- Adriana M. Ivama Brummell Fernanda L. Marciniuk Anita K. Wagner Claudia GS Osorio de Castro Sabine Vogler E. Mossialos et al.
- Nota del blog: este trabajo dirigido por un Farmacoeconomista Europeo como Mossialos, nacido en Grecia, trabajando en Londres, es importante porque nos enseña como la aprobación de la FDA es referencia para las agencias de medicamentos de Brasil y argentina, la diferencia es que en Brasil, Anvisa, regula el precio, hecho que no ocurre en Argentina, por lo cual, los medicamentos son más caros en Argentina.
La mayoría de los medicamentos contra el cáncer ingresan primero al mercado estadounidense. Las aprobaciones de nuevos medicamentos contra el cáncer por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) pueden influir en las decisiones regulatorias en otros entornos. El estudio examinó si las características de la evidencia disponible en el momento de la aprobación de la FDA influyeron en el tiempo hasta la autorización de comercialización (MA) en Brasil y las diferencias de precios entre los dos países.
Métodos
Todos los nuevos medicamentos contra el cáncer aprobados por la FDA entre 2010 y 2019 se compararon con medicamentos con MA y precios aprobados en Brasil en diciembre de 2020. Características de los estudios principales, disponibilidad de ensayos controlados aleatorios (ECA), beneficio de supervivencia general (SG), beneficio terapéutico adicional y se compararon los precios.
Recomendaciones
Cincuenta y seis medicamentos contra el cáncer aprobados por la FDA con indicaciones coincidentes recibieron una maestría en la Agencia Reguladora de Salud de Brasil (Anvisa) después de una mediana de 522 días después de la aprobación en los EE. UU. (RIC: 351–932). La autorización temprana en Brasil se asoció con la disponibilidad de ECA (mediana: 506 frente a 760 días, p = 0,031) y la evidencia de beneficio en la SG (390 frente a 543 días, p = 0,019) tras la aprobación de la FDA. En el momento de la autorización de comercialización en Brasil, una mayor proporción de medicamentos contra el cáncer tenían ECA principales (75 % frente a 60,7 %) y beneficios en la SG (42,9 % frente a 21,4 %) que en los EE. UU. Veintiocho (50%) medicamentos no demostraron un beneficio terapéutico adicional sobre los medicamentos para la misma indicación en Brasil.
Los precios medios aprobados de nuevos medicamentos contra el cáncer fueron un 12,9% más bajos en Brasil en comparación con los EE. UU. (ajustados por la paridad del poder adquisitivo). Sin embargo, los precios medios de los medicamentos con beneficios terapéuticos adicionales fueron un 5,9% más altos en Brasil en comparación con los EE. UU., mientras que los de los que no tienen beneficios terapéuticos fueron un 17,9% más bajos.
Interpretación
La evidencia clínica de alta calidad aceleró la disponibilidad de medicamentos contra el cáncer en Brasil. La combinación de autorización de comercialización y fijación de precios en Brasil puede favorecer la aprobación de medicamentos contra el cáncer con mejor evidencia de respaldo y beneficios clínicos más significativos, aunque con un grado variable de éxito en lograr precios más bajos en comparación con los EE. UU.
