- Sébastien Morin, PhD Giulia Segafredo, PhD † Dr. Manuele Piccolis † Aditi Das, MPharm Meghmala Das, MBE Nicola Loffredi, MSc et al
- The Lancet Global Health. 2023. January.
Los productos bioterapéuticos, como las proteínas recombinantes y los anticuerpos monoclonales, se han convertido en pilares de la medicina moderna, como lo demuestra su creciente número en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS. Sin embargo, a pesar de que con frecuencia ofrecen ventajas clínicas sobre los estándares de atención, en gran medida siguen estando fuera del alcance de las poblaciones de países de bajos y medianos ingresos (LMIC), en parte debido a los altos costos. En consecuencia, el Comité de Expertos de la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS ha solicitado que el Fondo de Patentes de Medicamentos explore la concesión de licencias de propiedad intelectual para abordar este desafío. Por lo tanto, investigamos cómo la concesión de licencias podría mejorar con éxito la asequibilidad y el acceso oportuno a los productos bioterapéuticos en los LMIC, aprovechando las consultas de expertos, el análisis de la literatura y el conocimiento técnico interno. Los elementos clave identificados como relevantes para apoyar el acceso a biosimilares asequibles en los países de ingresos bajos y medianos a través de la concesión de licencias incluyen: priorizar posibles objetivos bioterapéuticos de acuerdo con su potencial de impacto en la salud pública; apoyar el desarrollo clínico y de productos biosimilares (incluso a través de la transferencia de tecnología para acelerar la aprobación regulatoria); y facilitar la entrada y el uso de biosimilares en los LMIC (al cumplir con los requisitos de adquisición, cadena de suministro y sistema de salud).
La paradoja de la salud pública bioterapéutica: acceso restringido a pesar de su amplia eficacia
Los productos bioterapéuticos, como las proteínas recombinantes y los anticuerpos monoclonales, se han convertido en pilares en el tratamiento de muchas enfermedades. En consecuencia, la proporción de bioterapéuticos entre las nuevas aprobaciones de medicamentos de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. ha aumentado en los últimos años (26 % entre 2016 y 2020 en comparación con el 14 % entre 1996 y 2000), al igual que el número de bioterapéuticos incluidos en la Lista Modelo de la OMS. de Medicamentos Esenciales (24 en total para 2021).1, 2Sin embargo, una combinación de desafíos de los sistemas de salud, los altos precios de estos productos bioterapéuticos y las barreras para la entrada en el mercado de productos genéricos de seguimiento (conocidos como biosimilares) dificultan el acceso amplio a los productos bioterapéuticos, especialmente en países de ingresos bajos y medianos (LMIC). . Un informe de 2020 mostró que solo el 20 % de las ventas mundiales de anticuerpos monoclonales se produjeron en territorios fuera de EE. UU., Europa o Canadá.
3Por el contrario, África, que representa el 17 % de la población mundial, representó solo el 1 % de las ventas de anticuerpos monoclonales.3Esta disparidad afecta particularmente a los productos más nuevos, ya que a veces no están registrados en los países de ingresos bajos y medianos, y a las enfermedades no transmisibles (ENT) para las que están indicadas la mayoría de los bioterapéuticos esenciales.23Esta inequidad resultó, según algunos estudios, en que algunos pacientes de países de ingresos bajos y medianos se quedaran atrás debido a que los tratamientos que mejoran notablemente la supervivencia en algunas afecciones de alta carga (como el cáncer de mama positivo para HER2 [también conocido como ERBB2 ] ) tardaron mucho tiempo en completarse. integrarse en los sistemas de salud pública y ampliarse.45 6Esta disponibilidad desigual de medicamentos esenciales podría ser uno de los factores que contribuyen a la menor reducción de muertes prematuras por cáncer observada entre 2010 y 2015 en países de bajos ingresos (5 %) en comparación con países de altos ingresos (20 %), lo que refleja la Desigualdad en el acceso a la atención observada en enfermedades no transmisibles y bioterapéuticos.7
Licencias de propiedad intelectual para la salud pública: un enfoque prometedor para apoyar la entrada temprana de biosimilares asequibles en los LMIC
La introducción de versiones biosimilares de bioterapéuticos importantes podría conducir a una mayor asequibilidad y un mejor acceso a los tratamientos, permitiendo que los pacientes sean tratados (con una atención óptima), ahorrando recursos financieros de salud y posiblemente ayudando a ampliar el grupo de pacientes e indicaciones elegibles (cuando sea relevante) .8, 9, 10, 11, 12, 13 14Una forma de lograrlo es a través de licencias voluntarias de derechos de propiedad intelectual, mediante las cuales los titulares de patentes permiten que otros fabricantes produzcan y vendan versiones genéricas o biosimilares de medicamentos patentados en territorios definidos para usos específicos, antes de que caduque la patente.15 dieciséis, 17 18Los términos y condiciones de la licencia varían; el alcance geográfico y lo que el titular de una patente podría proporcionar a los licenciatarios (p. ej., transferencia de tecnología, datos y exenciones de exclusividad reglamentaria) son elementos importantes, entre otros. El Comité de Expertos de la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS ha solicitado recientemente que el Fondo de Patentes de Medicamentos explore la concesión de licencias para abordar los desafíos de acceso de LMIC para bioterapéuticos.19 20 21El Medicines Patent Pool es una organización sin fines de lucro respaldada por la ONU que negocia licencias no exclusivas