Inmunogenicidad, seguridad y reactogenicidad de la vacunación primaria COVID-19 heteróloga que incorpora vacunas de ARNm, vector viral y adyuvantes de proteínas en el Reino Unido (Com-COV2): un ensayo simple ciego, aleatorizado, de fase 2, de no inferioridad
Nota Propia: Este trabajo es importante porque genera evidencia sobre la posibilidad de usar esquemas mixtos, e incorporar una vacuna de nano partículas que por sus características pueden almacenarse en condiciones que favorecen su logística, mostrando resultados similares que con las vacunas de ARNm en este ensayo simple ciego de no inferioridad. Dando a la humanidad otra alternativa. Deberemos pensar en cada uno de nuestros países de estas opciones similares cuales están disponibles y nos permiten inmunizar a la población y evitar la propagación y prolongación de la pandemia.
Dada la importancia del uso flexible de diferentes vacunas COVID-19 dentro del mismo programa para facilitar el despliegue rápido, estudiamos programas de mixtos que incorporan una vacuna con vector adenoviral (ChAdOx1 nCoV-19 [ChAd], AstraZeneca), dos vacunas de ARNm (BNT162b2 [ BNT], Pfizer-BioNTech y mRNA-1273 [m1273], Moderna) y una vacuna de nanopartículas que contiene glucoproteína de pico de SARS-CoV-2 y adyuvante Matrix-M (NVX-CoV2373 [NVX], Novavax).
Com-COV2 es un ensayo simple ciego, aleatorizado, de no inferioridad en el que se asignaron al azar adultos de 50 años o más, previamente inmunizados con una dosis única de ChAd o BNT en la comunidad (en bloques aleatorios de tres y seis). dentro de estas cohortes en una proporción de 1: 1: 1 para recibir una segunda dosis por vía intramuscular (8-12 semanas después de la primera dosis) con la vacuna homóloga, m1273 o NVX.
El criterio de valoración principal fue el cociente de la media geométrica (GMR) de las concentraciones séricas de IgG anti-pico de SARS-CoV-2 medidas por ELISA en programas heterólogos versus homólogos a los 28 días después de la segunda dosis, con un criterio de no inferioridad de GMR por encima de 0 · 63 para el 98 · 75% CI unilateral.
El análisis principal se realizó en la población por protocolo, que era seronegativa al inicio del estudio. Se realizaron análisis de seguridad para todos los participantes que recibieron una dosis de la vacuna del estudio.
Interpretación
La segunda dosis heteróloga con m1273, pero no NVX, aumentó la reactogenicidad sistémica transitoria en comparación con los esquemas homólogos. Varias vacunas son apropiadas para completar la inmunización primaria después del cebado con BNT o ChAd, lo que facilita el despliegue rápido de vacunas a nivel mundial y respalda el reconocimiento de dichos programas para la certificación de vacunas.
La pandemia de COVID-19 que comenzó en 2019 ha provocado más de 5 millones de muertes hasta la fecha.1 Al 20 de octubre de 2021, más de 3 mil millones de personas en todo el mundo habían recibido al menos una dosis de la vacuna contra el SARS-COV-2, pero solo el 28% de las personas en los países de bajos ingresos.1 Aunque ahora hay 24 vacunas diferentes aprobadas en todo el mundo, los problemas de fabricación, la escasez de materias primas y los aumentos repentinos de infecciones han provocado interrupciones y retrasos en la cadena de suministro.2, 3, 4La aparición de nuevos problemas de seguridad con las vacunas disponibles provocó cambios en la política de despliegue de vacunas. A principios de 2021, varios países implementaron restricciones de edad para la vacuna ChAdOx1 n-CoV-19 (AstraZeneca, en lo sucesivo denominada ChAd) después de la aparición de trombocitopenia y trombosis inducidas por la vacuna, y pausas recientes en la inmunización de jóvenes con vacunas de ARNm debido a las preocupaciones sobre la miocarditis.5, 6, 7, 8
Dichos cambios han interrumpido los planes de implementación y tienen el potencial de hacerlo en el futuro. Además, las preocupaciones sobre la disminución de la inmunidad a las vacunas y la posibilidad de que los programas existentes protejan contra las nuevas variantes preocupantes del SARS-CoV-2 han generado dudas sobre la optimización de los programas de vacunación.9
Evidencia antes de este estudio
La mayoría de los países de ingresos altos han vacunado a sus poblaciones adultas con un ciclo primario de vacuna COVID-19, pero el despliegue sigue siendo bajo en las regiones de ingresos más bajos.
Los cronogramas de refuerzo primario heterólogo son una medida que podría mejorar la flexibilidad de implementación y mejorar el acceso a las vacunas. La evidencia que respalda el uso de horarios mixtos está evolucionando rápidamente.
Se realizaron búsquedas en PubMed de artículos publicados entre el inicio de la base de datos y el 20 de octubre de 2021 utilizando los términos “(COVID) AND (heterologous) AND (vaccin *) NOT (BCG)” sin restricciones de idioma. Se realizó una búsqueda adicional en el servidor de preimpresión medRxiv.
Hay pocos ensayos controlados aleatorios que examinen esquemas heterólogos, pero muchos estudios observacionales. Los esquemas heterólogos estudiados incluyeron: ChAdOx1 nCoV-19 (ChAd) / BNT162b2 (BNT), BNT / ChAd, ChAd / mRNA-1273, Ad26 / Ad5, ChAd / BBV152, Coronavac / ChAd, Coronavac / Convidecia y Ad26 / BNT. Cuando se incluyó un comparador homólogo, la reactogenicidad pareció incrementada en el refuerzo heterólogo, pero fue tolerada. No se identificaron problemas de seguridad en ningún estudio.
Los esquemas heterólogos fueron inmunogénicos, con un refuerzo de ARNm después del cebado de ChAd que indujo concentraciones más altas de anticuerpos neutralizantes en comparación con el ChAd homólogo.
El refuerzo de ARNm después del cebado de ChAd indujo una respuesta de células T superior a la de los comparadores homólogos.
La estimulación vectorizada por adenovirus después de la preparación inactivada parece mejorar la inmunogenicidad sobre la de la estimulación inicial inactivada. Los esquemas heterólogos fueron inmunogénicos, con un refuerzo de ARNm después del cebado de ChAd que indujo concentraciones más altas de anticuerpos neutralizantes en comparación con el ChAd homólogo.