Evidencia antes de este estudio
Entre 2002 y 2021, se lanzaron a nivel mundial más de 215 nuevos medicamentos contra el cáncer. Existe una considerable incertidumbre sobre los beneficios clínicos de los medicamentos contra el cáncer en el momento de la autorización reglamentaria de comercialización. Además, los elevados precios de los medicamentos contra el cáncer no siempre son proporcionales a sus beneficios clínicos. Si bien la mayoría de los nuevos medicamentos contra el cáncer (~95%) son aprobados primero por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA), no se han documentado las implicaciones para las agencias reguladoras en los países de ingresos bajos y medianos. Se realizaron búsquedas de literatura en Pubmed y Lilacs con los términos de búsqueda “cancer drug”, “approval”, “food and drug Administration”, “price” y “Brazil”; “medicamentos contra el cáncer”, “aprobación”, “Administración de Alimentos y Medicamentos” y “Brasil”; “medicamentos contra el cáncer”, “Brasil” y “precio”, sin restricciones de tiempo ni de idioma. Los artículos también se identificaron mediante búsquedas en los archivos de los propios autores. Se identificaron un total de 107 artículos. Sólo un estudio comparó los resultados regulatorios de los medicamentos contra el cáncer aprobados y un estudio comparó los precios de los medicamentos contra el cáncer en Brasil con otros países latinoamericanos y de altos ingresos. No se identificaron estudios que compararan las características de los estudios o los resultados regulatorios y los precios entre Estados Unidos y Brasil.
Valor añadido de este estudio
Este es el primer estudio comparativo que analiza la evidencia que respalda las decisiones regulatorias y los precios de los medicamentos contra el cáncer en Brasil en comparación con los Estados Unidos. Brasil es un país de ingresos medios con un gran mercado farmacéutico donde la evidencia clínica no sólo se considera para la autorización de comercialización sino también posteriormente para la aprobación de precios. Nuestro estudio es pionero al proporcionar un análisis en profundidad de la cantidad y calidad de la evidencia disponible sobre nuevos medicamentos contra el cáncer y su impacto en los tiempos y precios de aprobación en Brasil. Los medicamentos contra el cáncer aprobados en EE. UU. entre 2010 y 2019 con mejor evidencia y beneficio clínico más significativo se aprobaron antes en Brasil que aquellos sin esas características. Estos hallazgos resaltan la relevancia de una evidencia sólida, ya que aceleró la disponibilidad de medicamentos contra el cáncer en Brasil. Los precios medios de los medicamentos contra el cáncer fueron en general más bajos en Brasil que en Estados Unidos después de ajustarlos por la paridad de poder adquisitivo (PPA).
Implicaciones de toda la evidencia disponible
La evidencia disponible sugiere que la coordinación de las decisiones de autorización de comercialización y precios en el sistema regulatorio de medicamentos brasileño conduce a una disponibilidad más rápida de medicamentos con mejor evidencia clínica y recompensa la evidencia de beneficio clínico adicional. El estudio corrobora la importancia de la evidencia comparativa para informar la autorización de comercialización y las decisiones de fijación de precios. Las implicaciones políticas incluyen alinear los requisitos de evidencia para la autorización de comercialización y fijación de precios con la evaluación de tecnologías sanitarias, introducir ajustes de PPA para los precios de referencia externos y adoptar un enfoque de ciclo de vida para los precios. Las actividades de Brasil basadas en la dependencia regulatoria también pueden ser beneficiosas para otros países, en particular aquellos que utilizan a Brasil en su canasta de referencia.
Introducción
Los medicamentos contra el cáncer constituyen la categoría más grande de aprobaciones de nuevos medicamentos. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos aprobó más de 184 nuevos medicamentos contra el cáncer entre 2002 y 2021.1En el momento de la aprobación de la FDA, los medicamentos contra el cáncer tienen incertidumbres en su base de evidencia.2Una proporción cada vez mayor de nuevos medicamentos contra el cáncer se aprueban sobre la base de estudios de un solo grupo en lugar de ensayos controlados aleatorios (ECA), que se aceptan como el estándar de oro para evaluar nuevos medicamentos. Menos de una quinta parte de los nuevos medicamentos contra el cáncer tuvieron estudios principales con comparadores activos.3La mayoría de los estudios principales midieron el efecto de los medicamentos contra el cáncer en criterios de valoración sustitutos, como la progresión de la enfermedad o la reducción del tumor, que pueden no ser predictores confiables de una supervivencia general (SG) más larga.3Entre 2006 y 2016, menos de la mitad de los ECA que respaldan la aprobación de medicamentos contra el cáncer por parte de la FDA alcanzaron el umbral para demostrar un beneficio clínicamente significativo.4A pesar de las incertidumbres sobre sus beneficios clínicos, las compañías farmacéuticas cobran precios elevados por los nuevos medicamentos contra el cáncer.