impulsadas por la salud pública para acelerar el acceso a medicamentos patentados en LMIC antes del vencimiento de la patente a través de una competencia genérica acelerada y fortalecida, maximizando así el impacto económico y de salud, como se ha demostrado para medicamentos de molécula pequeña.22, 23, 24, 2526 27, 28 29, 30Los productos bioterapéuticos, sin embargo, vienen con una mayor complejidad de desarrollo y fabricación y costos más altos en comparación con los medicamentos de molécula pequeña. Por lo tanto, queda por demostrar si el modelo de concesión de licencias del Medicines Patent Pool se puede aplicar con éxito a los productos bioterapéuticos para aumentar su disponibilidad y asequibilidad, al desencadenar una competencia efectiva y reducir los precios de los tratamientos en los países de ingresos bajos y medianos. Este estudio tuvo como objetivo explorar esta hipótesis y las consideraciones, los requisitos y las oportunidades de la concesión de licencias no exclusivas de salud pública (en particular a través del Fondo común de patentes de medicamentos) para mejorar el acceso a productos bioterapéuticos en los LMIC. Aunque la concesión de licencias bilaterales, en las que el titular de una patente otorga directamente una licencia a una o más empresas de genéricos, puede tener ventajas en términos de acceso, esta Revisión se centra en la concesión de licencias a través del Fondo común de patentes de medicamentos, como un mecanismo impulsado por consideraciones de salud pública y, por lo tanto, más adecuado para equilibrar las consideraciones comerciales de los innovadores y fabricantes con las necesidades de salud pública en los LMIC. La discusión se centra en péptidos, proteínas recombinantes y anticuerpos monoclonales y excluye bioterapéuticos más complejos y emergentes (p. ej., terapia génica, terapia basada en CRISPR, terapia de células T receptoras de antígenos quiméricos y vacunas que incluyen vacunas de ARNm).
Identificación de objetivos bioterapéuticos potenciales para la concesión de licencias de salud pública
Relevancia clínica y carga de la enfermedad
El primer paso para explorar el papel potencial que podría tener la concesión de licencias en el acceso a los productos bioterapéuticos es identificar los productos bioterapéuticos para los que un enfoque de concesión de licencias podría ser el más adecuado. Marco de priorización del
Medicines Patent Poolpara identificar medicamentos candidatos para la concesión de licencias proporciona un buen punto de partida. El marco incluye una evaluación de la necesidad médica (p. ej., la cantidad de pacientes que tienen una afección en los países de ingresos bajos y medianos) y el beneficio clínico adicional que un medicamento podría brindar en comparación con las alternativas disponibles, para identificar medicamentos con el mayor potencial de impacto en la salud pública y adecuados como candidatos a la licencia. Sin embargo, dada su probable mayor complejidad y costo, un bioterapéutico necesitaría conferir una ventaja sustancial en términos de eficacia, seguridad o conveniencia (p. ej., respaldar una mejor adherencia) de lo que podría ser el caso con una nueva molécula pequeña prometedora para justificar una posible mayor costo Por lo tanto, el análisis del beneficio clínico adicional de un bioterapéutico de enfoque debe compararse no solo con el estándar de atención para la misma indicación terapéutica, sino también con las alternativas que se están desarrollando, especialmente las moléculas pequeñas que probablemente sean más asequibles. Como ejemplo, varios anticuerpos monoclonales para COVID-19 enfrentaron este desafío: aunque algunos habían demostrado eficacia para pacientes con COVID-19 de leve a moderado, era probable que enfrentaran la competencia en LMIC de antivirales de molécula pequeña más asequibles que estaban en ese momento en desarrollo en etapa tardía y estaban siendo autorizados al Fondo de Patentes de Medicamentos para el suministro de genéricos en aproximadamente 100 países de ingresos bajos y medianos.31 32
Patentes y otras exclusividades
Una variable clave para comprender cómo la concesión de licencias a través del Medicines Patent Pool podría desempeñar un papel en la aceleración del acceso a productos bioterapéuticos más asequibles en los LMIC es el panorama de la propiedad intelectual de estos medicamentos.en los LMIC con respecto a los países fabricantes (es decir, exportadores) y receptores (es decir, importadores). Se identificaron cinco determinantes como particularmente dignos de mención con respecto al potencial de la concesión de licencias para generar impacto: el tiempo hasta la expiración general de la patente (en particular, las patentes primarias que cubren la sustancia activa); la cobertura de patentes en los LMIC; patentes falsas (como patentes secundarias para procesos o formulaciones clave); el potencial de múltiples propietarios de patentes (que requieren licencias concertadas o paralelas de propiedad intelectual de terceros); y otras exclusividades (como la exclusividad reglamentaria y los secretos comerciales). En general, además de los secretos comerciales, la entrada de biosimilares se rige por una combinación de protección de patentes, extensiones de plazos de patentes, exclusividad de datos y períodos de exclusividad de mercado. que podrían o no existir en diferentes países, lo que lleva a una variedad de fechas en las que los biosimilares podrían ingresar a estos mercados. Para generar impacto (es decir, para permitir un acceso sustancialmente más temprano), los esfuerzos de concesión de licencias deben centrarse en productos bioterapéuticos con períodos de protección de la propiedad intelectual más largos que los plazos de desarrollo de biosimilares esperados, que podrían ser considerablemente más largos que para las moléculas pequeñas.33