El refuerzo de ARNm después del cebado de ChAd indujo una respuesta de células T superior a la de los comparadores homólogos. La estimulación vectorizada por adenovirus después de la preparación inactivada parece mejorar la inmunogenicidad sobre la de la estimulación inicial inactivada. Los esquemas heterólogos fueron inmunogénicos, con un refuerzo de ARNm después del cebado de ChAd que indujo concentraciones más altas de anticuerpos neutralizantes en comparación con el ChAd homólogo. El refuerzo de ARNm después del cebado de ChAd indujo una respuesta de células T superior a la de los comparadores homólogos. La estimulación vectorizada por adenovirus después de la preparación inactivada parece mejorar la inmunogenicidad sobre la de la estimulación inicial inactivada.
Valor agregado de este estudio
Estos datos son los primeros de un ensayo controlado aleatorio de vacunas COVID-19 de refuerzo de ARNm heterólogo y refuerzo de subunidades de proteínas. Hemos demostrado que la reactogenicidad en el refuerzo aumenta constantemente en programas heterólogos versus homólogos de vacunas de ChAd y ARNm, pero no aumenta con el refuerzo de NVX-CoV2373 (NVX) después de la preparación de ChAd o BNT. El ARNm-1273 como refuerzo heterólogo después de la preparación de ChAd o BNT induce una respuesta de anticuerpos neutralizante y de unión más alta que cualquier programa homólogo. El refuerzo heterólogo con NVX después de la preparación de ChAd fue superior al ChAd homólogo para la inducción de inmunidad humoral y celular.
NVX después de BNT primero no cumplió los criterios de no inferioridad para la unión de anticuerpos en comparación con BNT homólogo; sin embargo, en una comparación no aleatoria, Las concentraciones de anticuerpos de unión estaban todavía muy por encima de la concentración media geométrica observada después de ChAd / ChAd.
Las disminuciones en las respuestas de anticuerpos neutralizantes a las variantes beta y delta de interés se conservaron en gran medida a través de los programas, mientras que las respuestas de las células T no se vieron afectadas.
Implicaciones de toda la evidencia disponible
Este estudio se suma al cuerpo de evidencia de que la vacuna COVID-19 heteróloga es segura, tolerada e inmunogénica. Se debe considerar la flexibilidad de los horarios para mejorar el acceso a la vacunación COVID-19 a nivel mundial.La vacunación heteróloga con COVID-19 de refuerzo primario podría ser útil para responder a estos desafíos. Muchos grupos asesores de inmunización nacionales implementaron esta estrategia de manera pragmática luego de los eventos de trombocitopenia y trombosis inducidos por la vacuna relacionados con el ChAd antes de que se acumularan las pruebas.10, 11, 12 Desde entonces, varios estudios han mostrado un perfil de seguridad aceptable a corto plazo de la vacunación heteróloga de ChAd y BNT162b2 (Pfizer-BioNTech, en lo sucesivo, BNT), aunque con cierto aumento de la reactogenicidad transitoria.13, 14, 15, dieciséis, 17 Existe una creciente evidencia de que el uso de un refuerzo de ARNm después de la preparación del vector adenoviral podría mejorar las respuestas humorales y celulares contra el SARS-CoV-2, y que esta respuesta se traduce en eficacia contra COVID-19.8, 14, 15, dieciséis, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29
Los únicos otros datos disponibles con respecto a los esquemas heterólogos provienen de preimpresiones que sugieren que las vacunas adenovirales podrían ser un refuerzo efectivo para el cebado de virión completo inactivado.30, 31
Hasta la fecha, no hay datos publicados de ensayos controlados aleatorios que examinen la inmunogenicidad y la seguridad de esquemas heterólogos de vacunación COVID-19 de ciclo primario con ARNm mixto, y ninguno examina regímenes que contienen una vacuna de subunidad proteica.
NVX-CoV2373 (Novavax, en lo sucesivo NVX), una vacuna de proteína de pico de nanopartículas recombinantes adyuvada con Matrix-M, ha demostrado seguridad y eficacia en ensayos de fase 3 y se ha presentado a múltiples agencias reguladoras, incluida la OMS, para su autorización.32
Esta vacuna se puede transportar y almacenar a temperaturas de refrigeración estándar, lo que la hace particularmente adecuada para su implementación en entornos de bajos recursos.33
Una vacuna de ARNm ARNm-1273 (Moderna, en adelante m1273) también ha mostrado alta eficacia en ensayos clínicos, con un perfil de seguridad aceptable, aunque con reactogenicidad apreciable después de la segunda dosis.34
Anteriormente informamos sobre los resultados preliminares del estudio Com-COV, un ensayo controlado aleatorio de vacunación heteróloga de ChAd y BNT.8, 13 A continuación, presentamos los resultados del estudio relacionado Com-COV2, un ensayo controlado aleatorio de no inferioridad que examina la seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad de regímenes heterólogos de COVID-19 que incluyen m1273 y NVX como vacunas de refuerzo para personas que recibieron una primera dosis de ChAd o BNT en el programa comunitario de vacunación contra COVID-19 en el Reino Unido, administrado después del mejor momento a las 8-12 semanas.
Métodos
Diseño del estudio
Com-COV2 es un estudio de no inferioridad, de fase 2, aleatorizado, simple ciego, multicéntrico del Reino Unido, que investiga la seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad de los esquemas de vacunación COVID-19 de refuerzo heterólogo. La contratación se llevó a cabo en nueve instituciones académicas y del Servicio Nacional de Salud en Inglaterra ( apéndice p 4 ). El ensayo fue revisado y aprobado por el Comité de Ética de Investigación de South-Central Berkshire (21 / SC / 0119), la Universidad de Oxford y la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios.La mayoría de los participantes se inscribieron en la cohorte general, mientras que un subconjunto (n = 150, seleccionado sobre la base de la capacidad del sitio y la disponibilidad de los participantes) se inscribió en una cohorte de inmunología que tenía muestras de mucosa y saliva recolectadas, junto con dos análisis de sangre adicionales para explorar la cinética de las respuestas inmunes.Informamos los resultados del criterio de valoración principal y el perfil de reactogenicidad de la visita del día 28. Los datos de seguridad se recopilaron hasta el 5 de octubre de 2021. El protocolo se proporciona en el apéndice (págs. 45-123) y en línea.
Participantes
Los criterios de inclusión del estudio fueron tener 50 años o más y haber recibido una dosis única de ChAd o BNT mediante inmunización de rutina 8-12 semanas antes. Los criterios de exclusión importantes fueron antecedentes de infección confirmada por SARS-CoV-2, comorbilidades que se consideraron graves o mal controladas, anafilaxia o alergia a un componente de la vacuna, embarazo o intención de concebir, lactancia y uso de anticoagulantes. Los detalles completos de los criterios de inclusión y exclusión se pueden encontrar en el protocolo ( apéndice págs. 69-71 ).
