Diagnóstico Rápido para el SARS COV 2.

Estas semanas nuevamente este tema de los Test Rápidos entraron en la discusión ideológica, por ello este trabajo publicado en el New England Journal of Medicine, para aportar mediante esta difusión algo de evidencia entre tanta miseria, como dije desde los primeros posteos, no existe la bala mágica, debemos utilizar todo lo que tengamos medidas de prevención no farmacológicas, testeos, detección, aislamiento, vacunación y antivirales.

Pruebas de diagnóstico rápido para el SARS-CoV-2

  • Las pruebas de diagnóstico rápido (PDR) que están autorizadas por la FDA Administración de Alimentos y Medicamentos para diagnosticar la infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) son pruebas de amplificación de ácido nucleico para detectar genes o inmunoensayos basados en antígenos para detectar proteínas del SARS-CoV-2.
  • Las PDR están aprobadas para su uso en personas con síntomas de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) y en personas asintomáticas que son contactos cercanos de una persona con Covid-19 o que han estado en un entorno potencial de transmisión de alto riesgo.
  • Las personas sintomáticas deben someterse a pruebas lo antes posible, ponerse en cuarentena mientras esperan los resultados de las pruebas y considerar la posibilidad de volver a realizarse la prueba si tienen una RDT negativa, especialmente si tienen una alta probabilidad de infección antes de la prueba.
  • Las personas asintomáticas con una exposición conocida al SARS-CoV-2 deben someterse a pruebas de 5 a 7 días después de la exposición, y si la RDT es negativa, deben someterse a pruebas nuevamente 2 días después.
  • Las personas con una exposición conocida al SARS-CoV-2 que no están completamente vacunadas deben ponerse en cuarentena mientras esperan los resultados de las pruebas, y las personas que dan positivo deben aislarse, ponerse en contacto con un proveedor de atención médica o un departamento de salud pública e informar a los contactos cercanos sobre la infección.

A nivel mundial, los laboratorios clínicos han realizado aproximadamente 3 mil millones de pruebas de diagnóstico molecular para el SARS-CoV-2.3 Estados Unidos ha realizado más de 600 millones de pruebas (2.0 pruebas por persona), que es más en términos absolutos que cualquier otro país, aunque China no ha reportado datos completos de pruebas.3 Sin embargo, las tasas totales de pruebas per cápita han sido más altas en toda Europa, incluidos el Reino Unido, Dinamarca y Austria (4,8, 8,2 y 12,3 pruebas por persona, respectivamente).3 El rendimiento de altos volúmenes de pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT) es técnicamente desafiante, requiere mucha mano de obra, depende de sistemas eficientes de transporte e informes de muestras y es costoso, todo lo cual contribuye a un acceso desigual a las pruebas.6

Durante las últimas décadas, las pruebas de diagnóstico rápido (PDR), como las pruebas de orina para detectar la gonadotropina coriónica humana y las pruebas para detectar el virus de la inmunodeficiencia humana, se han utilizado cada vez más en entornos de atención médica y en entornos de altos y bajos recursos. Estas pruebas han facilitado el diagnóstico y el tratamiento y han reducido la dependencia de la infraestructura de laboratorio.7 Los Institutos Nacionales de Salud y otras agencias de financiación comenzaron a apoyar la investigación y el desarrollo de nuevas pruebas de diagnóstico a principios de la pandemia de Covid-19, y las compañías de diagnóstico priorizaron la producción de PDR basadas en moleculares y antígenos para el SARS-CoV-2.

Más de 1000 tipos de pruebas de inmunoensayo moleculares y basadas en antígenos para detectar el SARS-CoV-2, incluidas al menos 400 PDR, ahora están disponibles comercialmente en todo el mundo.8 Las PDR están ampliamente disponibles para la compra extrabursátil en Europa, pero han sido más difíciles de obtener en los Estados Unidos y en los países de ingresos bajos y medios.9 En diciembre de 2021, la administración Biden anunció planes para comprar 500 millones de pruebas rápidas en el hogar, con la entrega inicial a partir de enero de 2022, y continuar utilizando la Ley de Producción de Defensa para aumentar las pruebas de diagnóstico rápidas y basadas en laboratorio.9 Aunque las PDR para el SARS-CoV-2 son actualmente escasas, se espera que estén más ampliamente disponibles en entornos clínicos, comunitarios y domiciliarios, y existe una creciente necesidad de comprender sus indicaciones clínicas e interpretación.