Perspectiva de los titulares de patentes e incentivos para la concesión de licencias
Si los creadores podrían estar dispuestos a negociar con el Medicines Patent Pool un acuerdo de licencia para productos bioterapéuticos y la cantidad de transferencia de tecnología, si la hubiere, que estarían dispuestos a proporcionar, son elementos cruciales para el éxito de tal esfuerzo. Para obtener información cualitativa sobre estos aspectos, el Medicines Patent Pool encargó una evaluación para comprender las principales preocupaciones y desafíos de las empresas biofarmacéuticas con respecto al acceso a productos bioterapéuticos en LMIC y su posible disposición a explorar la concesión de licencias (inédito). En general, la mayoría de los entrevistados reconocieron que habían tenido un éxito limitado en hacer que sus productos bioterapéuticos estuvieran disponibles en la gran mayoría de los LMIC y que, hasta el momento, rara vez habían utilizado la concesión de licencias como mecanismo de acceso. Entre los desafíos mencionados con mayor frecuencia para la concesión de licencias y la transferencia de tecnología a los fabricantes en los LMIC, los originadores identificaron el tiempo, el esfuerzo y la inversión económica sustanciales necesarios para cualquier tipo de transferencia de tecnología y los problemas relacionados con la protección de la propiedad intelectual, incluidas las preocupaciones relacionadas con su cartera más grande. de actividades (especialmente si se incluyeron líneas celulares en la transferencia de tecnología). En comparación con las grandes empresas farmacéuticas multinacionales, las entrevistas también destacaron que las organizaciones medianas podrían estar más inclinadas a participar en la concesión de licencias, principalmente debido a su menor capacidad de fabricación o su red menos expansiva en los LMIC. Entre las grandes empresas, aquellas con un mayor compromiso con el acceso global también podrían estar más abiertas a explorar la concesión de licencias que aquellas con compromisos menos fuertes.
34Las compañías farmacéuticas también podrían estar más abiertas a la negociación de productos que no juegan un papel clave en su cartera comercial o que cubren indicaciones con necesidades insatisfechas particularmente altas en los LMIC. Se identificaron como importantes mecanismos sólidos para garantizar que la propiedad intelectual o la tecnología transferida estén bien protegidas y una alta competencia técnica, estándares de calidad y una amplia presencia geográfica de posibles licenciatarios en los LMIC. También se destacó la capacidad de agrupar la demanda entre países y abordar los desafíos de los sistemas de salud que existen en muchos LMIC (y se analizan más adelante en esta Revisión).35 36, 37
Apoyando el desarrollo de biosimilares
Desarrollo clínico
El desarrollo de biosimilares está sujeto a altos costos de desarrollo y largos plazos de entrega, lo que podría obstaculizar el éxito de la concesión de licencias para expandir el acceso.38Analizamos el proceso de desarrollo de filgrastim, semaglutida oral, pembrolizumab, sotrovimab y trastuzumab, incluyendo el desarrollo técnico y los aspectos regulatorios, así como la fabricación de lotes clínicos y la realización de los estudios clínicos necesarios para la presentación del producto. Nos referimos a los estándares de desarrollo requeridos por las autoridades reguladoras estrictas (según lo define la OMS) o el Programa de Precalificación de Medicamentos de la OMS y utilizamos India como el país de referencia para el desarrollo y la fabricación en nuestras estimaciones porque muchas de las compañías farmacéuticas genéricas más grandes suministran medicamentos en los LMIC. tienen su sede en India, lo que apunta a la importancia de considerar estructuras de costos (y tiempos) de desarrollo y fabricación en este país.39, 40Nuestros hallazgos sugieren que para la mayoría de los biosimilares, el tiempo y los costos de desarrollo están determinados por el trabajo clínico (es decir, la fabricación de lotes clínicos y los ensayos clínicos), con un diseño determinado en gran medida por la indicación ( tabla 1 ). El costo de los productos de referencia necesarios para realizar ensayos de comparabilidad analítica y ensayos clínicos y preclínicos también constituye una parte sustancial de los costos de desarrollo. Por ejemplo, lo estimamos en el 73 % de la inversión necesaria para el desarrollo total del biosimilar de pembrolizumab; que representa una barrera importante ( tabla 1). Aunque la extrapolación de indicaciones puede ser posible en la mayoría de los casos, es posible que se requieran ensayos clínicos específicos para confirmar la eficacia de cada uso terapéutico individual, lo que aumenta el número de ensayos clínicos (y los costos) para obtener la autorización de comercialización.42 43Sobre la base de estos hallazgos, el desarrollo de bioterapéuticos relativamente complejos (p. ej., anticuerpos monoclonales) para ciertas indicaciones, como el cáncer, se beneficiaría sustancialmente del acceso a productos de referencia a precios bajos (que potencialmente podrían incluirse en un acuerdo de licencia, como ha sucedido en una licencia reciente de Medicines Patent Pool sobre un antiviral COVID-19), así como de exenciones de ensayos clínicos otorgadas por las autoridades reguladoras (lo que podría reducir sustancialmente tanto sus costos como el tiempo requerido para el desarrollo de biosimilares).11 44Ya se pueden obtener exenciones de ensayos clínicos de fase 3 de las autoridades reguladoras para proteínas