En Estados Unidos, un curso de tratamiento promedio costó 150.000 dólares por paciente en 2018, y el gasto en medicamentos contra el cáncer recientemente aprobados se estimó en 39.500 millones de dólares.5La evidencia anterior no encontró una relación significativa entre el beneficio clínico y los precios de los medicamentos en Estados Unidos y Europa.
7Los altos precios de los medicamentos pueden resultar en toxicidad financiera para las personas y contaminación financiera en los sistemas de salud.8La toma de decisiones sobre autorización de comercialización, fijación de precios y reembolso de nuevos medicamentos basándose en pruebas clínicas limitadas es un desafío común para muchas autoridades sanitarias de todo el mundo, en particular en el caso de los medicamentos oncológicos de alto precio.9,10Las empresas farmacéuticas deciden dónde y cuándo solicitar la autorización de comercialización para sus nuevos productos. Los medicamentos contra el cáncer suelen ingresar primero al mercado estadounidense: aproximadamente el 95% de los medicamentos contra el cáncer se lanzaron por primera vez en los EE. UU. entre 2002 y 2021.
11Los estándares de evidencia estadounidenses pueden tener consecuencias para otros países, ya que las empresas posteriormente envían conjuntos de datos casi idénticos a otras agencias reguladoras, y muchos países dependen de decisiones regulatorias de autoridades como la FDA, sin más evaluaciones.12Por lo tanto, las incertidumbres en la base de evidencia en el momento de la aprobación de medicamentos contra el cáncer en Estados Unidos plantean desafíos para las partes interesadas en otros sistemas de atención médica. Además, los precios fijados en Estados Unidos pueden influir directa o indirectamente en los precios de otros países debido a las políticas de precios de referencia externas comúnmente utilizadas, en las que los precios de un país se guían por los de otros países.
13 ,14Evaluamos la autorización de comercialización y los precios de los medicamentos contra el cáncer aprobados por la FDA en Brasil, un país de ingresos medianos altos con un Sistema Unificado de Salud (SUS) nacional universal y un mercado farmacéutico de rápido crecimiento. Brasil tiene un sistema regulatorio de medicamentos establecido, que data de 1999. Además de evaluar la calidad, seguridad y eficacia de nuevos medicamentos, las autoridades brasileñas también regulan los precios, basándose en la eficacia comparativa, como condición para la entrada al mercado ( Figura complementaria S1). ). Por el contrario, sólo se requiere autorización de comercialización para ingresar al mercado de Estados Unidos. En teoría, la combinación de requisitos de autorización de comercialización y fijación de precios en Brasil incentivaría a los fabricantes de medicamentos a buscar preferentemente autorización de comercialización en Brasil para productos con beneficios clínicos demostrados.La autorización de comercialización (AM) en Brasil es otorgada por la Agencia Brasileña de Regulación Sanitaria (Anvisa), que regula los productos y servicios de salud, desde la autorización de ensayos clínicos hasta la vigilancia poscomercialización. MA de Anvisa establece que los medicamentos son seguros, eficaces y de buena calidad y tiene una validez de 10 años.
15Las empresas deben solicitar la renovación de la MA, antes de su vencimiento, cuando se realizan revisiones regulatorias adicionales. Los medicamentos que tratan enfermedades raras (que afectan hasta 65 de cada 100.000 personas), incluidos varios cánceres, son elegibles para revisiones regulatorias más breves y aprobaciones condicionales, basadas en evidencia menos sólida, y la MA es válida por períodos de tiempo más cortos.