Aleatorización y enmascaramiento
El estadístico del estudio preparó listas de asignación al azar generadas por computadora. Los participantes fueron asignados al azar (1: 1: 1) para recibir una sola dosis de la misma vacuna que su dosis principal (esquema homólogo de BNT o ChAd), m1273 o NVX (esquemas heterólogos).La asignación al azar se realizó mediante bloques de tamaño aleatorio de tres y seis. La asignación al azar se estratificó por sitio de estudio, cohorte (inmunología o general) y vacuna principal (ChAd / BNT). Las enfermeras de investigación clínica que no participaron en la evaluación del punto final hicieron la asignación al azar utilizando REDCap versión 10.6.13 y prepararon y administraron la vacuna.Los participantes estaban enmascarados para aumentar la asignación de vacunas en el momento de la inscripción. El cegamiento se mantuvo completando páginas y preparando vacunas fuera de la vista de los participantes, y usando el mismo tipo de jeringa en todas las vacunas, con el volumen extraído oculto aplicando una cinta adhesiva. Después de la introducción de la certificación de la vacuna COVID-19 en el Reino Unido, el estudio se modificó el 21 de junio de 2021 para permitir que los participantes individuales desenmascararan cuando fuera necesario para evitar desventajas en el acceso a las instalaciones o los viajes. Esto tuvo lugar después de que todos los participantes hubieran completado el período de seguimiento del diario posterior a la vacunación de 28 días. El personal involucrado en la realización del estudio, incluida la evaluación de eventos adversos, conocía la asignación de vacunas. El personal de laboratorio que procesaba las muestras de inmunología permaneció ciego a la asignación de vacunas.
Procedimientos
Se invitó a los participantes que cumplían con los criterios de inclusión y exclusión en la selección en línea (y la selección telefónica posterior adicional para algunos participantes) a asistir a una visita de selección e inscripción (día 0). Los participantes que cumplieron con los criterios finales de elegibilidad y proporcionaron su consentimiento informado por escrito fueron asignados al azar a un grupo de estudio y vacunados en la visita del día 0. Se realizaron análisis de sangre hematológicos y bioquímicos de referencia antes de la vacunación el día 0.En este estudio se utilizaron cuatro vacunas. El ChAd se administró como una inyección intramuscular de 0,5 ml en la parte superior del brazo. El BNT se administró como una inyección intramuscular de 0,3 ml en la parte superior del brazo. El m1273 se administró como una inyección intramuscular de 0,5 ml en la parte superior del brazo y NVX como una inyección de dosis intramuscular de 0,5 ml en la parte superior del brazo.Los participantes fueron observados durante al menos 15 minutos después de la vacunación. Durante la visita del día 0, los participantes recibieron un termómetro oral, una cinta métrica y una tarjeta de diario (electrónica o en papel) para registrar los eventos adversos solicitados, no solicitados y atendidos por un médico con instrucciones. Los médicos del centro del estudio revisaron la tarjeta del diario con regularidad para identificar, actuar clínicamente y registrar los eventos adversos, los eventos adversos de especial interés y los eventos adversos graves, con un registro adicional de los eventos que no se ingresaron en los diarios recopilados en persona en las visitas del estudio. El programa de visitas de seguimiento se puede encontrar en el protocolo ( apéndice págs. 116-17 ).Se pidió a los participantes que notificaran a los equipos de prueba si recibían una prueba de SARS-CoV-2 positiva en la comunidad. Luego fueron invitados a una visita de estudio para permitir la evaluación clínica, la recolección de muestras de sangre y un hisopo nasofaríngeo, y se les pidió que completaran un diario de síntomas de COVID-19 durante 7 días.Los sueros se analizaron en Nexelis (Laval, QC, Canadá) para determinar las concentraciones de IgG anti-pico de SARS-CoV-2 mediante ELISA (informado como unidades de laboratorio ELISA [ELU] / mL) y el título de anticuerpos neutralizantes al 50% (NT 50 ) para Ensayo de neutralización del virus del pseudotipo SARS-CoV-2, utilizando una columna vertebral del virus de la estomatitis vesicular adaptada para llevar la proteína de pico 2019-nCOV SARS-CoV-2.35Los factores de conversión a unidades estándar internacionales se pueden encontrar en el apéndice (págs. 3-4) . Los sueros del día 0 fueron analizados en Porton Down, Public Health England, por ECLIA (plataforma Cobas, Roche Diagnostics) para determinar el estado de IgG nucleocápsida anti-SARS-CoV-2 (informado como negativo si está por debajo de un índice de corte de 1 · 0). Las muestras de la cohorte de inmunología (n = 25) también se analizaron en Porton Down, Agencia de Seguridad Sanitaria del Reino Unido para medir el título de anticuerpos neutralizantes normalizados al 80% (NT 80 ) para el virus vivo del SARS-CoV-2 (linaje Victoria / 01/2020). ) mediante ensayos de microneutralización.35Para los participantes de cinco de los nueve sitios seleccionados, se detectaron células T secretoras de IFN-γ específicas para epítopos de proteínas de espigas completas, diseñadas en base a la secuencia de Wuhan-Hu-1 (YP_009724390.1), usando una prueba T-SPOT-Discovery modificada realizada en Oxford Immunotec (Abingdon, Reino Unido) dentro de las 32 h posteriores a la venopunción, utilizando la adición de reactivo T-Cell Xtend para extender la supervivencia de células mononucleares de sangre periférica (PBMC). Los participantes de los otros cuatro sitios no se tomaron estos datos ya que sus sitios estaban demasiado lejos del laboratorio de procesamiento para permitir la integridad de la muestra. Las frecuencias de células T se notificaron como células formadoras de manchas (SFC) por 250 000 PBMC con un límite inferior de detección de una de cada 250 000 PBMC. La tinción de citocinas intracelulares se realizó en PBMC criopreservadas, estimuladas durante 16 h con antígenos de SARS-CoV-2 (según la secuencia de Wuhan-Hu-1). Las células se tiñeron con tinte de viabilidad y anticuerpos conjugados con fluorocromo para CD3, CD4 y CD8 y se tiñeron adicionalmente con anticuerpos conjugados con fluorocromo específicos para IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-4, IL-5 e IL. -13. Los datos se presentan como porcentaje de linfocitos T CD4 o CD8 que expresan citocinas específicas.36Las muestras recolectadas el día 28 después de la inmunización de refuerzo de un subgrupo de participantes seronegativos (aproximadamente 50 por brazo) se seleccionaron pragmáticamente para probar la inmunogenicidad contra Victoria / 01/2020 (representativa de variantes de tipo salvaje), beta y delta. Las muestras criopreservadas se probaron frente a la proteína de pico completo de estas variantes utilizando ELISpot en Oxford Immunotec.