Estrategias y evidencia

CURSO CLÍNICO Y PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

La fisiopatología de la infección aguda por SARS-CoV-2, el curso clínico de Covid-19 y la respuesta inmunológica del huésped proporcionan una base para las estrategias de pruebas diagnósticas(Figura 1).10,11 El SARS-CoV-2 es predominantemente un patógeno de las vías respiratorias, y la transmisión ocurre en gran medida a través de la inhalación de pequeñas gotas y aerosoles.12 Las nuevas variantes virales genómicas, incluida la variante B.1.617.2 (delta), tienen una mayor transmisibilidad que el virus D614G original, lo que lleva a una diseminación más rápida dentro de las poblaciones, pero comparten la misma fisiopatología de la infección y la enfermedad. La OMS recientemente nombró la variante B.1.1.529 (omicron) como la sexta «variante de preocupación», y la evidencia disponible sugiere que es más transmisible pero menos virulenta que las variantes anteriores.

Tabla 1.

Síntomas de Covid-19 y Signos o síntomas de Covid-19 grave.

Los síntomas de Covid-19 (Tabla 1) aparecen de 2 a 14 días después de la exposición, con un inicio promedio de 5 a 6 días después de la infección.13,14 La mayoría de las personas con Covid-19 tienen síntomas leves a moderados y se recuperan en casa, pero algunos, particularmente los adultos mayores o no vacunados y aquellos con afecciones médicas subyacentes o inmunocompromisos, pueden tener una enfermedad grave.13 La infección por SARS-CoV-2 también ocurre sin causar síntomas o Covid-19, y las personas asintomáticas pueden contribuir a la transmisión viral.15-17 La inmunidad humoral disminuye después de la vacunación inicial,18 pero se ha demostrado que las inmunizaciones de refuerzo reducen la incidencia de resultados adversos.19 Los niveles de carga viral y el aclaramiento pueden ser similares entre los adultos vacunados y no vacunados,20 y los adultos que no han recibido una inmunización de refuerzo tienen un mayor riesgo de hospitalización o muerte relacionada con Covid-19 que aquellos que han recibido una.21

Indicaciones y algoritmos para pruebas de diagnóstico rápido (PDR) para SARS-CoV-2.

Tres indicaciones comunes para las pruebas diagnósticas de SARS-CoV-2, según lo recomendado por la OMS22 y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC),23 rango de alta a baja probabilidad de infección antes de la prueba(Figura 2). Primero, cualquier persona con síntomas de Covid-19, independientemente del estado de vacunación, debe someterse a pruebas para detectar EL SARS-CoV-2. En segundo lugar, las personas asintomáticas, independientemente del estado de vacunación, que son contactos cercanos de alguien con infección conocida o probable por SARS-CoV-2 deben someterse a pruebas de diagnóstico. Las personas que no están vacunadas o que no han recibido un refuerzo de la vacuna dentro de los 6 meses anteriores tienen una mayor probabilidad de infección antes de la prueba que aquellos que están completamente vacunados, mientras que otros tienen una probabilidad baja o moderada de infección previa a la prueba. En tercer lugar, las pruebas deben considerarse en personas asintomáticas que han estado en un entorno donde el riesgo de transmisión es alto, como en un avión o en un evento deportivo. El uso de una RDT también se puede considerar en personas que planean estar en un entorno grupal, a pesar de que pueden tener una baja probabilidad de infección antes de la prueba; esta prueba debe realizarse lo más cerca posible de la hora de la reunión.