recombinantes bien establecidas con marcadores farmacodinámicos fuertes, como filgrastim. Por ejemplo, las pautas de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. ahora incluyen una disposición para establecer la bioequivalencia de péptidos pequeños como la semaglutida oral a través de una ruta farmacocinética.41La Agencia Europea de Medicamentos también ha declarado que “en circunstancias específicas, puede no ser necesario un ensayo clínico de confirmación”, pero que esto “requiere que una eficacia y seguridad similares puedan deducirse claramente de la similitud de las características fisicoquímicas, actividad/potencia biológica y perfiles [farmacocinéticos] y/o [farmacodinámicos] del biosimilar y del producto de referencia”.45, 46En este sentido, el marco regulatorio de la Agencia Europea de Medicamentos ha sido descrito por su capacidad de adaptación para seguir logrando un equilibrio aceptable entre la seguridad del paciente y la viabilidad de desarrollar productos biosimilares.47Además, la guía de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos para el Cuidado de la Salud del Reino Unido ha establecido recientemente que los ensayos clínicos de eficacia comparativa generalmente no se consideran necesarios, aunque la comparabilidad clínica debe evaluarse a través de un ensayo farmacocinético comparativo fundamental.48, 49Es posible que deba evaluarse la amplia aceptación de tales vías regulatorias para otros productos bioterapéuticos (p. ej., anticuerpos monoclonales) y en los LMIC, y los fabricantes deberán comunicarse con los reguladores desde el principio al planificar el desarrollo de biosimilares para el acceso en los LMIC; la participación del Consorcio de Patentes de Medicamentos en la elaboración de estrategias regulatorias para respaldar el acceso a través de múltiples LMIC podría contribuir aún más a la alineación entre los reguladores y entre los fabricantes.46
Tabla 1 Estimaciones de los posibles efectos de la concesión de licencias en los costos y plazos de desarrollo de biosimilares
| Categoría | Indicación | Costos estimados | Plazos estimados* | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Solo licencia de patente | Con transferencia de tecnología completa†(% de reducción del total) | Solo licencia de patente | Con transferencia de tecnología completa†(% de reducción del total) | ||||||||
| Total (millones de US$) | trabajo clinico‡(% del total) | Producto de referencia (% del total) | Panorama regulatorio actual | Panorama regulatorio acelerado§ | Total (años) | trabajo clinico‡(% del total) | Panorama regulatorio actual | Panorama regulatorio acelerado§ | |||
| Filgrastim¶ | Proteína | Neutropenia | 4·4 | 38% | 14% | 5% | 31% | 3·8 | 37% | 17% | 35% |
| semaglutida oral | péptido | Diabetes | 9·9 | 71% | 9% | 57% | 57%‖ | 5·2 | 41% | 34% | 34%‖ |
| pembrolizumab | mAb | Oncología | 52·5 | 19% | 73% | 1% | 44% | 6·6 | 53% | 8% | 36% |
| sotrovimab | mAb | COVID-19 | 10·8 | 55% | 5% | 4% | 50% | 2·6** | 34% | 11% | 30% |
| Trastuzumab¶ | mAb | Oncología | 21·6 | 52% | 29% | 2% | 69% | 6·1 | 57% | 8% | 38% |
La concesión de licencias de patentes tiene como objetivo dar libertad de operación a los fabricantes de genéricos. Además de las licencias de patentes, la inclusión de una transferencia de tecnología completa podría haber ampliado el efecto sobre los costos y plazos de desarrollo, según el producto. Los costos de desarrollo y los plazos presentados aquí se estimaron para todo el proceso de desarrollo del producto, que abarca el desarrollo técnico, el trabajo preclínico, la fabricación de lotes clínicos y los ensayos clínicos (si es necesario), hasta la presentación ante una autoridad reguladora estricta. La estructura de costos en la India se utilizó como referencia para las estimaciones de costos. mAb=anticuerpo monoclonal.
* Las estimaciones de la línea de tiempo consideran las eficiencias que surgen de los procesos que se llevan a cabo en paralelo, siempre que sea posible (estas líneas de tiempo estimadas son más cortas que la suma de todos los procesos si se llevaran a cabo secuencialmente).
† La transferencia total de tecnología se refiere a una situación en la que una empresa original proporciona documentación completa y conocimientos técnicos sobre procesos, incluida la transferencia física de experiencia y el intercambio de líneas celulares, plásmidos y otros materiales necesarios para un licenciatario.
‡ Estas son contribuciones de costos y plazos de fabricación de lotes clínicos y ensayos clínicos, excluyendo los costos de los productos de referencia (indicados por separado en la columna adyacente).
§ El panorama regulatorio acelerado se refiere a autoridades regulatorias estrictas que otorgan exenciones de ensayos clínicos o permiten pequeños estudios puente, sin el requisito de ensayos clínicos de eficacia comparativa completa.
¶ El escenario de solo licencia de patente para productos sin patente de filgrastim y trastuzumab, para los cuales los biosimilares ya están disponibles en el mercado, se refiere a los costos y plazos para el desarrollo de un biosimilar adicional.
‖ Para semaglutida oral, no se consideran reducciones adicionales de costo y tiempo, ya que una exención de ensayo clínico ya se considera en el escenario de referencia con transferencia de tecnología completa (en línea con la disposición de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para establecer la bioequivalencia de péptidos pequeños como semaglutida oral a través de una ruta farmacocinética).41** Los plazos estimados para sotrovimab se han acortado, considerando plazos acelerados (suponiendo una reducción del 50 %) durante la respuesta de emergencia a la pandemia de COVID-19.