Los ensayos de microneutralización para determinar los títulos de neutralización de reducción de foco al 50% (FRNT 50 ) para linajes vivos del virus SARS-CoV-2 (Victoria / 01/2020, variante beta B.1.351, variante delta B.1.617.1) se realizaron en la Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido. La reducción del número de focos infectados se compara con un pocillo de control negativo sin un anticuerpo.37
Resultados
El resultado primario fue la no inferioridad de la concentración sérica de IgG anti-pico de SARS-CoV-2 28 días después del refuerzo heterólogo en comparación con el refuerzo homólogo (el cociente de la media geométrica [GMR]) en participantes que eran seronegativos para IgG de nucleocápside de CoV-2 del SARS en el momento de la inscripción.
Los resultados secundarios incluyeron seguridad y reactogenicidad, medidos a través de eventos adversos solicitados locales y sistémicos durante 7 días después del refuerzo, eventos adversos no solicitados durante 28 días después del refuerzo, eventos adversos atendidos médicamente hasta 3 meses después del refuerzo y eventos adversos de especial interés y eventos adversos graves a lo largo del estudio.
Los parámetros sanguíneos hematológicos y bioquímicos se midieron el día 0 y el día 28 después del refuerzo para todos los participantes, y además el día 7 para los de la cohorte de inmunología. Las definiciones completas de los resultados de seguridad se pueden encontrar en el protocolo ( apéndice págs. 95-103). Los resultados inmunológicos secundarios incluyen la cinética de la concentración de IgG anti-unión a picos de SARS-CoV-2, títulos de neutralización de virus vivos, títulos de neutralización de virus pseudotipo, respuestas celulares (medida por IFNγ ELISpot) en sangre periférica y citocinas intracelulares. La lista completa de medidas de resultado se puede encontrar en el protocolo .
Análisis estadístico
El análisis principal de IgG anti-pico de SARS-CoV-2 se llevó a cabo por protocolo. La población por protocolo consistió en participantes que eran seronegativos para el SARS-CoV-2 al inicio del estudio (definido por la negatividad de IgG anti-nucleocápsida), que no tenían infección confirmada del SARS-CoV-2 dentro de los 14 días posteriores a la vacunación de refuerzo, recibieron la vacuna del estudio como asignados al azar, tenían datos de criterio de valoración primarios disponibles y no tenían desviaciones del protocolo, mientras que la población por intención de tratar modificada (mITT) incluía la población por protocolo y los participantes con desviaciones del protocolo. La GMR se calculó como el antilogaritmo de la diferencia entre la media del log 10título transformado en los brazos heterólogos y el brazo homólogo correspondiente como ajuste de referencia para el sitio de estudio y la cohorte (general o inmunología) en el modelo de regresión lineal. Los resultados se presentan por separado para los participantes preparados con ChAd y BNT en la comunidad. Hicimos cuatro comparaciones primarias y, por lo tanto, presentamos IC unilaterales de 98 75% para ajustar las pruebas múltiples para el resultado primario. La no inferioridad de un brazo heterólogo con respecto a su correspondiente brazo homólogo se concluyó si el IC inferior del 98 · 75% de una GMR estaba por encima del margen de no inferioridad de 0 · 63. Este margen se eligió después de discutirlo con los encargados de formular políticas y las agencias reguladoras para permitir un tamaño de muestra consistente con la entrega rápida del estudio, sin dejar de estar cerca del criterio de la OMS de 0 · 67 para la autorización de nuevas vacunas.38También presentamos medias geométricas, GMR ajustadas y los correspondientes IC del 95% de dos lados en la población mITT. Un brazo heterólogo se consideró superior a su brazo homólogo si el límite inferior del IC del 95% de dos lados estaba por encima de uno, y el brazo de refuerzo homólogo era superior si el límite superior del IC del 95% de dos lados estaba por debajo de uno. Los análisis para el resultado inmunológico secundario también se llevaron a cabo entre la población mITT. Para todos los resultados inmunológicos, los datos censurados informados por debajo del límite inferior de detección o del límite inferior de cuantificación se imputaron con un valor igual a la mitad del umbral antes de la transformación. Las correlaciones entre diferentes resultados inmunológicos se evaluaron mediante coeficientes de correlación de Pearson. Los participantes que recibieron al menos una dosis de las vacunas del estudio se incluyeron en el análisis de seguridad.El cálculo del tamaño de la muestra asumió un margen de no inferioridad de una diferencia de 0,63 veces entre la concentración media geométrica (GMC) en los brazos de refuerzo heterólogos y homólogos, una DE de 0,456 en la escala log 10 y una diferencia real en GMC. en log 10 escala de cero. El estudio necesitaba reclutar a 175 participantes en cada brazo para lograr el 90% de poder a un nivel de significancia unilateral de 1 · 25%, después de ajustar para una tasa de deserción del 25% debido a la seropositividad inicial al SARS-CoV-2 o la pérdida de seguimiento. arriba. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando R versión 4.1.1 y SAS versión 9.4.
Papel de la fuente de financiación
Los patrocinadores del estudio no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o la redacción del informe.
Resultados
Del 19 de abril al 14 de mayo de 2021, se evaluaron 1174 participantes en nueve sitios de estudio en Inglaterra, con un total de 1072 inscritos y asignados al azar a un grupo de estudio: 921 a la cohorte general y 151 a la cohorte de inmunología ( figura 1 ).