Las pruebas de diagnóstico para la infección aguda por SARS-CoV-2 se pueden realizar con NAAT moleculares o ensayos basados en antígenos, y ambos están disponibles como PDR.22,23 Los NAAT moleculares detectan la presencia de dianas genéticas virales, incluidos los genes N, SE y el marco de lectura abierto 1ab (ORF 1ab). Los ensayos de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) son los NAAT de diagnóstico del SARS-CoV-2 más utilizados en todo el mundo.24 Las pruebas basadas en antígenos, también llamadas inmunoensayos, detectan dominios de las proteínas de superficie, incluidos los dominios de nucleocápside, espiga y unión al receptor, que son específicos del SARS-CoV-2. Aunque ambas técnicas son altamente específicas, los NAAT son generalmente más sensibles que las pruebas basadas en antígenos porque amplifican las secuencias genómicas objetivo. Las pruebas para detectar anticuerpos IgG o IgM del huésped contra el SARS-CoV-2 no deben usarse para diagnosticar una infección aguda.

El rendimiento clínico de las pruebas diagnósticas de SARS-CoV-2 se extiende más allá de los objetivos patógenos, como las proteínas virales y el ARN, e incluye características clínicas (por ejemplo, la carga viral del paciente y el tiempo transcurrido desde la exposición o el inicio de los síntomas), atributos de pruebas operativas (por ejemplo, el tipo de muestra, la técnica de hisopo, las condiciones de transporte y la técnica de laboratorio) y propiedades de prueba analíticas (por ejemplo, preparación de muestras y amplificación de señales).7,25 Aunque los NAAT son altamente sensibles y precisos, pueden permanecer positivos durante semanas o meses después de la infección.26,27 Los estudios de cultivo viral sugieren que el SARS-CoV-2 puede ser capaz de replicarse solo durante 10 a 14 días después del inicio de los síntomas, por lo que los NAAT pueden detectar ARN viral remanente mucho más allá del período de tiempo de recuperación del virus competente para la replicación.26,27 Por el contrario, los ensayos basados en antígenos siguen siendo positivos durante 5 a 12 días después del inicio de los síntomas y funcionan mejor en personas con una carga viral alta.28 que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y la muerte.29 Por lo tanto, las pruebas basadas en antígenos pueden correlacionarse mejor con el SARS-CoV-2 competente para la replicación que las pruebas moleculares y pueden proporcionar información sobre la posible transmisibilidad.30

PDR PARA LA INFECCIÓN AGUDA POR SARS-COV-2

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la OMS han llevado a cabo un proceso de revisión acelerado para acelerar la aprobación temporal de las pruebas diagnósticas de SARS-CoV-2.31,32 A partir de diciembre de 2021, la FDA había otorgado el estado de autorización de uso de emergencia (EUA) a 28 PDR para el diagnóstico de infección aguda por SARS-CoV-2, y se esperan más pruebas autorizadas por la FDA.31 En la Unión Europea, más de 140 empresas diferentes han registrado una RDT basada en antígenos en la «lista común» para su uso aprobado.33 Las PDR moleculares y basadas en antígenos con estatus EUA tienen varios objetivos patógenos, métodos de detección, sitios de hisopado para obtener muestras, indicaciones de uso y características de rendimiento (ver Tabla S1 en el Apéndice Suplementario,disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org).

Para que un RDT reciba la aprobación temporal de la FDA, la OMS y las agencias reguladoras de la Unión Europea, debe tener al menos un 80% de sensibilidad (porcentaje positivo de acuerdo) y un 98% de especificidad (acuerdo de porcentaje negativo), en comparación con un estándar de referencia de pruebas de RT-PCR basadas en laboratorio, aunque la OMS ha permitido una especificidad del 97% o más.22,31,32,34 La aprobación de la FDA también se basa en un estudio de cohorte prospectivo que involucra al menos a 30 personas con infección por SARS-CoV-2 y 30 personas sin infección por SARS-CoV-2.31 Una EUA de la Unión Europea se basa en datos de rendimiento que pueden obtenerse a través de un estudio clínico prospectivo o a través de pruebas de laboratorio in vitro retrospectivas.33,34 Las agencias reguladoras requieren el monitoreo y la notificación del desempeño de las pruebas con respecto a las variantes virales, aunque estos requisitos no se han aplicado bien; no requieren una verificación independiente de los datos de validación clínica facilitados por cada fabricante de ensayos.31,32,34