Licencias, transferencia de tecnología y desarrollo de productos
Como parte de las intervenciones destinadas a facilitar el desarrollo de biosimilares y permitir el uso asequible de productos bioterapéuticos en los LMIC, evaluamos el efecto de diferentes grados de transferencia de tecnología, proporcionada por el titular de una patente (iniciador) a un fabricante con licencia, en diferentes categorías de biosimilares. No se evaluaron los costos de fabricación para la comercialización, dada la variabilidad inherente entre los fabricantes en términos de infraestructura existente, experiencia, ubicación, tamaño, cartera y recursos humanos. Descubrimos que una transferencia de tecnología completa (es decir, en la que una empresa originadora proporciona documentación completa y conocimiento del proceso, incluida la transferencia física de experiencia y el intercambio de líneas celulares, plásmidos y otros materiales necesarios para un licenciatario) aumenta la probabilidad de obtener una exención de ensayo clínico, ya que la bioequivalencia se demuestra cuando los productos biosimilares y de referencia son idénticos en términos de origen biológico, método de fabricación y caracterización analítica, particularmente en el caso de productos biológicos más simples. A modo de ejemplo, la transferencia total de tecnología podría reducir potencialmente el tiempo (en un 34 %) y el costo (en un 57 %) de desarrollar un biosimilar de semaglutida oral en comparación con un escenario en el que se proporciona una licencia de patente únicamente sin transferencia de tecnología (tabla 1 ). Sin embargo, es menos probable que los productos bioterapéuticos más complejos, como los anticuerpos monoclonales, obtengan una exención de ensayo clínico incluso con una transferencia de tecnología completa del creador: para un anticuerpo monoclonal, una transferencia de tecnología completa podría reducir el tiempo de desarrollo entre 3 y 7 meses ( es decir, una reducción del 8 al 11 %) y los costos de desarrollo en USD 0,4 millones (es decir, una reducción del 1 al 4 %) únicamente, suponiendo que el titular de la licencia sea un fabricante experimentado con un historial en la obtención de la aprobación de la autoridad reguladora estricta para anticuerpos monoclonales biosimilares.
Aprobación reglamentaria y control de calidad
Tras el desarrollo exitoso del producto, debe seguir el registro con las autoridades reguladoras nacionales y estrictas (incluso para cumplir con los estándares establecidos por las agencias internacionales de salud y adquisiciones). Para las moléculas pequeñas, el Programa de Precalificación de Medicamentos de la OMS proporciona una vía de garantía de calidad que se usa ampliamente en la salud mundial.40Para bioterapéuticos, la OMS ha iniciado un programa piloto para la precalificación de trastuzumab, rituximab e insulina humana.50En consecuencia, varios productos biosimilares han sido precalificados tanto para trastuzumab como para rituximab adoptando este procedimiento. En el futuro, a medida que se incluyan más moléculas dentro del alcance de este programa, el Programa de Precalificación de Medicamentos de la OMS podría convertirse en una vía importante para el registro de biosimilares para medicamentos incluidos en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS. El Procedimiento de registro colaborativo de la OMS podría entonces usarse para acelerar los registros en los países participantes.51Para los productos no evaluados por el Programa de Precalificación de Medicamentos de la OMS, el programa Medicamentos para todos de la UE de la Agencia Europea de Medicamentos (anteriormente conocido como procedimiento del Artículo 58) proporciona una alternativa para obtener la aprobación de una autoridad reguladora estricta.52A través de EU-Medicines for all, los productos pueden evaluarse para su uso en LMIC, y esta vía también está disponible para los fabricantes de biosimilares.53Entre los LMIC analizados por aspectos regulatorios en este estudio (es decir, Bielorrusia, Colombia, República Democrática del Congo, El Salvador, India, Indonesia, Kenia, Nicaragua, Pakistán, Perú, Sudáfrica, Uganda, Ucrania y Uzbekistán) la gran la mayoría tenía pautas separadas para los registros de biosimilares, con una gran diversidad en los requisitos de registro, lo que podría ser una barrera para un registro amplio (datos no publicados). En algunos países (p. ej., Sudáfrica), se requiere la comparabilidad con un producto original que ya está registrado en ese país. En otros (p. ej., India) existen requisitos para ensayos clínicos en poblaciones locales.