15Como miembro de varios foros de armonización regulatoria, los estándares de evidencia de Anvisa se han vuelto muy similares a los de otras agencias reguladoras estrictas, pero con diferencias importantes. Anvisa también tiene directrices no vinculantes para los criterios de valoración de los ensayos de medicamentos contra el cáncer, que recomiendan el uso de un criterio de valoración principal clínicamente relevante, como la SG, como “el método más fiable para demostrar la eficacia” en los ECA.
Para poder ingresar al mercado brasileño, las empresas también deben solicitar la aprobación de precios máximos de la Cámara Reguladora del Mercado de Medicamentos (CMED). El CMED utiliza la evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) para determinar si un nuevo medicamento tiene beneficio terapéutico agregado en relación a los medicamentos autorizados para la misma condición en Brasil. Los nuevos medicamentos patentados con beneficio terapéutico añadido se clasifican como “categoría I” si se demuestra al menos uno de los siguientes: a) mayor eficacia, b) eficacia equivalente con una disminución significativa del riesgo de efectos adversos, o c) eficacia equivalente con potencial para una reducción significativa en el coste total del tratamiento. Los medicamentos nuevos sin patente ni beneficio terapéutico añadido se clasifican en “categoría II”.17Para la categoría I, el precio máximo aprobado se determina utilizando precios de referencia externos (ERP), como el precio más bajo cobrado en una canasta de 10 países. Para la categoría II, el precio se define como el precio menor del ERP y el precio interno de referencia (PIR). El IRP fija el precio de un medicamento nuevo utilizando el costo del tratamiento con medicamentos autorizados para la misma afección.
15Los precios reales pagados sólo pueden ser inferiores, no superiores, a los precios máximos aprobados por la CMED. Nuestros objetivos en este artículo eran triples. Primero, buscamos caracterizar la evidencia que respalda la autorización de comercialización de nuevos medicamentos contra el cáncer en los EE. UU. y Brasil. En segundo lugar, examinamos si las características de la evidencia disponible en el momento de la aprobación de la FDA influyeron en el tiempo de comercialización de las autorizaciones de indicaciones similares de medicamentos contra el cáncer en Brasil. En tercer lugar, comparamos los precios de los medicamentos contra el cáncer en Estados Unidos y Brasil.
Métodos
muestra de drogas
Todos los nuevos medicamentos contra el cáncer aprobados por la FDA de EE. UU. desde el 1 de enero de 2010 hasta el 31 de diciembre de 2019 fueron identificados y comparados con aprobaciones en Brasil (con autorización de comercialización hasta el 31 de julio de 2020 y autorización de precios antes del 31 de diciembre de 2020) ( Suplementario Tabla S1 ).Solo fueron elegibles para su inclusión nuevas entidades químicas y productos biológicos con un solo ingrediente activo/fracción con indicaciones de cáncer. Emparejamos los medicamentos contra el cáncer en los dos entornos utilizando sus primeras indicaciones aprobadas. Excluimos medicamentos para cuidados preventivos o paliativos, o combinaciones de dosis fijas, y otros productos como vacunas, radiofármacos (radioterapias), terapias de apoyo, productos de terapia celular y génica, de acuerdo con estudios previos.18 19
Fuentes de información
La información disponible públicamente sobre los medicamentos contra el cáncer aprobados por la FDA se obtuvo de la “Compilación de aprobaciones de medicamentos de nuevas entidades moleculares (NME) y nuevos biológicos del CDER de 1985 a 2019”, los informes anuales de la FDA “Aprobación de nuevas terapias farmacológicas”, los informes de etiquetado y revisión regulatoria disponibles. en la base de datos Drugs@FDA. La información correspondiente en Brasil se obtuvo de los informes públicos de evaluación de medicamentos y del etiquetado del sitio web de la Agencia Brasileña de Regulación Sanitaria (Anvisa). Los informes de aprobación de precios en Brasil se obtuvieron de la Secretaría Ejecutiva de la Cámara de Regulación del Mercado de Medicamentos (SCMED). Los precios estadounidenses se obtuvieron del Servicio Federal de Programación de Suministros del Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU. (disponible en https://www.va.gov/ ), que se utilizan como precios de referencia en los precios de referencia externos en Brasil ( Tabla complementaria S2 ).20Cuando se necesitó información más detallada en Brasil, también se consultaron sistemas de información regulatoria y bases de datos ( Tabla complementaria S1 ).