Para varios RDT moleculares que están destinados a su uso en entornos de baja complejidad, la FDA ha emitido el estado EUA con un certificado de exención de Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA) (que pueden obtener los centros de salud comunitarios, hogares de ancianos, escuelas, iglesias y otros lugares de reunión para recolectar muestras y realizar pruebas). Algunos de estos PDR también están aprobados para uso en el hogar.31 Estas PDR moleculares, que utilizan RT-PCR, amplificación isotérmica mediada por bucle o amplificación asistida por enzimas para detectar el ARN viral del SARS-CoV-2, proporcionan resultados en 13 a 55 minutos. Todas las PDR moleculares están aprobadas para su uso en personas sintomáticas, y algunas también tienen aprobación para la detección de personas asintomáticas.

Del mismo modo, muchas PDR basadas en antígenos han recibido el estado EUA de la FDA para su uso en entornos que han recibido una exención de CLIA o para uso en el hogar.31 Estas PDR basadas en antígenos son inmunoensayos que utilizan anticuerpos específicos del SARS-CoV-2 para unirse a proteínas virales (principalmente nucleocápside) y generar una señal visual o de fluorescencia. La mayoría son ensayos de flujo lateral en una membrana de nitrocelulosa, mientras que otros implican el uso de tiras reactivas microfluídicas delgadas, perlas magnéticas o una lectura de inmunofluorescencia para mejorar la captura y detección de proteínas.28 Todas las PDR basadas en antígenos están aprobadas para su uso en personas sintomáticas y proporcionan resultados en 10 a 30 minutos. Varios tienen estatus de EUA para el cribado de personas asintomáticas; la mayoría de estas pruebas están destinadas a ser utilizadas dos veces durante un período de 3 días, aunque un pequeño número con alta sensibilidad para detectar infecciones asintomáticas están aprobadas para su uso sin pruebas seriadas.31,35

Aunque los estudios de comparación directa son limitados y a menudo retrospectivos, las PDR basadas en antígenos tienen una sensibilidad más baja que las PDR moleculares, en comparación con un estándar de referencia de pruebas de RT-PCR basadas en laboratorio, particularmente entre personas que tienen una carga viral baja o ningún virus competente para la replicación.36-38 Sin embargo, las PDR basadas en antígenos pueden detectar la infección al principio del curso de la enfermedad (dentro de los 5 a 7 días posteriores al inicio de los síntomas) cuando las cargas virales son altas (es decir, un umbral bajo del ciclo de RT-PCR); estas altas cargas virales representan la mayoría de las transmisiones.39-41 Los estudios han demostrado diversos grados de precisión clínica (sensibilidad, 36 a 82%; especificidad, aproximadamente 98 a 100%) cuando se utilizan varias PDR basadas en antígenos para el cribado de personas asintomáticas.35,42,43

Aunque las PDR domiciliarias amplían el uso de las pruebas, se ha demostrado que son más precisas cuando son realizadas por proveedores de atención médica capacitados que por personas no capacitadas.44,45 Las personas que realizan pruebas en casa deben seguir cuidadosamente las instrucciones del kit de prueba.

INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS Y EL CRIBADO

La interpretación adecuada de las PDR para las pruebas y el cribado del SARS-CoV-2 depende de la indicación clínica y de la probabilidad de infección previa a la prueba(Figura 2). Entre las personas con una probabilidad de pretest de moderada a alta, que incluye personas sintomáticas y personas asintomáticas que han tenido contacto cercano con una persona con Covid-19, una RDT positiva indica una infección confirmada por SARS-CoV-2. Sin embargo, las PDR pueden tener resultados falsos negativos, y se debe considerar la repetición de las pruebas en casos de alta sospecha clínica o empeoramiento de los síntomas y en el cribado en serie de personas asintomáticas. Una segunda RDT negativa 2 días después de la prueba inicial o una NAAT negativa basada en laboratorio ayudaría a descartar la infección por SARS-CoV-2. Todas las personas sintomáticas y asintomáticas que no han sido completamente vacunadas y que han estado expuestas a un contacto infectado deben ponerse en cuarentena mientras esperan los resultados de las pruebas. Aunque la definición estándar de los CDC de «vacunación completa» ha sido 2 semanas después de la segunda dosis en una serie de vacunación de dos dosis, muchos expertos (incluido este autor) proponen que la definición debe incluir una vacuna de refuerzo en personas que son elegibles para recibir una.