Expansión del uso de biosimilares en LMIC
Rentabilidad
Los hallazgos del número limitado de estudios de costo-efectividad sobre bioterapéuticos disponibles para los LMIC (principalmente para trastuzumab) sugieren que se necesitan reducciones sustanciales de precios para lograr la rentabilidad.54, 55Por ejemplo, Gershon y colegas56evaluó la rentabilidad del tratamiento de 1 año con trastuzumab en 11 países de África subsahariana y descubrió que el trastuzumab original no era rentable en ninguno de estos países (con índices de rentabilidad incremental por encima del producto interno bruto específico del país). umbral per cápita sugerido por la OMS).57Del mismo modo, un análisis de costo-efectividad y precio objetivo de medicamentos emergentes para la diabetes tipo 2 mostró que los agonistas del receptor de GLP-1 (como la semaglutida oral) tendrían que reducir sus costos en un 80% para alcanzar la costo-efectividad, como sugirió la OMS. .57, 58Además, aunque Gavi, la Vaccine Alliance, consideró la inclusión de anticuerpos monoclonales para la prevención de la rabia en su estrategia de inversión en vacunas de 2018, posteriormente decidió no financiar esos medicamentos sobre la base de consideraciones de costo y rentabilidad.59El registro y la entrada en el mercado de múltiples biosimilares debería contribuir a reducir sustancialmente los precios de los bioterapéuticos. Los datos de varios países sugieren que para que las reducciones de precios de los anticuerpos monoclonales alcancen la rentabilidad lleva tiempo, y es más probable con una competencia sustancial de biosimilares. En India, por ejemplo, trastuzumab había alcanzado una racionalización de precios del 78 % para 2020 (en comparación con su precio de lanzamiento innovador en 2002) gracias a la disponibilidad de varios biosimilares competidores (es decir, 11 para 2020; datos no publicados). La concesión de licencias a múltiples fabricantes y la gestión y el apoyo del grupo de licenciatarios deberían ayudar a crear una competencia fuerte más rápido, como se ha demostrado para las licencias de Medicines Patent Pool para medicamentos de molécula pequeña.15, 22+23, 24, 25Además de este efecto sobre la competencia, como se discutió anteriormente, la concesión de licencias podría reducir los costos del desarrollo de biosimilares (por ejemplo, a través de la transferencia de tecnología, el acceso a productos de referencia de bajo costo idealmente facilitados por el titular de la patente o la renuncia a los requisitos de ensayos clínicos) reducciones tempranas de precios en los LMIC, acelerando el camino hacia la asequibilidad y la rentabilidad.27
Consideraciones sobre compras y cadena de suministro
Entre las 16 organizaciones involucradas en agregar demanda, licitar, negociar precios y agrupar la adquisición de medicamentos para los países de ingresos bajos y medianos encuestados, al menos la mitad (incluida la Iniciativa Clinton para el Acceso a la Salud; el Fondo Mundial para la Lucha contra el SIDA, la Tuberculosis y la Malaria; la Autoridad de Suministros Médicos de Kenia , el Fondo Estratégico de la Organización Panamericana de la Salud, el Fondo de Población de las Naciones Unidas y UNICEF) habían comenzado a incluir una pequeña cantidad de bioterapéuticos, como filgrastim y trastuzumab, en sus listas de productos.60, 61, 62 63 64 Sin embargo, los esfuerzos internacionales de adquisición y cadena de suministro (incluidas la creación de demanda, la configuración del mercado y las actividades de adquisición catalítica) para apoyar la adopción de productos bioterapéuticos en los países de ingresos bajos y medianos han sido escasos y pequeños en términos de su tamaño y alcance. Esta realidad no sorprende, ya que los productos bioterapéuticos de la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS son principalmente para enfermedades no transmisibles, para las cuales las actividades de creación de mercado han sido escasas, incluso para los medicamentos de molécula pequeña.2Como parte de los cambios en el marco pandémico de COVID-19, la adquisición de anticuerpos monoclonales para COVID-19 podría ayudar a estimular aún más el despliegue a gran escala de productos bioterapéuticos en LMIC tanto en otras áreas de enfermedades como a largo plazo. Por ejemplo, en consonancia con la orientación de la OMS, el tocilizumab se puede adquirir a través del Mecanismo de respuesta a la COVID-19 del Fondo Mundial, lo que lo convierte en el primer bioterapéutico suministrado por el Fondo Mundial.60, 66Además de los mecanismos internacionales de adquisición agrupada, otras iniciativas para apoyar la adopción de productos bioterapéuticos en los países de ingresos bajos y medianos podrían involucrar a los originales y, a veces, a los fabricantes de biosimilares, e incluir acuerdos de precios, programas de asistencia al paciente y varios grados de fortalecimiento del sistema de salud (p. ej., la iniciativa Clinton Health Access Initiative’s Cancer Los acuerdos de precios negociados de Access Partnership incluyen bevacizumab, filgrastim, rituximab y trastuzumab, y cubren algunos países del África subsahariana y Asia).61 67Si bien los precios escalonados, los programas de asistencia al paciente y las marcas genéricas existentes lideradas por los originales pueden desempeñar un papel, la competencia inducida por biosimilares generalmente ayuda a reducir aún más los costos de los productos bioterapéuticos, especialmente en los mercados públicos en los que la erosión de precios puede ser más sustancial (datos no publicados).68 69Finalmente, definir los mercados de bioterapéuticos, a través de indicaciones potencialmente diversas, y desarrollar pronósticos de demanda creíbles para guiar las inversiones de los fabricantes, financiadores, agentes de adquisiciones y gobiernos también podría ser crucial para reducir las incertidumbres y estimular una aceptación amplia y oportuna.3
