- Nicholas G. Davies1, Sam Abbott1, Rosanna C. Barnard1, Christopher I. Jarvis1,†, Adam J. Kucharski1,†, Jam
Características de la nueva variante
VOC 202012/01 se define mediante 17 mutaciones (14 mutaciones puntuales no sinónimos y 3 deleciones), de las cuales ocho están en la proteína spike, que media el apego SARS-CoV-2 y la entrada en células humanas. Al menos tres mutaciones potencialmente afectan la función viral. La mutación N501Y es un residuo de contacto clave en el dominio de unión al receptor y mejora la afinidad de unión al virus con la enzima convertidora de angiotensina humana 2 (ACE2) (3, 4). La mutación P681H es inmediatamente adyacente al sitio del escote de furina en pico, una región conocida de importancia para la infección y la transmisión (5, 6). La eliminación ∆H69/∆V70 en pico ha surgido en múltiples linajes independientes del SARS-CoV-2, está vinculada a la fuga inmune en pacientes inmunodeprimidos y mejora la infectividad viral in vitro (7, 8). Esta eliminación también es responsable de ciertos kits de pruebas comerciales que no detectan el gen de la glicoproteína de pico, con datos genómicos que confirman que estos fallos en el objetivo del gen S en Inglaterra se deben ahora abrumadoramente a la nueva variante (1).
La proporción de casos de COVID-19 atribuibles al VOC 202012/01 está aumentando rápidamente en todas las regiones de Inglaterra, tras una expansión inicial en el Sudeste(Fig. 1A),y se está extendiendo a tasas comparables entre hombres y mujeres y a través de la edad y los estratos socioeconómicos(Fig. 1B). Una posible explicación para la propagación del VOC 202012/01 dentro de Inglaterra es un efecto fundador: es decir, si ciertas regiones tuvieran mayores niveles de transmisión como resultado de más interacciones sociales, las variantes que eran más prevalentes dentro de estas regiones podrían volverse más comunes en general. Los cambios en los patrones de contacto social se correlacionan estrechamente con los cambios en la transmisión (9) (Fig. 1, C y D) y con la carga COVID-19 en Inglaterra (10). Sin embargo, no encontramos diferencias sustanciales en las interacciones sociales entre las regiones de prevalencia alta y baja de VOC 202012/01, medida por google mobility (11) y datos de encuestas de contacto social (12) de septiembre a diciembre de 2020 (Fig. 1, E y F). Por lo tanto, el aparente desacoplamiento entre las tasas de contacto y la transmisión a finales de 2020 puede sugerir características de transmisión alteradas para VOC 202012/01.
Medición de la tasa de crecimiento de la nueva variante
VOC 202012/01 parece inigualable en su capacidad para superar a otros linajes SARS-CoV-2 en Inglaterra. Análisis del conjunto de datos COG-UK (13), que comprende más de 150.000 muestras secuenciadas de SARS-CoV-2 de todo el Reino Unido, encontramos que la tasa de crecimiento poblacional relativo de VOC 202012/01 en los primeros 31 días después de su observación filogenética inicial fue mayor que la de los otros 307 linajes con suficientes observaciones para obtener estimaciones fiables de la tasa de crecimiento (Fig. 2A e fig. S1). Si bien la tasa de crecimiento relativo de VOC 202012/01 ha disminuido ligeramente con el tiempo, se mantiene entre las más altas de cualquier linaje en función de la edad del linaje(Fig. 2B),y el linaje continúa expandiéndose.
Para cuantificar la ventaja de crecimiento de VOC 202012/01, realizamos una serie de análisis de regresión multinómicos y logísticos en datos del COG-UK. Un modelo de spline multinómica que varía en el tiempo estima una mayor tasa de crecimiento para VOC 202012/01 de +0,104 días−1(IC 95% 0,100–0,108) en relación con el linaje anteriormente dominante, B.1.177 (Cuadro 1, modelo 1a; 2C e higos. S2 y S3). Suponiendo un intervalo de generación de 5,5 días(14),esto corresponde a un 77% (73-81%) aumento en el número de reproducción R. La ventaja de crecimiento de VOC 202012/01 persiste bajo supuestos de modelos más conservadores (Cuadro 1,modelo 1b; higo. S4), es consistente en todas las regiones del Reino Unido (tabla S1, modelo 2a; higo. S5), y es similar cuando se mide a partir de fallos de objetivos genéticos S entre pruebas covid-19 comunitarias en lugar de datos de secuencia COG-UK(Tabla 1,modelo 2h; fig. S6). Los datos de otros países arrojan resultados similares: estimamos que la R para VOC 202012/01 en relación con otros linajes es del 55% (45-66%) más alto en Dinamarca, 74% (66-82%) más alto en Suiza, y 59% (56-63%) más alto en los Estados Unidos, con tasas consistentes de desplazamiento entre regiones dentro de cada país (Cuadro 1,modelos 3a-c; higos. S6 y S7).Cuadro 1Estimaciones del aumento del número de reproducción para VOC 202012/01.