En personas con una baja probabilidad de infección antes de la prueba (por ejemplo, personas asintomáticas sin una exposición conocida al SARS-CoV-2), una sola RDT negativa proporciona la seguridad de que la infección por SARS-CoV-2 es poco probable. Sin embargo, dada la especificidad imperfecta, una RDT positiva puede indicar un resultado falso positivo. Si hay una baja sospecha clínica o una baja prevalencia de Covid-19 en la población, entonces se deben realizar pruebas repetidas. Una segunda RDT positiva o NAAT positiva basada en laboratorio confirmaría la infección por SARS-CoV-2. Todas las personas asintomáticas (vacunadas o no vacunadas) con exposición potencial o conocida deben controlar los síntomas durante 14 días.

En las personas con exposición al SARS-CoV-2, las pruebas generalmente no son útiles en las primeras 48 horas después de la exposición, ya que el virus no habrá alcanzado una carga viral suficiente.13 La ventana más apropiada para las pruebas generalmente se considera de 5 a 7 días después de la exposición, que es el pico promedio de síntomas y carga viral.13 Por lo tanto, para una estrategia de prueba única, las personas asintomáticas y expuestas podrían usar una RDT de 5 a 7 días después de la exposición. Para una estrategia de dos pruebas, que es la indicación aprobada por la FDA para la mayoría de las PDR para la detección asintomática, se debe realizar una segunda RDT 2 días después de una prueba negativa. Todas las personas sintomáticas deben hacerse la prueba al inicio de los síntomas y, si los resultados de las pruebas son negativos, se debe considerar la repetición de las pruebas si la sospecha clínica sigue siendo alta o los síntomas empeoran.13 En personas con baja probabilidad de infección antes de la prueba que tienen una RDT positiva, se debe realizar una prueba confirmatoria con prontitud.

Se han propuesto e implementado estrategias rutinarias de detección en serie con pruebas frecuentes para detectar rápidamente el SARS-CoV-2 y reducir la transmisión.46-50 Sin embargo, cuando la prevalencia poblacional de SARS-CoV-2 es baja, aumenta la probabilidad de una RDT falsamente positiva.51,52

Áreas de incertidumbre

La producción, entrega e implementación global de PDR sigue siendo un desafío.53 Debido a que las PDR pueden tener el mayor beneficio en las personas que tienen acceso limitado a los NAAT basados en laboratorio, las pruebas de diagnóstico deben estar disponibles y ser asequibles para las poblaciones desatendidas. Para reducir las desigualdades mundiales y nacionales en el acceso a las pruebas, se necesita una mayor coordinación mundial, aprobaciones regulatorias simplificadas y una mayor financiación.

Faltan datos de estudios de implementación bien diseñados para determinar la aceptabilidad, la precisión y el efecto de las pruebas basadas en la comunidad o en el hogar sobre la transmisión del SARS-CoV-2 y los resultados de Covid-19. También faltan datos sobre la mejor manera de integrar las pruebas de diagnóstico en la atención médica y quirúrgica de rutina.54 Aunque algunas PDR parecen funcionar bien en la detección de las principales variantes virales,55 la mayoría de los estudios de validación basados en el campo se realizaron antes de la aparición de las variantes delta y omicron. Las nuevas mutaciones virales pueden alterar directamente la secuencia genómica que se detecta mediante PDR moleculares, y la FDA emitió recientemente advertencias sobre dos pruebas moleculares que no se espera que detecten la variante omicron.56 Dado que las PDR basadas en antígenos detectan epítopos en las proteínas de superficie (principalmente nucleocápside), su rendimiento depende más de la estructura y confirmación de la proteína que de mutaciones genómicas individuales. No obstante, se necesitan urgentemente estudios clínicos para evaluar el rendimiento de las PDR moleculares y basadas en antígenos, incluidas las pruebas basadas en saliva, en la detección de variantes emergentes de preocupación. También se necesitan estudios para evaluar el rendimiento de estas pruebas con respecto a las infecciones irruptivas entre las personas vacunadas (con o sin vacunación de refuerzo).