Requisitos del sistema de salud
La aceptación exitosa de un producto bioterapéutico en bajos recursos requiere intervenciones holísticas y de múltiples partes interesadas destinadas a fortalecer el sistema de salud y su capacidad para brindar atención.70Más allá de los altos precios de los productos bioterapéuticos, las agencias de adquisición, los innovadores y las empresas de biosimilares han citado la infraestructura limitada del sistema de atención de la salud como una barrera clave para la aceptación de muchos productos bioterapéuticos, particularmente en el espacio de las enfermedades no transmisibles (datos no publicados). También se han mencionado los estrictos requisitos de vigilancia y farmacovigilancia asociados con algunos productos bioterapéuticos (p. ej., para el cáncer). La capacidad de la cadena de suministro de frío para productos bioterapéuticos suele estar disponible en el nivel de atención terciaria (p. ej., centros de tratamiento del cáncer), pero a menudo representa un desafío importante en el nivel de atención primaria. La disponibilidad de infraestructura de diagnóstico adecuada (p. ej., servicios de patología y radiología, así como algoritmos establecidos para el diagnóstico) es una condición previa para administrar muchos bioterapéuticos (como los analizados en nuestros estudios de caso) y es particularmente desafiante en relación con las terapias dirigidas para el cáncer. Los bioterapéuticos formulados por vía oral (p. ej., semaglutida oral) son raros, pero son sustancialmente más fáciles de manejar, almacenar y administrar en comparación con los inyectables. Los requisitos de manejo de los productos bioterapéuticos son generalmente más sofisticados que los de las moléculas pequeñas (p. ej., algunos pueden requerir reconstitución e infusión intravenosa). Además, el manejo de las reacciones adversas, como las de los inhibidores de puntos de control inmunitarios para el tratamiento del cáncer, a menudo requiere capacitación y experiencia específicas, y la prestación de atención en muchos LMIC podría verse afectada por la escasez de recursos humanos calificados para la salud. Todos estos factores podrían dificultar el acceso y la seguridad de los pacientes, y la infraestructura y capacidad requeridas podrían cambiar sustancialmente de un fármaco o indicación a otra. En consecuencia, para bioterapéuticos complejos, es posible que la entrada de biosimilares deba estar respaldada por el desarrollo de la capacidad humana y de infraestructura (por ejemplo, diagnósticos complementarios), aprovechando las fortalezas de la prestación de servicios como puntos de entrada para maximizar los esfuerzos adicionales de creación de capacidad. Por ejemplo, la coalición de Acceso a Medicamentos Oncológicos recientemente lanzada, convocada por la Unión para el Control Internacional del Cáncer, con varios socios de la sociedad civil y del sector público y privado (incluido el Fondo de Patentes de Medicamentos), tiene como objetivo proporcionar esfuerzos coordinados hacia la provisión de atención del cáncer en los LMIC, incluido el fortalecimiento de la cadena de suministro, el desarrollo de capacidades, la promoción,71Con el tiempo, una iniciativa de este tipo también podría facilitar la agrupación de la demanda en múltiples centros de tratamiento o países, lo que podría contribuir a abordar los desafíos en torno a la demanda fragmentada.
Elementos clave y recomendaciones para el acceso temprano a biosimilares en LMIC
La concesión de licencias de salud pública para medicamentos de molécula pequeña ha sido muy eficaz para apoyar la ampliación de los tratamientos recomendados por la OMS en las áreas del VIH y el virus de la hepatitis C (y también es prometedor para la COVID-19).15 22 31 32 72Las recomendaciones discutidas anteriormente para apoyar el uso exitoso de las licencias de salud pública para expandir y acelerar el acceso a bioterapéuticos asequibles en los LMIC se presentan en la
tabla 2. Los puntos clave incluyen recomendaciones para que el Medicines Patent Pool (1) identifique los objetivos bioterapéuticos prioritarios para la concesión de licencias, centrándose en los medicamentos que tienen la protección de patente restante más larga y que muestran el mayor beneficio incremental sobre el estándar de atención y cualquier candidato alternativo esperado. La posibilidad de beneficiarse de las exenciones de ensayos clínicos de fase 3 para reducir costos y plazos también podría ser un criterio de selección deseable. (2) Explorar la concesión de licencias a los titulares de patentes y la posibilidad de que proporcionen transferencia de tecnología (especialmente cuando puede reducir sustancialmente los costos o los plazos) y productos de referencia a precios asequibles como parte de los acuerdos de licencia; (3) apoyar el desarrollo de biosimilares, incluida la asistencia en torno a estrategias regulatorias, reducir costos y plazos desde el desarrollo hasta la entrada al mercado; y (4) alinear los esfuerzos para expandir el uso de biosimilares en los LMIC con las prioridades de tratamiento específicas de cada país y región y los esfuerzos de fortalecimiento de la infraestructura relevante.