Medias y 95% CIs (GLMM) / 95% CrIs (RT regresión, modelo de transmisión) mostrado. Los modelos GLMM no estiman una tasa de crecimiento o número de reproducción basal. Los aumentos en el número de reproducción suponen un intervalo de generación de 5,5 días.
Como enfoque alternativo, realizamos un análisis de regresión de los números de reproducción previamente estimados a partir de datos de casos contra la frecuencia de fallo del objetivo del gen S en las autoridades locales de nivel superior inglés(Fig. 2D),utilizando las políticas de control locales y los datos de movilidad como covariables e incluyendo una spline que varía en el tiempo para capturar cualquier confundiente no asegurado. Esto produjo un aumento estimado de R para VOC 202012/01 del 43% (38-48%), aumentando a un 57% (52-62%) aumentar si no se incluyó la spline(Tabla 1,modelo 4a-b). Los diversos modelos estadísticos que instalamos producen estimaciones ligeramente diferentes para la tasa de crecimiento de VOC 202012/01, reflejando diferentes supuestos y estructuras modelo, pero todos identifican una tasa de crecimiento sustancialmente mayor (tabla S1).
Hipótesis mecanicistas para la rápida propagación
Para comprender los posibles mecanismos biológicos de por qué voc 202012/01 se propaga más rápidamente que las variantes preexistentes, ampliamos un modelo matemático estructurado por edades y regionales de transmisión SARS-CoV-2(10, 15) para considerar dos variantes co-circulantes (fig. S8 y tablas S2 y S3). El modelo utiliza datos de movilidad de Google (11), validados por encuestas de contacto social (10), para capturar cambios en los patrones de contacto a lo largo del tiempo para cada región de Inglaterra. Creamos cinco versiones del modelo, cada una de las cual incluye un parámetro alternativo que captura un mecanismo potencial.
Las hipótesis que probamos son las siguientes. En primer lugar, las observaciones de valores ct más bajos (16–18) — es decir, mayor carga viral — admiten que el COV puede ser más transmisible por contacto con una persona infecciosa que las variantes preexistentes (hipótesis 1). En segundo lugar, los datos de pruebas longitudinales (17) sugieren que el COV puede estar asociado con un período más largo de desprendimiento viral y, por lo tanto, con un período infeccioso potencialmente más largo (hipótesis 2). En tercer lugar, la eliminación ∆H69/∆V70 en pico contribuyó a la fuga inmune en un paciente inmunocomprometido (7), lo que sugiere potencialmente que la inmunidad a las variantes preexistentes ofrece una protección reducida contra la infección con COV (hipótesis 3). En cuarto lugar, ese VOC se extendió inicialmente durante el encierro de noviembre de 2020 en Inglaterra, durante el cual las escuelas estaban abiertas, sugiere que los niños pueden ser más susceptibles a la infección con COV que con variantes preexistentes (hipótesis 4). Los niños suelen ser menos susceptibles a la infección por SARS-CoV-2 que los adultos(19, 20),posiblemente debido a la protección cruzada inmune debido a otros coronavirus humanos(21),que podrían ser menos protectores contra el COV. Por último, voc podría tener un tiempo de generación más corto que las variantes preexistentes (hipótesis 5). Un tiempo de generación más corto podría explicar una mayor tasa de crecimiento sin necesidad de un número de reproducción más elevado, lo que facilitaría relativamente el control del VOC 202012/01 a través de medidas de distanciamiento social.