Directrices

Tabla 2.Resumen de las principales directrices y recomendaciones para que las PDR detecten el SARS-CoV-2.

Las directrices de la OMS, los CDC y el Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades respaldan y recomiendan el uso de PDR para el diagnóstico en personas que tienen síntomas compatibles con Covid-19 y en el cribado de personas asintomáticas que tienen un alto riesgo de infección aguda por SARS-CoV-2.22,23,34 Las recomendaciones de este artículo son generalmente coherentes con estas directrices. Sobre la base de una calidad de evidencia muy baja a moderada,57 la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) recomienda una RT-PCR RDT molecular o una NAAT basada en laboratorio sobre RDT basada en antígenos tanto para pruebas de personas sintomáticas como para la detección de personas asintomáticas. Sin embargo, la IDSA reconoce que las PDR basadas en antígenos pueden ser útiles en áreas donde las pruebas moleculares no están fácilmente disponibles ni son factibles. Las indicaciones recomendadas para la prueba y el uso de PDR en situaciones específicas se resumen en la Tabla 2.

Conclusiones y recomendaciones

La mujer en la viñeta y su familia están en riesgo moderado de contraer la infección por SARS-CoV-2 debido a su contacto cercano 3 días antes con una persona que se descubrió que había confirmado Covid-19. Todos los miembros de la familia deben hacerse la prueba de la infección por SARS-CoV-2. Tiene diabetes tipo 2, lo que aumenta su riesgo de enfermedad grave. Si la mujer y sus hijos permanecen asintomáticos, las pruebas son apropiadas de 5 a 7 días después de la exposición y se pueden realizar con el uso de una RDT que haya recibido el estado EUA de la FDA para las pruebas en el hogar de personas asintomáticas. Actualmente no se recomienda la cuarentena para personas asintomáticas que han recibido dos vacunas y están esperando los resultados de las pruebas, pero dado su estado de vacunación no potenciado y los datos emergentes sobre la variante omicron, le aconsejaría que minimicro minimizara el contacto con otros.

Si la prueba es negativa, debe repetirse en 2 días con otra prueba casera o un NAAT basado en laboratorio (dependiendo de la disponibilidad). Se recomienda una estrecha vigilancia de los síntomas durante 2 semanas después de la exposición, con cuarentena y nuevas pruebas si se desarrollan síntomas.

Parece que el esposo de la mujer puede tener síntomas de Covid-19. Debe ponerse en cuarentena y hacerse la prueba de inmediato con cualquier RDT en el hogar aprobado por la FDA. Si la prueba es negativa, se debe considerar una segunda RDT o NAAT de laboratorio, particularmente si su condición empeora. El regreso de los niños a la guardería o a la escuela debe guiarse por las regulaciones locales.

Cualquier persona que tenga una RDT positiva debe comunicarse con un proveedor de atención médica o departamento de salud pública para informar su infección y discutir cualquier síntoma, así como terapia, hospitalización o ambos. De acuerdo con las recomendaciones de los CDC para las personas que dan positivo, las personas que son asintomáticas pueden suspender el aislamiento 5 días después de una prueba positiva, y aquellos que tienen síntomas que se están resolviendo (y que están afebriles durante 24 horas sin el uso de agentes antipiréticos) pueden interrumpir el aislamiento 5 días después de una prueba positiva o 5 días después del inicio de los síntomas, lo que ocurra más tarde. En estas personas, se recomienda el uso de una máscara bien ajustada en público durante 5 días después del final del período de aislamiento. En personas que continúan teniendo síntomas o fiebre, se recomienda un período de aislamiento de 10 días. Al igual que muchos otros expertos, recomiendo que todas las personas tengan una prueba negativa para interrumpir el aislamiento de manera segura antes de 10 días después de una prueba positiva. Se debe alentar a la paciente y a su esposo a recibir vacunas de refuerzo y a vacunar a sus hijos.

Publicado por saludbydiaz

Especialista en Medicina Interna-nefrología-terapia intensiva-salud pública. Director de la Carrera Economía y gestión de la salud de ISALUD

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