Extracción de datos
Primero recopilamos datos sobre medicamentos contra el cáncer aprobados por la FDA. Para cada fármaco de nuestra muestra, identificamos su primera indicación aprobada. Extrajimos información sobre las características y los resultados de los principales estudios clínicos que respaldan las decisiones regulatorias, incluida la fase de estudio (I-III), la aleatorización (ensayo controlado aleatorio, ECA o no), el comparador (ninguno, el comparador activo, el placebo o el tratamiento complementario). terapia), brazo de control, enmascaramiento (abierto, cegado), criterios de valoración y fechas de presentación del fabricante y autorización de comercialización de la FDA. También registramos la vía regulatoria (es decir, revisión prioritaria, designación por vía rápida, vía de aprobación acelerada, designación de terapia innovadora) o designación de la Ley de Medicamentos Huérfanos. Para todas las indicaciones de medicamentos contra el cáncer coincidentes, extrajimos los datos correspondientes de Anvisa ( Tabla complementaria S1 ).A continuación, revisamos la información sobre los informes brasileños de aprobación de precios, las fechas de presentación y aprobación de los listados, los factores que conducen a las decisiones de precios, incluidos los precios de referencia externos, y la categoría aprobada (con o sin beneficio terapéutico adicional) y el precio, en el momento de la fijación del precio. aprobación en Brasil. Posteriormente recopilamos datos sobre la evidencia de respaldo de los medicamentos y la eficacia comparativa en sus indicaciones aprobadas, según lo determinado por la autoridad brasileña ( Tabla complementaria S1 ).
Categorización de la evidencia
Los medicamentos contra el cáncer con autorización de comercialización de la FDA y Anvisa fueron categorizados según la disponibilidad de ECA, clasificados como evidencia de alta calidad por el sistema GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluations) ( https://bestpractice.bmj.com/info /toolkit/learn-ebm/what-is-grade/ ), evidencia documentada de un beneficio estadísticamente significativo en la SG y un beneficio clínico sustancial que respalda la indicación aprobada. En los ECA, los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir el fármaco del estudio, un comparador activo, una terapia estándar o un placebo. No se consideraron ECA los ensayos aleatorios no comparativos o los estudios que compararon diferentes dosis del mismo fármaco, sin un grupo de control. Clasificamos el brazo de control como óptimo o subóptimo.21,22La calidad de un brazo de control en los ECA se consideró subóptima cuando (a) había restricciones en la elección del control que excluían otros agentes potencialmente equivalentes, o (b) se especificaba el brazo de control pero el agente recomendado era potencialmente inferior.21,22De acuerdo con estudios anteriores, codificamos sistemáticamente la disponibilidad de evidencia documentada sobre el beneficio de la SG (
Tabla complementaria S3 ).19, 23También documentamos la disponibilidad de resultados de supervivencia libre de progresión (SSP) estadísticamente significativos, cuando la SSP era el criterio de valoración principal en los estudios principales. Definimos la disponibilidad de un beneficio clínico sustancial utilizando la Escala de Magnitud del Beneficio Clínico de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO-MCBS), que es una escala validada y reproducible disponible públicamente para evaluar el beneficio clínico de los medicamentos contra el cáncer para tumores sólidos. Las puntuaciones A o B en el ámbito curativo y 4 o 5 en el ámbito no curativo indican una “magnitud sustancial del beneficio clínico”.