Ajustamos cada modelo a la serie temporal de muertes por COVID-19, los ingresos hospitalarios, la ocupación de camas hospitalarias e ICU, la prevalencia de PCR, la seroprevalencia y la proporción de pruebas comunitarias sars-cov-2 con insuficiencia objetivo del gen S en las tres regiones más afectadas del NHS de Inglaterra, durante el período del 1 de marzo al 24 de diciembre de 2020(Fig. 3 e higos). S9 a S14). Evaluamos modelos utilizando criterios de información de desviación (DIC) y comparando las predicciones del modelo con los datos observados durante los 14 días siguientes al período de adaptación (es decir, del 25 de diciembre de 2020 al 7 de enero de 2021). De las cinco hipótesis evaluadas, la hipótesis 1 (aumento de la transmisibilidad) tenía la DIC combinada más baja (es decir, la mejor) y la desviación predictiva. Las hipótesis 2 (período infeccioso más largo) y 4 (aumento de la susceptibilidad en los niños) también encajan bien los datos, aunque la hipótesis 4 no está bien respaldada por los datos de la tasa de ataque secundario del hogar (fig. S15) o por patrones específicos de la edad de la falla del objetivo del gen S en la comunidad (fig. S16), ninguno de los cuales identifica un aumento sustancial de la susceptibilidad entre los niños. Las hipótesis 3 (escape inmune) y 5 (tiempo de generación más corto) encajan mal(Fig. 3A y tabla S4). En particular, la hipótesis 5 predijo que la frecuencia relativa de VOC 202012/01 debería haber disminuido durante las estrictas restricciones a finales de diciembre de 2020, porque cuando dos variantes tienen la misma RT < 1 pero diferentes tiempos de generación, las infecciones disminuyen más rápido para la variante con el tiempo de generación más corto.
Montamos un modelo combinado que incorporaba las cinco hipótesis anteriores, pero no fue capaz de identificar un único mecanismo consistente en todas las regiones del NHS De Inglaterra, demostrando que una amplia gama de valores de parámetros son compatibles con la tasa de crecimiento observada de VOC 202012/01 (fig. S14). Basándonos en nuestro análisis, identificamos la mayor transmisibilidad como el modelo más parsimonioso, pero enfatizamos que los cinco mecanismos explorados aquí no son mutuamente excluyentes y pueden estar operando en concierto.
El modelo de mayor transmisibilidad no identifica un claro aumento o disminución de la gravedad de la enfermedad asociada con el VOC 202012/01, encontrando probabilidades similares de hospitalización (relación de probabilidades estimadas de hospitalización dada la infección, 0,92 [intervalos creíbles del 95% 0,77–1,10]), enfermedad crítica (OR 0,90 [0,58–1,40]) y muerte (OR 0,90 [0,68–1,20]), sobre la base de la adaptación a las tres regiones más afectadas del NHS de Inglaterra(Fig. 3B). Estas estimaciones deben tratarse con precaución, ya que no esperamos identificar una señal clara de gravedad al ajustarse a los datos hasta el 24 de diciembre de 2020, dados los retrasos entre la infección y la hospitalización o la muerte. Sin embargo, el modelo ajustado encuentra pruebas sólidas de una mayor transmisibilidad relativa, estimada en un 65% (95% CrI: 39-93%) variantes preexistencias para las tres regiones más afectadas del NHS De Inglaterra, o 82% (43-130%) cuando se estima en las siete regiones del NHS De Inglaterra(Tabla 1,modelo 5a). Estas estimaciones de mayor transmisibilidad son coherentes con nuestras estimaciones estadísticas y con una estimación anterior de un aumento del 70% en el número de reproducción de VOC 202012/01 (16). Este modelo reproduce dinámicas epidemiológicas observadas para VOC 202012/01 (Fig. 3C e fig. S17). Sin la introducción de una nueva variante con una mayor tasa de crecimiento, el modelo es incapaz de reproducir la dinámica observada (Fig. 3, D y E, e higos. S17 a S19), destacando además que los patrones de contacto cambiantes no explican la propagación de VOC 202012/01.
Implicaciones para la dinámica covid-19 en Inglaterra
Utilizando el modelo de transmisión de mejor rendimiento (mayor transmisibilidad) instalado en las siete regiones del NHS de Inglaterra, comparamos la dinámica epidémica proyectada bajo diferentes supuestos sobre medidas de control desde mediados de diciembre de 2020 hasta finales de junio de 2021. Comparamos cuatro escenarios para intervenciones no farmacéuticas (IBP) introducidos el 1 de enero de 2021: i) un escenario de moderada intensidad con los niveles de movilidad observados en la primera quincena de octubre de 2020; (ii) un escenario de alta rigor con niveles de movilidad observados durante el segundo encierro nacional en Inglaterra en noviembre de 2020, con escuelas abiertas; (iii) el mismo escenario de alta rigor, pero con escuelas cerradas hasta el 15 de febrero de 2021; y iv) un escenario de muy alta rigor con niveles de movilidad como se observó durante el primer encierro nacional a principios de abril de 2020, con escuelas cerradas (fig. S20). En combinación con estos escenarios de PNP, consideramos tres escenarios de vacunación: sin vacunas; 200.000 vacunas por semana; y 2 millones de vacunas por semana. Asumimos que el despliegue de la vacuna comienza el 1 de enero de 2021 y que los individuos vacunados tienen un 95% menos de probabilidades de enfermedad y un 60% menos de probabilidad de infección que los individuos no vacunados. Por simplicidad, asumimos que la protección de la vacuna se confirió inmediatamente después de recibir una dosis de vacuna. Tenga en cuenta que estas proyecciones sirven como escenarios indicativos en lugar de previsiones predictivas formales.