El reclutamiento se estratificó según las principales vacunas de la comunidad, con 540 participantes que recibieron ChAd y 532 BNT. El reclutamiento del sitio de estudio por parte de la comunidad principal se presenta en el apéndice (p 4) . Todos los participantes fueron inmunizados.La mediana de edad de los participantes preparados con ChAd fue de 63 años (rango 50-75 años), 241 (45%) eran mujeres y 50 (9%) pertenecían a minorías étnicas. En los participantes preparados con BNT, la mediana de edad fue de 62 años (rango 50-78 años), 210 (40%) eran mujeres y 28 (5%) de minorías étnicas ( tabla 1 ). Hubo tasas más altas de comorbilidad cardiovascular, respiratoria y diabética en los grupos preparados con BNT; como reflejo de la disponibilidad anterior de BNT en el Reino Unido y la priorización de la vacunación en las fases iniciales del lanzamiento nacional de la vacuna. La mediana del intervalo de estimulación inicial fue de 9 · 4 (rango 4 · 7-12 · 0) semanas para el grupo primario comunitario de ChAd, y 9 · 6 (8 · 0-12 · 0) semanas para el grupo primario comunitario BNT ( tabla 1 ).Tabla 1 Características basales por brazo de estudio
| Cebar con ChAd | Prime con BNT | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ChAd (n = 180) | m1273 (n = 181) | NVX (n = 179) | En general (n = 540) | BNT (n = 175) | m1273 (n = 177) | NVX (n = 180) | Total (n = 532) | |
| Envejecer | ||||||||
| Media (DE) | 63 · 0 (5 · 51) | 63 · 3 (5 · 55) | 63 · 1 (5 · 76) | 63 · 2 (5 · 60) | 61 · 9 (5 · 37) | 62 · 0 (5 · 92) | 62 · 2 (5 · 56) | 62 · 0 (5 · 61) |
| Mediana (rango) | 64 · 4 (50 · 1–74 · 2) | 64 · 1 (50 · 2–74 · 4) | 64 · 2 (50 · 1–74 · 6) | 64 · 2 (50 · 1–74 · 6) | 62 · 3 (50 · 4–77 · 1) | 62 · 4 (50 · 0–77 · 7) | 62 · 7 (50 · 2–78 · 1) | 62 · 4 (50 · 0–78 · 1) |
| Género | ||||||||
| Mujer | 87 (48%) | 80 (44%) | 74 (41%) | 241 (45%) | 80 (46%) | 68 (38%) | 62 (34%) | 210 (40%) |
| Masculino | 93 (52%) | 101 (56%) | 105 (59%) | 299 (55%) | 95 (54%) | 109 (62%) | 118 (66%) | 322 (61%) |
| Etnicidad | ||||||||
| blanco | 169 (94%) | 159 (88%) | 162 (91%) | 490 (91%) | 166 (95%) | 166 (94%) | 172 (96%) | 504 (95%) |
| Negro | 1 (1%) | 1 (1%) | 3 (2%) | 5 (1%) | 3 (2%) | 2 (1%) | 3 (2%) | 8 (2%) |
| asiático | 4 (2%) | 11 (6%) | 9 (5%) | 24 (4%) | 3 (2%) | 5 (3%) | 2 (1%) | 10 (2%) |
| Mezclado | 3 (2%) | 7 (4%) | 3 (2%) | 13 (2%) | 1 (1%) | 1 (1%) | 2 (1%) | 4 (1%) |
| Otro | 3 (2%) | 3 (2%) | 2 (1%) | 8 (2%) | 2 (1%) | 3 (2%) | 1 (1%) | 6 (1%) |
| Comorbilidades* | ||||||||
| Cardiovascular | 49 (27%) | 55 (30%) | 40 (22%) | 144 (27%) | 63 (36%) | 46 (26%) | 57 (32%) | 166 (31%) |
| Respiratorio | 15 (8%) | 18 (10%) | 19 (11%) | 52 (10%) | 30 (17%) | 34 (19%) | 31 (17%) | 95 (18%) |
| Diabetes | 9 (5%) | 10 (6%) | 14 (8%) | 33 (6%) | 22 (13%) | 21 (12%) | 24 (13%) | 67 (13%) |
| Intervalo de cebado y refuerzo (semanas) | ||||||||
| Media (DE) | 9 · 4 (0 · 96) | 9 · 5 (0 · 95) | 9 · 5 (1 · 01) | 9 · 5 (0 · 97) | 9 · 5 (0 · 98) | 9 · 5 (0 · 95) | 9 · 6 (0 · 96) | 9 · 5 (0 · 96) |
| Mediana (rango) | 9 · 4 (8 · 0–12 · 0) | 9 · 4 (8 · 0–12 · 0) | 9 · 4 (4 · 7† −11 · 9) | 9 · 4 (4 · 7–12 · 0) | 9 · 6 (8 · 0-11 · 9) | 9 · 4 (8 · 0–12 · 0) | 9 · 6 (8 · 0-11 · 9) | 9 · 6 (8 · 0–12 · 0) |
Los datos son n (%), media (DE) o mediana (rango). BNT = vacuna BNT162b2, Pfizer – BioNTech. ChAd = Vacuna ChAdOx1 nCoV-19, AstraZeneca. m1273 = vacuna mRNA-1273, Moderna. NVX = vacuna NVXCoV2373, Novavax.* Los participantes informaron sobre las comorbilidades y el médico del equipo del estudio las revisó para evaluar la gravedad. Cuando fue necesario, se buscó la confirmación del médico de cabecera. Las severidades incluidas fueron las clasificadas como leves, moderadas o bien controladas.† Un solo participante aumentó por error a los 33 días, desviación del protocolo.