24Utilizamos cuadros de mando disponibles en el sitio web de ESMO-MCBS. También observamos si los nuevos medicamentos contra el cáncer se clasificaron como con beneficio terapéutico adicional (categoría I) o no (categoría II) en el momento de la aprobación de precios en Brasil.
Análisis
La duración de la revisión regulatoria por parte de la FDA y Anvisa se definió como el número de días entre la presentación y la autorización de comercialización. Para la FDA, la autorización de comercialización era la fecha de comunicación de la decisión y para Anvisa, la fecha de publicación en el Diario Oficial ( Diário Oficial da União , DOU).En Brasil, la duración de la revisión de precios se definió como el número de días entre la presentación a la CMED y la aprobación de los precios. Los medicamentos sólo pueden ingresar al mercado después de la autorización de comercialización y la aprobación del precio máximo. Para evaluar una posible asociación entre el tiempo hasta la autorización de comercialización en Brasil desde la aprobación de la FDA y la solidez de la evidencia disponible (es decir, disponibilidad de ECA, beneficio de SG, beneficio clínico sustancial y beneficio terapéutico adicional), realizamos una prueba de rango logarítmico utilizando el Método Kaplan Meier. Repetimos este análisis del tiempo desde la aprobación de la FDA hasta la solicitud de Anvisa y el tiempo de revisión en Anvisa. Para comparar las características de la evidencia que respalda la aprobación regulatoria de nuevos medicamentos contra el cáncer en los EE. UU. y Brasil, utilizamos pruebas exactas de Fisher. Para cada medicamento, identificamos los precios máximos de fábrica para todas las presentaciones aprobadas (tamaños de paquete, forma farmacéutica, concentración) y los precios de referencia correspondientes en EE. UU. La inclusión para el análisis de precios dependió de la disponibilidad del precio en EE. UU. y Brasil, y de la categorización del beneficio terapéutico adicional. Se obtuvo el precio mediano por unidad de concentración (mg, mg/ml, mg/dosis) para cada fármaco en Estados Unidos y Brasil (en BRL). Los precios de fábrica máximos autorizados brasileños se convirtieron en PPA (paridad de poder adquisitivo) de EE. UU. con el tipo de cambio de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico (OCDE) ( https://data.oecd.org/conversion/purchasing-power-parities -ppp.htm ) en el año de aprobación y se calculó la diferencia de precio entre los dos países. Una comparación de las diferencias de precios medianos según (i) disponibilidad de ECA, (ii) evidencia de beneficio documentado en la SG, (iii) beneficio clínico sustancial (en el momento de la aprobación de la FDA) y (iv) beneficio terapéutico adicional (en el momento de la aprobación del precio). en Brasil). Todas las diferencias se expresaron en porcentajes. Las medianas se compararon mediante la prueba de rangos de suma de Wilcoxon. Se consideró estadísticamente significativo p < 0,05 en todos los análisis. Los análisis se realizaron utilizando Stata 14 y SAS 9.4.
Declaración de Ética
No se utilizó información confidencial en esta investigación. Los datos no disponibles públicamente fueron obtenidos según lo dispuesto en la Ley Brasileña de Acceso a la Información. El acceso a estos recursos fue aprobado por Anvisa y SCMED. Según la legislación brasileña, esta investigación no involucró sujetos humanos y no requirió la aprobación del Comité de Revisión Institucional.
Papel de la fuente de financiación
No se recibió financiación para este estudio.
Resultados
Características de la muestra
De 2010 a 2019, 377 nuevos medicamentos recibieron la autorización de comercialización de la FDA. De 101/377 (26,8%) nuevos medicamentos contra el cáncer, 93/101 (24,7%) tenían un solo ingrediente/fracción activa. Después de identificar indicaciones coincidentes en Brasil, la muestra de nuestro estudio incluyó 56/101 medicamentos contra el cáncer con 58 indicaciones, lo que corresponde al 60,2 % de las aprobaciones de medicamentos contra el cáncer durante el período del estudio en los EE. UU. ( Tabla 1 ).
