicos se enfrentaron a grandes dificultades. Existía un desconocimiento de la seguridad, la tolerabilidad y las contraindicaciones, la falta de estudios que respaldaran los beneficios clínicos y la escasa documentación sobre los métodos de administración, los efectos adversos a largo plazo, etc.
Cada médico francés tenía la opción de tratar a cada niño individualmente o a todos sin excepción. Esto conllevó un proceso de toma de decisiones variable según el equipo médico. Por lo tanto, se hizo urgente estandarizar la gestión y el seguimiento de los niños en todo el territorio: estandarizar los criterios para decidir si se proponían o no terapias innovadoras a una familia, elegir entre cuidados curativos o paliativos y decidir qué terapias innovadoras se proponían. Era necesario encontrar una organización común.
Tras el primer Plan Nacional de Enfermedades Raras (2005-2008), el segundo Plan Nacional de Enfermedades Raras (2011-2016) permitió movilizar a todos los actores del ámbito de las enfermedades raras para aunar sus competencias mediante la creación de 23 redes de enfermedades raras en toda Francia. Una de ellas, FILNEMUS, es una red sanitaria dedicada exclusivamente a las enfermedades neuromusculares. FILNEMUS está compuesta por unos 30 centros especializados en todo el país.
Todos los centros de referencia expertos apoyaron la idea de unirse para crear una sinergia de habilidades que permitiera evaluar mejor los historiales médicos de niños con AME recién diagnosticados durante los MTM de ps . Se formó un grupo de expertos en AME de cada uno de los centros expertos de FILNEMUS para constituir el consorcio ps MTM (neurólogo pediátrico, neurólogo, especialista en medicina física y rehabilitación, genetista). Aproximadamente 60 miembros, que abarcan todo el territorio francés, conforman estos MTM de ps , coordinados por un dúo (dos neurólogos pediátricos). Estos dos coordinadores son elegidos (generalmente voluntarios) y se renuevan cada tres años, de acuerdo con el Comité Ejecutivo de FILNEMUS. Son responsables de difundir las solicitudes de asesoramiento, gestionar los MTM de ps , resumir todas las propuestas y emitir la propuesta final por escrito.
Los miembros se reúnen dos veces al mes en una fecha fija. Ocasionalmente, en casos de emergencia, también se organizan otros MTM de ps a petición de algún miembro. Se ha establecido una red sólida y eficiente de intercambio de correos electrónicos para la toma de decisiones colectiva entre los MTM de ps .
El ps MTM se realiza mediante videoconferencia con ROFIM, una plataforma segura de salud digital que ofrece un espacio dedicado a facilitar el intercambio de información entre profesionales de la salud. Un robusto sistema de autenticación permite a los profesionales realizar diversas acciones relacionadas con el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes.
El clínico remitente que desea discutir un paciente en el ps MTM debe primero informar a los padres, quienes deben dar el consentimiento antes de que el ps MTM pueda discutir los registros de su hijo. Luego, el clínico ingresa el registro del paciente en el software (ROFIM), lo que lleva a un contacto inmediato con todos los miembros del equipo para compartir datos clínicos. ROFIM proporciona acceso seguro a todos los miembros. Los archivos solicitados están estandarizados en todos los centros e incluyen: (1) un formulario simple con un mínimo de datos solicitados que incluyen información clínica y no clínica, genética, estado viral (anti-AAV9), radiografías, etc. ( Tabla 1 ); y (2) dos videos del niño: uno en una situación espontánea (en la vida diaria o bajo examen) y otro en un baño para ver las habilidades motoras residuales del niño sin gravedad.
Tabla 1. Conjunto de datos clínicos mínimos obligatorios en todos los centros expertos.