Dentro de cada grupo principal, las características estaban bien equilibradas entre los tres brazos asignados al azar, excepto por un predominio masculino en el grupo BNT / NVX (34% mujeres; tabla 1 ). Al inicio, 54 (5%) de 1072 participantes fueron positivos para IgG anti-nucleocápsida (índice de corte ≥1 · 0), con un rango de 4-6% en los grupos preparados con ChAd y 3-7% en el BNT- grupos cebados ( figura 1 ).Los participantes que recibieron un cebado comunitario con ChAd tuvieron un GMC de IgG anti-pico de SARS-CoV-2 a los 28 días de 20114 ELU / mL (95% CI 18160 a 22279) en el grupo m1273, 5597 ELU / mL (4756 a 6586) en el grupo NVX y 1971 ELU / mL (1718 a 2262) en el grupo homólogo de ChAd (análisis por protocolo; tabla 2 ). Las RMG en la población por protocolo fueron 10 · 2 (unilateral 98 · 75% CI 8 · 4 a ∞) para ChAd / m1273 y 2 · 8 (2 · 2 a ∞) para ChAd / NVX en comparación con ChAd / ChAd, con límites inferiores de ambos IC por encima del margen de no inferioridad. Se observaron GMR similares en la población mITT, y la respuesta IgG anti-pico de SARS-CoV-2 a ChAd / m1273 y ChAd / NVX fueron estadísticamente superiores a la de ChAd / ChAd homólogos ( tabla 2 ).Tabla 2 Resumen de inmunogenicidad entre los programas de refuerzo de refuerzo heterólogo y homólogo a los 28 días posteriores al refuerzo
En el análisis por protocolo, los datos son n / N, GMC (95% CI) y GMR (98 · 75% CI); en el análisis por intención de tratar modificado, los datos son n / N, GMC (IC del 95%) y GMR (IC del 95%). BNT = vacuna BNT162b2, Pfizer – BioNTech. ChAd = Vacuna ChAdOx1 nCoV-19, AstraZeneca. ELU = Unidades de laboratorio ELISA. FRNT 50 = 50% del título de anticuerpos neutralizantes de reducción del foco. GMC = concentración media geométrica. GMR = razón de la media geométrica. m1273 = vacuna mRNA-1273, Moderna. NT 80 = título de anticuerpo neutralizante al 80%. NVX = vacuna NVXCoV2373, Novavax. NT 50 título de anticuerpos de neutralización = 50%. SFC = células formadoras de manchas. PBMC = célula mononuclear de sangre periférica.* Las RMG se ajustaron para las variables de estratificación de la aleatorización, incluido el lugar del estudio y la cohorte, con un IC unilateral de 98,75% en los análisis por protocolo y se ajustaron adicionalmente para el intervalo entre la primera y la segunda dosis y la inmunogenicidad inicial, con un 95% de dos caras IC en los análisis por intención de tratar modificados; el margen de no inferioridad es 0 · 63.† Una cepa relacionada con Wuhan aislada al principio de la pandemia en Australia.‡ Los datos de respuesta celular estaban disponibles en alrededor del 60% de los sitios, el resto de los sitios de estudio no recolectaron muestras de plasma debido a problemas logísticos.
En aquellos que recibieron BNT Community Prime, la GMC de IgG anti-pico fue 22 978 ELU / mL (IC del 95% 20 597 a 25 636) en el grupo m1273, 16 929 ELU / mL (15 025 a 19075) en el BNT homólogo grupo y 8874 ELU / mL (7391 a 10 654) en el grupo NVX (análisis por protocolo, tabla 2 ). La GMR del grupo BNT / m1273 fue 1 · 3 (unilateral 98 · 75% IC 1 · 1 a ∞), con el límite inferior del IC por encima del margen de no inferioridad, y fue estadísticamente superior a BNT / BNT. Aunque BNT / NVX no cumplió con el criterio de no inferioridad en 0 · 5 (unilateral 98 · 75% CI 0 · 4 a ∞) hubo un aumento de 18 veces (95% CI 15 a 21) desde el valor inicial ( apéndice págs. 8-10 ). Se informaron resultados similares para el análisis mITT ( tabla 2 ).En la población mITT, las GMR entre los títulos de anticuerpos neutralizantes del virus vivo (FRNT 50 normalizado ) contra la cepa Victoria, los títulos de anticuerpos neutralizantes del virus vivo (NT 80 normalizado mediante ensayos de microneutralización) y los títulos de anticuerpos neutralizantes del virus pseudotipo (NT 50 ) del análisis de mITT a los 28 días después del refuerzo son ampliamente consistentes con los de los anticuerpos de unión ( tabla 2 ).Las respuestas celulares por ELISpot de células T para los participantes preparados por la comunidad de ChAd fueron mayores en aquellos potenciados con NVX a 190 SFC por millón de PBMC (IC del 95%: 159–227), con una GMR de 4 · 8 (3 · 6–6 · 6 ) en comparación con los participantes que recibieron ChAd homólogo (45 SFC por millón de PBMC, 34–61). Para aquellos potenciados con m1273, estos valores respectivos fueron 148 SFC por millón de PBMC (118–187) y una GMR de 3 · 5 (2 · 5–4 · 8; tabla 2 ).En los grupos preparados por la comunidad BNT, las respuestas celulares por ELISpot de células T fueron más altas en aquellos que recibieron m1273 a 76 SFC por millón de PBMC (95% CI 58-99) que en el grupo de refuerzo homólogo a 49 SFC por millón de PBMC (39-63 ); sin embargo, el GMC para el impulso NVX fue inferior al del impulso homólogo a 29 SFC por millón de PBMC (22-38; tabla 2 ).Las correlaciones entre las respuestas celulares y humorales muestran una correlación moderada para el grupo ChAd / ChAd (coeficiente de correlación de 0 · 46) y una correlación débil (coeficientes de correlación de Pearson <0 · 3) para todos los demás programas ( figura 2A ). Existe una fuerte correlación entre los ensayos de neutralización en vivo realizados en laboratorios de referencia nacionales y locales ( figura 2D ).
En la población modificada por intención de tratar, las GMC de IgG anti-pico al inicio fueron 381 (IC del 95%: 347–418) y 526 (480–577) en las poblaciones previamente inmunizadas con ChAd y BNT, respectivamente. Si bien se observó un aumento en las concentraciones de anticuerpos en el día 7 en comparación con la línea base en todos los grupos, estos tendieron a permanecer estables o disminuir en todos los grupos el día 28, excepto aquellos que recibieron un refuerzo de NVX-CoV2373, donde hubo un aumento adicional del día 7 al día 28 ( figura 3 , apéndice págs. 6–9 ).