Tabla 2 Consideraciones y recomendaciones para abordar los requisitos y aprovechar las oportunidades para el acceso temprano a los biosimilares en los LMIC
| Consideraciones | Recomendaciones | |
|---|---|---|
| Identificación de objetivos bioterapéuticos potenciales para la concesión de licencias de salud pública | ||
| Relevancia clínica y carga de enfermedadPatentes y otras exclusividadesPerspectiva de los titulares de patentes e incentivos para la concesión de licencias | Carga de morbilidad en los países de ingresos bajos y medianos, necesidades no satisfechas de salud pública y beneficios adicionales de los productos bioterapéuticos en comparación con los estándares de atención disponibles (y posibles alternativas en la línea de desarrollo) Aspectos de propiedad intelectual (patentes y otras exclusividades) que limitan la competencia, con posibles consecuencias sobre la asequibilidad (y disponibilidad) en LMICsCaracterísticas de la molécula (p. ej., complejidad, categoría terapéutica e indicaciones) y otros aspectos que influyen en el costo de desarrollo (y fabricación) y la entrada en el mercado Tiempo, esfuerzo e inversiones económicas sustanciales necesarios para la transferencia de tecnología, además de cuestiones relacionadas con la protección de la propiedad intelectual de los titulares de patentes, especialmente en torno a su cartera más amplia de actividades | Considerar la carga de la enfermedad, pero también las transiciones epidemiológicas asociadas. Evaluar el valor clínico de los productos bioterapéuticos objetivo en comparación con los estándares actuales de atención y las líneas de desarrollo de fármacos (especialmente para moléculas pequeñas). Centrarse en productos bioterapéuticos con las protecciones de propiedad intelectual más amplias y prolongadas para maximizar el efecto licenciaIdentificar bioterapéuticos con potencial para exenciones de ensayos clínicos de fase 3Trabajar con gobiernos y agencias reguladoras estrictas para desarrollar incentivos para aumentar la disposición de los creadores a aceptar licencias (tempranas) y transferencias de tecnología |
| Apoyando el desarrollo de biosimilares | ||
| Licenciamiento, transferencia de tecnología y desarrollo de productosDesarrollo clínicoAprobación regulatoria y control de calidad | Development time and costs, and regulatory complexity of target biotherapeuticsRole of technology transfer and costs of access to reference products—and the extent to which a patent holder might be willing to collaborate with potential licenseesRegulatory requirements for biosimilar approvals and potential patent holder support for dossier submissionRole of overarching regulatory mechanisms (eg, EU-Medicines for all, the WHO Prequalification of Medicines Programme, and the WHO Collaborative Registration Procedure) in facilitating quality assurance and in-country registration | Explore with patent holders the possibility of providing a licence including full technology transfer and an at-cost reference product (bundling in a licence of access terms for companion diagnostics might also help alleviate any health system limitations with regards to specific biomarker screening or monitoring requirements)Consider the WHO Prequalification of Medicines Programme and the Collaborative Registration Procedure scope expansion to additional biotherapeutic productsWork closely and early with regulators to explore the possibility of obtaining some amount of regulatory waivers |
| Expanding the use of biosimilars in LMICs | ||
| Cost-effectivenessProcurement and supply chain considerationsHealth system requirements | Umbrales de costo-efectividad en relación con el precio objetivo potencialIniciativas existentes de conformación del mercado, creación de demanda y fortalecimiento del sistema de saludCapacidad de los sistemas de salud en relación con los requisitos de diagnóstico, administración y seguimiento bioterapéuticos (y de indicación específica) | Vincular la concesión de licencias a (existentes y nuevas) iniciativas de fortalecimiento del sistema de salud y configuración del mercado Alinear con las prioridades de enfermedad de los países y centrarse en sus fortalezas de infraestructura y esfuerzos de fortalecimiento (p. ej., con respecto a la disponibilidad de los diagnósticos de monitoreo necesarios y la capacitación del personal) como puntos de partida |
LMICs=países de bajos y medianos ingresos
Otros elementos para los cuales la colaboración y las contribuciones de terceros serán esenciales para la aplicación exitosa de la licencia de Medicines Patent Pool en el espacio bioterapéutico incluyen; (1) la colaboración con los gobiernos y las agencias reguladoras (en particular, las autoridades reguladoras estrictas) para explorar esquemas de incentivos para fomentar la concesión temprana de licencias y la transferencia de tecnología; (2) la coordinación con los reguladores (incluido el Programa de Precalificación de Medicamentos de la OMS y el Procedimiento de Registro Colaborativo de la OMS) con respecto a los requisitos reglamentarios en el caso de biosimilares desarrollados en el contexto de acuerdos de licencia y transferencia de tecnología y explorar la posibilidad de exenciones y simplificación de requisitos de ensayos clínicos, cuando corresponda; y (3) alineación de los esfuerzos, procesos,
Avanzando: permitir el acceso a terapias óptimas para poblaciones en LMIC
Los elementos discutidos en esta Revisión (
tabla 2 ) brindan un punto de partida sobre cómo aplicar los acuerdos de licencia no exclusivos de salud pública como parte de los esfuerzos de múltiples partes interesadas para ampliar el acceso a bioterapéuticos asequibles en los LMIC.15 73Estas consideraciones, requisitos y oportunidades clave ofrecen palancas para trabajar. Como tal, la Junta de Gobernanza del Pool de Patentes de Medicamentos aprobó recientemente la inclusión de productos bioterapéuticos en el alcance del trabajo del Pool de Patentes de Medicamentos para facilitar el acceso asequible a los medicamentos en los países de ingresos bajos y medianos, con un enfoque en los productos bioterapéuticos que están “ya sea en la EML de la OMS [Lista Modelo de Medicamentos] o tienen un gran potencial para su futura inclusión”.74Esta decisión se alinea bien con la solicitud del Comité de Expertos de la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS para que el Fondo de Patentes de Medicamentos «explore la aplicación de su modelo de licencia» a varios medicamentos, incluidos los bioterapéuticos, como los inhibidores del punto de control inmunitario (por ejemplo, atezolizumab, durvalumab, nivolumab y pembrolizumab).20La expansión del mandato del Fondo común de patentes de medicamentos es un paso importante hacia una mayor equidad en el acceso a los productos bioterapéuticos y el cumplimiento del derecho humano a la salud de las personas que viven en los LMIC. Como tal, el Medicines Patent Pool ha comenzado a adaptar su marco de priorización para identificar bioterapéuticos objetivo para la concesión de licencias.75Este marco evalúa las necesidades y brechas de salud pública, la relevancia clínica de un medicamento y cualquier desafío de acceso asociado (y si estos podrían abordarse a través de una intervención del Fondo de Patentes de Medicamentos). En consecuencia, los medicamentos bioterapéuticos se incluyen como parte de las prioridades del Medicines Patent Pool para la concesión de licencias, lo que activará la divulgación a los titulares de patentes relevantes, con el objetivo de iniciar las discusiones sobre la concesión de licencias.