Tabla 1 Ejemplos de medicamentos con indicación común y tiempo de aprobación en FDA y Anvisa.
| Ingrediente activo/fracción | Indicación común FDA/Anvisaa | Tiempo para la aprobación de MA en la FDA (días) | Tiempo de aprobación MA Anvisa (días) |
|---|---|---|---|
| Cabazitaxel | Cáncer de próstata metastásico resistente a hormonas | 78 | 158 |
| Mesilato de eribulina | Cáncer de mama metastásico | 230 | 523 |
| ipilimumab | Melanoma irresecable o metastásico | 273 | 423 |
| vandetanib | Cáncer medular de tiroides localmente avanzado irresecable o metastásico | 273 | 355 |
| acetato de abiraterona | Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración | 129 | 166 |
| vemurafenib | Melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAFV600E | 111 | 213 |
| Brentuximab vedotina | Linfoma de Hodgkin/linfoma anaplásico de células grandes sistémico | 172 | 577 |
| crizotinib | Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico que es positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) | 149 | 1146 |
| ruxolitinib | Mielofibrosis de riesgo intermedio o alto, incluida la mielofibrosis primaria, la mielofibrosis post-policitemia vera y la mielofibrosis post-trombocitemia esencial. | 166 | 581 |
| Axitinib | Carcinoma de células renales avanzado | 288 | 1487 |
| Vismodegib | Carcinoma de células basales metastásico o carcinoma de células basales localmente avanzado | 144 | 1312 |
| Pertuzumab | Cáncer de mama metastásico positivo para el receptor del factor de crecimiento 2 (HER2) | 183 | 454 |
| Carfilzomib | Mieloma múltiple | 297 | 278 |
| enzalutamida | Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración | 101 | 676 |
| Cabozantinib | Carcinoma de células renales avanzado (CCR) | 125 | 172 |
| Ponatinib | 1) leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica, fase acelerada o fase blástica, resistente o intolerante a una terapia previa con inhibidores de la tirosina quinasa o 2) leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (Ph + LLA) | 78 | 208 |
| Obinutuzumab | Leucemia linfocítica crónica | 193 | 605 |
| Afatinib | Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásico cuyos tumores tienen receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) | 239 | 193 |
| Trametinib | Melanoma irresecable o metastásico con mutaciones BRAF V600 | 299 | 258 |
| dabrafenib | Melanoma metastásico irresecable con mutación BRAF V600E | 303 | 1147 |
| Ado-trastuzumab emtansina | Cáncer de mama metastásico HER2 positivo | 179 | 374 |
| Nivolumab | Melanoma irresecable o metastásico | 145 | 325 |
| olaparib | Cáncer de ovario avanzado con mutación BRCA | 319 | 473 |
| Blinatumomab | Leucemia linfoblástica aguda (LLA) precursora de células B refractaria o en recaída con cromosoma Filadelfia negativo. | 75 | 853 |
| pembrolizumab | Melanoma irresecable o metastásico | 189 | 353 |
| ramucirumab | Cáncer gástrico (cáncer gástrico avanzado o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica) | 241 | 542 |
| Siltuximab | Enfermedad de Castleman multicéntrica (ECM) | 236 | 361 |
| belinostato | Linfoma periférico de células T (PTCL) en recaída o refractario. | 206 | 397 |
| Alectinib | Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásico positivo para linfoma quinasa anaplásico (ALK) | 158 | 209 |
| Elotuzumab | Mieloma múltiple | 154 | 535 |
| ixazomib | Mieloma múltiple | 133 | 642 |
| Daratumumab | Mieloma múltiple | 130 | 404 |
| cobimetinib | Melanoma irresecable o metastásico con una mutación BRAF V600 | 334 | 402 |
| Lenvatinib | Cáncer diferenciado de tiroides | 183 | 567 |
| palbociclib | Mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado con receptor de estrógeno (RE) positivo y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo | 174 | 522 |