Con respecto a las respuestas celulares, los participantes que habían recibido una prima comunitaria con ChAd tenían frecuencias de referencia numéricamente más altas que los grupos BNT; las respuestas alcanzaron su punto máximo en todos los grupos el día 14 pero se mantuvieron por encima de la línea de base el día 28 ( figura 3B ). Las respuestas de las citocinas intracelulares a los péptidos pico del SARS-COV-2 por citometría de flujo en el día 0 y 14 después del refuerzo fueron similares en todos los grupos, con una respuesta predominantemente de células T-helper-1 ( apéndice págs. 11-14 ).En los grupos preparados con ChAd, los títulos de anticuerpos neutralizantes de virus vivos (FRNT 50 ) se redujeron de acuerdo con estimaciones puntuales en todos los grupos para las variantes beta y delta, en relación con Victoria, con el mayor descenso observado para beta ( tabla 3 , apéndice págs. 15-17 ). Sin embargo, ambos grupos heterólogos mantuvieron títulos numéricamente más altos que ChAd / ChAd, con los títulos más altos en los receptores de ChAd / m1273, con GMR de 15 · 8 (95% CI 9 · 6–26 · 1) contra la variante beta y 17 · 4 (10 · 2–29 · 5) contra la variante delta. De manera similar, en los grupos cebados con BNT, los títulos de anticuerpos neutralizantes de virus vivos (FRNT 50 ) entre los grupos fueron numéricamente más bajos contra las variantes beta y delta que contra Victoria ( tabla 3). No hubo evidencia de una diferencia en la actividad neutralizante contra las variantes Victoria, beta y delta entre los grupos preparados con BNT. En todos los grupos, se observó poca diferencia en las respuestas celulares a las variantes ( tabla 3 , apéndice p 15 ).Tabla 3 Resumen de inmunogenicidad frente a variantes de interés entre los programas de refuerzo de refuerzo heterólogo y homólogo a los 28 días después del refuerzo
Los datos mostrados son la media geométrica (IC del 95%), a menos que se especifique lo contrario. BNT = vacuna BNT162b2, Pfizer – BioNTech. ChAd = Vacuna ChAdOx1 nCoV-19, AstraZeneca. ELU = Unidades de laboratorio ELISA. FRNT 50 = 50% del título de anticuerpos neutralizantes de reducción del foco. GMC = concentración media geométrica. GMR = razón de la media geométrica. m1273 = vacuna mRNA-1273, Moderna. NVX = vacuna NVXCoV2373, Novavax. PBMC = células mononucleares de sangre periférica. SFC = células formadoras de manchas.* Una cepa relacionada con Wuhan aislada al principio de la pandemia en Australia.† Los IC del 95% de dos caras de los GMR se ajustaron para el sitio del estudio, la cohorte, el intervalo entre la primera y la segunda dosis y la inmunogenicidad inicial.
Las reacciones locales y sistémicas fueron más frecuentes después de la vacunación de refuerzo con m1273 en comparación con los grupos de refuerzo homólogos, con fiebre notificada por 60 (33%) de 181 receptores de ChAd / m1273 en comparación con nueve (5%) de 176 receptores de ChAd / ChAd (diferencia 28%, IC del 95% 20-36), y en 39 (22%) de 176 receptores de BNT / m1273, en comparación con 16 (9%) de 175 receptores de BNT / BNT (13%, 5-21; figura 4 ). Se observaron aumentos similares para escalofríos, fatiga, fiebre, dolor de cabeza, dolor articular, malestar, dolor muscular y náuseas ( figura 4 ). La mayor parte del aumento en la reactogenicidad se observó dentro de las 48 h posteriores a la inmunización ( apéndice págs. 18-19 ).
Por el contrario, para los receptores de NVX, se observaron patrones similares en la reactogenicidad sistémica en comparación con los programas de estudio homólogos. Las reacciones locales fueron generalmente menos frecuentes para los receptores de NVX, por ejemplo, una diferencia en el dolor en el lugar de la inyección de -49% (IC del 95%: -50 a -30) para BNT / NVX en comparación con BNT / BNT. El uso de paracetamol reflejó el perfil de reactogenicidad sistémica ( apéndice p. 20 ).Entre la inscripción y el 5 de octubre de 2021, hubo 589 eventos adversos en 357 participantes ( apéndice p 21 ). La cantidad de eventos adversos fue similar en todos los grupos de vacunas. En el apéndice se presentan descripciones de todos los eventos adversos no graves de grado 3 o peor (págs. 22-25) . Hubo cinco eventos adversos de especial interés (excluidos los eventos de SARS-CoV-2 y COVID-19) y uno que se consideró posiblemente relacionado con la vacunación del estudio (eosinofilia, grado de gravedad 2; apéndice p 26 ).18 participantes dieron positivo por SARS-CoV-2 o tuvieron un episodio de COVID-19 después de la inscripción ( apéndice págs. 26-28 ). Todos los casos ocurrieron al menos 2 meses después de un impulso, coincidiendo con un aumento epidemiológico de la infección a nivel nacional. Un solo participante fue hospitalizado pero no requirió ventilación invasiva ( apéndice págs. 28-30 ). Hubo 15 eventos adversos graves, ninguno de los cuales se consideró relacionado con la vacunación del estudio ( apéndice págs. 28-30 ).Los resultados de sangre bioquímicos y hematológicos se tomaron en la inscripción, el día 7 y el día 28 después de la dosis de refuerzo y se clasificaron según la escala de toxicidad modificada de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. ( Apéndice págs. 31–32, 120 ). No hubo diferencias notables en los eventos adversos bioquímicos entre los grupos, con algunas variaciones menores informadas en los índices de glóbulos blancos. Un solo participante tenía neutropenia de grado 3 en el momento de la inscripción y el día 7, que progresó al grado 4 el día 28 y se informó como un evento adverso grave no relacionado.
Discusión
Los resultados de este ensayo demuestran que la inmunogenicidad del refuerzo heterólogo con m1273 después del cebado comunitario con ChAd o BNT no fue inferior al programa de refuerzo homólogo.
Cuando la estimulación heteróloga fue con NVX, solo los cebados con ChAd tuvieron títulos de IgG anti-pico de SARS-CoV-2 que no fueron inferiores al programa homólogo, mientras que BNT / NVX no alcanzó el umbral de no inferioridad contra BNT homólogo.
Sin embargo, dentro de las limitaciones de la comparación entre cohortes no aleatorias, los títulos de IgG anti-pico de SARS-CoV-2 inducidos por BNT / NVX todavía estaban por encima de los de ChAd homólogo, un programa con efectividad demostrada del 65-70% contra el SARS sintomático.
Infección por CoV-2 y más del 90% contra hospitalización y muerte.39 Además, la respuesta de las células T en todos los grupos fue mayor con ChAd / NVX, que podría resultar importante en términos de durabilidad de la protección y protección contra las nuevas variantes del SARS-CoV-2.40
Estos datos se alinean con la evidencia del mundo real de la sólida efectividad de los esquemas mixtos contra la enfermedad.24, 25, 26
Juntos, estos hallazgos respaldan el uso de los programas mixtos estudiados aquí en el despliegue global rápido y flexible de las vacunas COVID-19. En consecuencia, estos horarios deben ser ampliamente reconocidos para viajes y certificaciones.De acuerdo con nuestros resultados anteriores, los esquemas que contenían al menos una dosis de ARNm mostraron las mayores respuestas de anticuerpos neutralizantes y de unión, y la vacuna de ARNm heterólogo estudiada (BNT / m1273) generó una mayor respuesta inmune humoral que el esquema de BNT / BNT homólogo. Dado que m1273 contiene una dosis de ARNm (100 μg) superior a tres veces la de BNT (30 μg), y que los esquemas que contienen m1273 (BNT / m1273 y ChAd / m1273) generaron las dos concentraciones de anticuerpos más altas observadas en Com-COV y esto estudio, esto podría reflejar una mayor inmunogenicidad humoral de m1273 en comparación con BNT, en lugar de un beneficio específico de mezclar vacunas de ARNm.8Es interesante observar que en los grupos que recibieron un refuerzo de NVX, hay un aumento modesto en los títulos de anticuerpos después del día 7; aunque el tamaño de las muestras es pequeño, este hallazgo justifica una mayor investigación.