Independientemente de las medidas de control, se proyectó que todas las regiones de Inglaterra experimentarían una nueva ola de casos y muertes de COVID-19 a principios de 2021, alcanzando su punto máximo en febrero de 2021 si no se introdujeran medidas de control sustanciales, o a mediados de enero de 2021 si las fuertes medidas de control lograron reducir la R por debajo de 1(Fig. 4A). A falta de una implantación sustancial de la vacuna, se preveía que el número de casos de COVID-19, hospitalizaciones, ingresos en la UCI y muertes en 2021 superaría a los de 2020, incluso con las MNP estrictas en vigor(cuadro 2).
La aplicación de medidas más estrictas en enero de 2021 (escenarios iii y iv) condujo a un mayor repunte de los casos en que se levantaron las restricciones simuladas en marzo de 2021, particularmente en aquellas regiones que se habían visto menos afectadas hasta diciembre de 2020 (fig. S21). Sin embargo, estas medidas más estrictas pueden ganar tiempo para alcanzar una inmunidad poblacional más generalizada a través de la vacunación. El despliegue de vacunas mitiga aún más la transmisión, aunque el impacto de vacunar a 200.000 personas por semana ,similar en magnitud a las tasas alcanzadas en diciembre de 2020, fue relativamente pequeño(Fig. 4B e fig. S22). Una absorción acelerada de 2 millones de personas totalmente vacunadas por semana (es decir, 4 millones de dosis para una vacuna de dos dosis) tuvo un impacto mucho más sustancial(Fig. 4C e fig. S23).
Sin embargo, la implantación acelerada de la vacuna tiene un impacto relativamente limitado en la carga máxima, ya que el pico está mediado en gran medida por la rigurosidad de los PNJ promulgada en enero de 2021, antes de que la vacunación tenga mucho impacto.
El principal beneficio de la implantación acelerada de la vacuna radica en ayudar a evitar un resurgimiento de los casos tras la relajación de los PNJ y en la reducción de la transmisión después de que ya se haya alcanzado la carga máxima.
Discusión
Combinando múltiples fuentes de datos conductuales y epidemiológicos con modelado estadístico y dinámico, estimamos que la nueva variante SARS-CoV-2 VOC 202012/01 tiene un 43-90% (rango de intervalos creíbles del 95% 38-130%) mayor número de reproducción que las variantes preexistantes del SARS-CoV-2 en Inglaterra, suponiendo que no haya cambios en el intervalo de generación. Sobre la base de los primeros datos a nivel de población, no pudimos identificar si la nueva variante está asociada con una mayor gravedad de la enfermedad. Las consideraciones teóricas sugieren que las mutaciones que confieren una mayor transmisibilidad a los patógenos pueden estar indisolublemente relacionadas con la reducción de la gravedad de la enfermedad (23). Sin embargo, este marco supone que una larga historia de evolución adaptativa ha hecho inaccesibles mutaciones que producen una mayor transmisibilidad sin una disminución de la virulencia, que obviamente no se sostiene para un patógeno humano recientemente surgido como el SARS-CoV-2. A pesar de todo, sin controles reforzados, existe un claro riesgo de que las futuras ondas epidémicas puedan ser más grandes y, por lo tanto, asociadas con una mayor carga que las ondas anteriores. El gobierno del Reino Unido inició un tercer encierro nacional el 5 de enero de 2021 en respuesta a la rápida propagación del VOC 202012/01, incluidos los cierres de escuelas. Los entornos educativos se encuentran entre las instituciones más grandes vinculadas a los grupos SARS-CoV-2 que permanecieron abiertos durante el encierro de noviembre de 2020(24),lo que significa que los cierres de escuelas y universidades promulgados pueden ayudar sustancialmente a reducir la carga del COVID-19 a principios de 2021.