| Edad |
| Subtipos clínicos de AME: SMA0, SMA1, SMA2, SMA3 |
| Estado genético: – Número de copia SMN1 – Número de copia SMN2 |
| Investigaciones clínicas adicionales: – Anticuerpos contra el serotipo 9 del virus adenoasociado (anticuerpos anti-AAV9) – perfiles hematológicos – Equilibrio biológico-hepático |
| Historial médico: – Historial médico del paciente (embarazo, parto, historial de enfermedades, etc.) – Antecedentes familiares de enfermedades neurológicas (árbol genealógico familiar, enfermedades neurológicas en padres, hermanos y/o hermanas, etc.) – Historial del paciente sobre la enfermedad, especialmente síntomas motores, respiratorios y nutricionales iniciales con estimación de las edades de inicio. |
| Examen clínico actual: – Altura – Peso – Circunferencia de la cabeza (PC) – Circunferencia torácica (CT) – Presencia o ausencia de retraso del crecimiento |
| Evaluación de la función respiratoria: – Relación TC/HC – Capnografía nocturna o polisomnografía del sueño o ventilación no invasiva – radiografía de tórax |
| Evaluación de la función bulbar: – Tendencia de peso – Deglución alterada o no alterada, vía incorrecta y/o soporte nutricional |
| Evaluación de la motricidad tanto cualitativa como cuantitativa: – Examen neurológico infantil de Hammersmith (HINE2) – Prueba de Trastornos Neuromusculares para Infantes del Hospital de Niños de Filadelfia (CHOP INTEND) o, después de 2 años, Escala Motora Funcional de Hammersmith (HFMS) – Medición y registro de la fuerza muscular |
| Potencial de acción motora compuesta (CMAP) |
| Dos vídeos: – Durante el movimiento espontáneo (movimiento en una mesa de exploración) – En el baño, durante el movimiento libre sin gravedad. |
Entre junio de 2019 y septiembre de 2024, se discutió sistemáticamente la situación médica de 227 niños (nuevos diagnósticos) en el MTM de PS . De hecho, esto representa todos los casos desde AME0 hasta AME3. El proceso de discusión y la adopción de decisiones terapéuticas se detallan a continuación.
3. Descripción de la conducta del ps MTM
Durante la evaluación de la MTM , el médico responsable del centro neuromuscular local presenta el caso del paciente. Esta presentación incluye el contexto familiar, los antecedentes familiares y médicos, los hitos del desarrollo neurológico, la exploración clínica (neurológica, nutricional, respiratoria y osteoarticular), la genética (análisis del gen SMN1, número de copias de SMN2) y, generalmente, un video del baño del niño. El médico remitente también presenta las preferencias de los padres, recopiladas antes de la evaluación de la MTM , cuando se anuncia el diagnóstico. Estas preferencias terapéuticas se consideran durante la evaluación de la MTM.
Los expertos discuten las diferentes opciones terapéuticas (onasemnogén abeparvovec, nusinersén, risdiplam o cuidados paliativos) según las características del paciente. Los miembros debaten el caso hasta llegar a un consenso y adoptan una propuesta terapéutica por decisión colegiada.
Actualmente, 63 expertos están registrados en este MTM de PS , y entre 20 y 25 se conectan regularmente cada 15 días. Se requiere un quórum mínimo para la toma de decisiones: 10 expertos de al menos 10 centros diferentes.
Para guiar y estructurar las discusiones de ps MTM, utilizamos un árbol de decisiones ( Fig. 2 ) que presenta un flujo de decisión claro y estructurado. Hemos desarrollado este árbol de decisiones a lo largo del tiempo para ayudarnos a discutir cada caso clínico sobre una base objetiva común. Este árbol de decisiones es el resultado del conocimiento experiencial (y no de un proceso de consenso estandarizado; p. ej., el método Delphi). Se ha mejorado (y se sigue mejorando) progresivamente a lo largo de los años gracias a nuestra retroalimentación sobre cada situación, la publicación de estudios con datos reales y la actualización de las recomendaciones gubernamentales ( Day et al., 2021 ; Mercuri et al., 2021 ; Schwartz et al., 2024 ). Por lo tanto, se actualiza y modifica periódicamente.
Este árbol de decisiones constituye la base de nuestras discusiones. También puede ayudarnos a alcanzar un consenso. Sin embargo, no reemplaza la necesidad de una discusión grupal. El método de tratamiento de la familia (MTM) puede desviarse de este árbol de decisiones, especialmente para tener mejor en cuenta la opinión o los deseos de la familia, para responder mejor a la evolución de las propuestas de tratamiento a lo largo del tiempo o incluso para adaptarse a una situación clínica específica.