La respuesta inmune celular más fuerte se observó con programas heterólogos preparados con ChAd. ChAd / NVX mostró la respuesta celular más alta medida por IFN-γ ELISPOT, y es similar a la observada con ChAd / BNT en un intervalo de refuerzo de 28 días.8El programa ChAd / m1273 también produjo una respuesta celular sustancial, mientras que los programas de ARNm tanto heterólogos como homólogos (BNT / m1273 y BNT / BNT) mostraron respuestas más bajas.
Sorprendentemente, el programa BNT / NVX produjo una respuesta inferior a la de todos los demás programas estudiados, lo que sugiere diferencias importantes en la capacidad de las vacunas con vectores adenovirales y de ARNm para preparar las células T para la estimulación posterior por antígenos proteicos.Estos datos no muestran ninguna evidencia convincente de un beneficio adicional de los esquemas mixtos para mantener la actividad neutralizante contra variantes de interés, más allá de lo que confiere una mayor actividad neutralizante contra la cepa Victoria, es decir, la disminución en la actividad neutralizante provocada por esquemas mixtos y homólogos fue en general similar.
Sin embargo, para los receptores de BNT / NVX, es notable que las diferencias aparentes en la actividad neutralizante contra Victoria fueron menos evidentes cuando se realizaron pruebas contra las cepas beta y delta. Si este resultado es un artefacto de un tamaño de muestra relativamente pequeño o sugiere una mejor preservación de la neutralización frente a variantes de interés para este programa, este hallazgo justifica una mayor investigación. De acuerdo con el trabajo anterior, la respuesta de las células T se mantuvo en todas las variantes de interés,40Este estudio respalda nuestro hallazgo anterior de que los esquemas mixtos de vacuna COVID-19 con vectores adenovirales y ARNm son más reactogénicos que los esquemas homólogos, de acuerdo con otros estudios que examinan BNT / ChAd.13, 41Además, hubo evidencia de una mayor reactogenicidad para los heterólogos sobre el programa de ARNm homólogo (BNT / m1273 frente a BNT / BNT). Este efecto podría deberse a la mezcla de diferentes vacunas de ARNm, o que m1273 sea más reactogénico que BNT, potencialmente consistente con una dosis de ARNm más alta; sin embargo, no es posible diferenciar estas posibles causas en nuestro estudio. Por el contrario, no hubo evidencia de una mayor reactogenicidad para los esquemas que contienen NVX. Es importante destacar que, dentro de los límites del tamaño de la muestra de este estudio, ninguno de los programas planteó problemas de seguridad.Si bien la mayoría de los países de ingresos altos han completado ciclos primarios de dos dosis de vacunación COVID-19 en adultos, estos datos siguen siendo extremadamente relevantes para el 94% de las personas en países de ingresos bajos que aún no han recibido ninguna dosis.1De los esquemas mixtos estudiados, quizás el más relevante para estos países sea el ChAd / NVX, dado que ninguna de estas vacunas requiere almacenamiento a temperatura ultrabaja y el bajo costo del ChAd. NVX ha sido objeto recientemente de una licencia de uso de emergencia de la OMS y debería estar disponible bajo el esquema COVAX.42 Además, los datos para los horarios mixtos en todas las plataformas podrían ayudar a informar el uso de refuerzos de tercera dosis, además de los datos de CoV-BOOST (ISRCTN12348322)43 y el trabajo reciente de Atmar y colegas44apoyo al uso de vacunas de ARNm para individuos preparados con adenovirus. Dichos programas también podrían permitir evitar una segunda dosis de vacuna de ARNm en adolescentes, dadas las preocupaciones sobre la miocarditis, y esta hipótesis se está estudiando más a fondo en Com-COV3.45, 46
El rango de edad (50-78 años) y el origen étnico (90,7% de los participantes preparados con ChAd y 94,7% de los preparados con BNT autoidentificados como blancos) de la cohorte del estudio limitan la generalización de los resultados de reactogenicidad e inmunología a poblaciones más jóvenes y personas que no son de etnia blanca. Es más probable que estos grupos reciban esquemas de vacunas COVID-19 heterólogas como curso primario, dadas las preocupaciones de seguridad asociadas a la edad con el uso de ChAd y las limitaciones logísticas en las regiones de bajos ingresos.47 Cualquier aumento de reactogenicidad con regímenes heterólogos podría amplificarse en grupos más jóvenes, como se informó en estudios de esquemas de vacunas homólogas.48, 49, 50, 51Como los participantes se reclutaron después de la preparación comunitaria, esta dosis no se asignó al azar, lo que significa que se requiere cierta precaución al comparar los grupos preparados por la comunidad con ChAd versus BNT, especialmente porque hubo tasas más altas de comorbilidad en los grupos preparados con BNT. Además, la proporción de participantes preparados con ChAd frente a BNT difirió según el sitio, lo que crea la posibilidad de diferentes cantidades de exposición al SARS-CoV-2 entre los grupos. Este hecho es especialmente importante cuando se compara el número de infecciones de avance observadas entre los grupos preparados con ChAd y con BNT. Debido a limitaciones logísticas y pragmáticas, no pudimos incorporar un programa comparativo completo para todas las vacunas y, por lo tanto, no podemos proporcionar evidencia para el uso de esquemas de ARNm mixtos en ambas permutaciones.Esta investigación confirma la evidencia previa de que los esquemas mixtos de adenovirus y mRNA son alternativas seguras, tolerables e inmunogénicas a los esquemas homólogos cuando se administran en un intervalo de 8 a 12 semanas. También proporciona nueva evidencia sobre la respuesta a las vacunas de ARNm mixtas en un ensayo aleatorizado y datos novedosos para la incorporación de vacunas de COVID-19 basadas en proteínas en esquemas heterólogos.
Estos resultados brindan la tranquilidad de que existen múltiples opciones apropiadas para completar la inmunización primaria en personas preparadas con BNT o ChAd, lo que facilitará el despliegue rápido de la vacuna a nivel mundial.
Gestión y Economía de la Salud 
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