El aumento de la transmisión desde VOC 202012/01 tiene implicaciones cruciales para la vacunación. En primer lugar, significa que la pronta y eficiente administración y distribución de vacunas es aún más importante para reducir el impacto de la epidemia en un futuro próximo. El aumento de la transmisión resultante del VOC 202012/01 elevará el umbral de inmunidad de los rebaños, lo que significa que la carga potencial del SARS-CoV-2 es mayor y se requerirá una mayor cobertura de la vacuna para lograr la inmunidad de los rebaños. Por lo tanto, es sumamente preocupante que voc 202012/01 se haya extendido a al menos 82 países a nivel mundial (2). Aunque voc 202012/01 se identificó por primera vez en Inglaterra, también se ha detectado una variante de rápida propagación en Sudáfrica(25, 26),donde ha habido un marcado aumento de la transmisión a finales de 2020. Otra variante que exhibe escape inmune ha surgido en Brasil (27, 28). Por lo tanto, los plazos de vacunación también serán un determinante crucial de la carga futura en otros países donde hay nuevas variantes similares. En segundo lugar, es necesario evaluar cómo el COV 202012/01 y otros linajes emergentes afectan a la eficacia de las vacunas (29, 30). Es posible que los desarrolladores de vacunas deban considerar el desarrollo de formulaciones con secuencias variantes y la alimentación de estudios posteriores a la licencia para detectar diferencias en la eficacia entre las variantes preexistentes y nuevas. Es posible que las autoridades de licencias deban aclarar las vías abreviadas para la comercialización de vacunas que impliquen alterar la formulación de cepas sin ningún otro cambio en su composición.
Hay limitaciones en nuestro análisis. Hemos considerado un pequeño número de escenarios de intervención y vacunación, que no deberían considerarse como las únicas opciones disponibles para los responsables de la formulación de políticas. Nuestro modelo de transmisión no captura explícitamente la transmisión de hogares de cuidado u hospitales del SARS-CoV-2, y es apto para cada región de Inglaterra por separado en lugar de agrupar información entre regiones y modelar explícitamente la transmisión entre regiones. También hay incertidumbres en la elección del modelo utilizado para generar estas predicciones, y la elección exacta producirá diferencias en las medidas necesarias para controlar la epidemia. Observamos que incluso sin una mayor susceptibilidad de los niños al VOC 202012/01, la difusión más eficiente de la variante implica que la difícil decisión social de cerrar las escuelas será una cuestión clave de salud pública para varios países en los próximos meses.
Sólo evaluamos el apoyo relativo en los datos de las hipótesis mecanicistas propuestas, pero puede haber otros mecanismos plausibles que impulsen el resurgimiento de los casos que no hemos considerado, y no hemos identificado la combinación específica de mecanismos que impulsan la mayor transmisión de VOC 202012/01. Identificamos el aumento de la transmisibilidad como la explicación mecanicista más parsimonioso para la mayor tasa de crecimiento de VOC 202012/01, pero un período infeccioso más largo también se ajusta bien a los datos (tabla S4) y está respaldado por datos de pruebas longitudinales (17). Nuestras conclusiones sobre el cierre de escuelas se basaron en la suposición de que los niños habían reducido la susceptibilidad y la infecciosidad en comparación con los adultos(19),pero los valores precisos de estos parámetros y el impacto de los cierres de escuelas siguen siendo objeto de debate científico (31). Basamos nuestras suposiciones sobre la eficacia de los PNJ en el impacto medido en la movilidad de los bloqueos nacionales anteriores en Inglaterra, pero el impacto de las opciones políticas no se puede predecir con certeza.
A pesar de estas limitaciones, encontramos pruebas sólidas de que VOC 202012/01 se está extendiendo sustancialmente más rápido que las variantes anteriores al SARS-CoV-2.
Nuestro análisis de modelado sugiere que esta diferencia podría explicarse por una mayor infecciosidad general de VOC 202012/01, pero no solo por un tiempo de generación más corto o por un escape inmune. Otros trabajos experimentales proporcionarán información sobre los mecanismos biológicos para nuestras observaciones, pero dadas nuestras proyecciones de un rápido aumento de la incidencia de VOC 202012/01 —y la detección de otras variantes novedosas y altamente transmisibles (25-28) – hay una necesidad urgente de considerar qué nuevos enfoques pueden ser necesarios para reducir suficientemente la transmisión continua del SARS-CoV-2.
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