La decisión final recae en el médico remitente, quien conoce al niño. No existe la obligación de seguir el consejo del médico remitente , que es solo consultivo. Las decisiones son siempre abiertas, pero en la práctica, el médico remitente rara vez se desvía de la opinión del médico remitente (menos del 10 %). Esta desviación siempre se justifica y argumenta en el contexto del niño, y es muy respetada, ya que el médico remitente tiene la mejor visión general de la situación personal de la familia, así como de la situación médica del paciente.
La propuesta terapéutica se explica a ambos padres, quienes deciden libremente si siguen o no esta recomendación. Si los padres no desean arriesgarse a un resultado funcional muy negativo (riesgo de discapacidad excesiva), se puede conversar y tomar una decisión ética, incluso si el médico especialista en medicina del paciente ( PEM ) inicialmente favoreció el tratamiento. Si los padres desean el tratamiento a toda costa, a pesar del pronóstico desfavorable y grave de la enfermedad, e incluso si el PEM ha propuesto cuidados paliativos, la decisión final recae en el médico remitente y la familia.
Se completa progresivamente un formulario estandarizado, primero por el médico remitente antes de la evaluación de la salud mental (PSM ) y luego por los coordinadores durante y después de la misma . Este formulario incluye los datos clínicos y el video, los puntos de discusión planteados por los expertos antes y durante la PSM , y una conclusión. Esta conclusión se introduce al final del formulario, en la sección titulada » Opinión de PSM «. El médico remitente carga el formulario completo en la historia clínica del paciente. De esta manera, se pone a disposición de los profesionales médicos que siguen al niño, así como de los expertos en PSM (trazabilidad de la decisión nacional sobre PSM en la historia clínica del paciente).
Algunos resultados de nuestro trabajo, especialmente para el tratamiento de niños con AME1, están actualmente disponibles ( Desguerre et al., 2024 ; Audic et al., 2020 , 2024 ) y muestran la eficiencia del proceso.
3.1 . Proceso de toma de decisiones: el árbol de decisiones ( Fig. 2 )
Fig. 2. Proceso de toma de decisiones: el árbol de decisiones
PC: cuidados paliativos; ps MTM: reuniones de equipo multidisciplinario de AME pediátrica; GTT: terapia dirigida a genes; SMT: terapia de modulación de empalme; Monito.: seguimiento;
∗ La elección de la molécula risdiplam o nusinersen a menudo depende de la edad del niño (los padres de un adolescente tienen más probabilidades de elegir risdiplam).
4. Conclusión
Hace siete años, se hizo urgente especificar y estandarizar un marco francés para la introducción de nuevos tratamientos para la AME. Para abordar la complejidad y la opacidad de la administración de terapias innovadoras, las preguntas que surgieron sobre la calidad de vida lograda con esta mejora en la supervivencia y el costo de un tratamiento en relación con su efectividad, los MTM ps permitieron (y aún permiten) definir con mayor precisión qué pacientes eran elegibles para qué tratamiento innovador y bajo qué circunstancias. Los MTM ps también llevaron a la estandarización de varios procesos en los distintos centros (información a médicos y familias, comprensión cabal de la relación riesgo-beneficio del tratamiento, debates sobre tratamientos alternativos y cuidados paliativos, control de riesgos en función de la dosis administrada frente al peso, etc.), la especificación de las opciones de tratamiento (tratamiento único o combinación de dos terapias) y el seguimiento a largo plazo. Cabe destacar que, en retrospectiva, nuestras decisiones serían las mismas, ya que un análisis retrospectivo ciego de nuestros datos mostró una reproducibilidad robusta. Por supuesto, algunos procedimientos deben reforzarse y mejorarse. Esto incluye el análisis de los movimientos de los niños en video. Su interpretación es actualmente bastante subjetiva y se está investigando el uso de modelos informáticos. No obstante, creemos que esta forma de trabajar para tomar decisiones sobre tratamientos innovadores en la AME pediátrica presenta ventajas sustanciales. Tras casi siete años, parece que se ha alcanzado un consenso tan sólido entre pacientes, familias y médicos que creemos que conviene a la comunidad internacional extender estas metodologías a otros países. Cabe destacar, no obstante, que este árbol de decisiones corresponde a un consenso de expertos franceses, basado en recomendaciones, directrices y experiencias francesas (por ejemplo, para la pregunta sobre niños no tratados debido a un pronóstico extremadamente desfavorable). No se puede transferir automáticamente a otros países ni a otras situaciones de tratamiento.