| osimertinib | Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) positivo para la mutación T790M del receptor del factor de crecimiento epidérmico metastásico (EGFR) | 161 | 362 |
| olaratumab | Sarcoma avanzado de tejidos blandos (STS) | 238 | 312 |
| atezolizumab | Carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico | 127 | 495 |
| venetoclax | Leucemia linfocítica crónica (LLC) con deleción 17p | 165 | 825 |
| acalabrutinib | Linfoma de células del manto (MCL) | 140 | 213 |
| Abemaciclib | Cáncer de mama avanzado o metastásico con receptor hormonal (HR) positivo y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo | 146 | 238 |
| Inotuzumab ozogamicina | Leucemia linfoblástica aguda (LLA) precursora de células B refractaria o en recaída | 240 | 157 |
| Durvalumab | Carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico | 200 | 305 |
| Midostaurina | Leucemia mieloide aguda (LMA) con mutación FLT3 positiva | 242 | 285 |
| brigatinib | Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásico positivo para linfoma quinasa anaplásico (ALK) | 242 | 383 |
| avelumab | Carcinoma metastásico de células de Merkel (CCM) | 181 | 313 |
| ribociclib | Mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o metastásico con receptor hormonal (HR) positivo y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo. | 196 | 487 |
| Gilteritinib | Leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída o refractaria con una mutación FLT3 | 244 | 228 |
| Larotrectinib | Tumores sólidos con fusión del gen del receptor neurotrófico tirosina quinasa (NTRK) | 245 | 327 |
| Lorlatinib | Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásico positivo para linfoma quinasa anaplásico (ALK) | 332 | 192 |
| Cemiplimab-rwlc | Carcinoma cutáneo de células escamosas metastásico (CSCC) o CSCC localmente avanzado | 212 | 145 |
| apalutamida | Próstata no metastásica resistente a la castración (nm-CRPC) | 127 | 242 |
| darolutamida | Cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración (nm-CRPC) | 154 | 208 |
| Polatuzumab vedotin-piiq | Linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario | 173 | 235 |
| Alpelisib | Cáncer de mama avanzado o metastásico, con receptor hormonal (HR) positivo, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), negativo, con mutación PIK3CA, en mujeres posmenopáusicas y en hombres. | 157 | 167 |
| Erdafitinib | Carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, con alteración genética del FGFR susceptible | 206 | 277 |
| Mediana | 182 | 358 | |
| RIQ | (145,5–240,5) | (231,5–529) |
Notas: FDA: Administración de Alimentos y Medicamentos; Anvisa: Agencia Brasileña de Regulación Sanitaria; MA: autorización de comercialización; RIC: intercuartil; tiempo indicado en días.
a La indicación común en FDA y Anvisa corresponde a la indicación específica explorada en el presente estudio.
Las características de la muestra se resumen en la Tabla 2 . La muestra incluyó 19/56 (33,9%) nuevas entidades químicas y 37/56 (66,1%) nuevas entidades biológicas. Todos los medicamentos se incluyeron en al menos un programa de revisión o desarrollo acelerado de la FDA. Los principales sitios de cáncer, según las indicaciones emparejadas, fueron los sistemas linfático y hematopoyético y tejidos relacionados (11/58, 18,9%), seguidos de piel (10/58, 17,2%), mama (7/58, 12,1%), y cáncer de pulmón (6/58, 10,5%) ( Tabla complementaria S4 ).
Tabla 2 Clasificación regulatoria, vía de aprobación de medicamentos de muestra al momento de la autorización de comercialización de la primera indicación en la FDA de 2010 a 2019.
| Características (aprobaciones de la FDA de EE. UU.) | Medicamentos en la cohorte (n = 56) | |
|---|---|---|
| Númeroa | % (en la muestra) | |
| Clasificación regulatoria | ||
| Nueva entidad química | 19/56 | 33,9 |
| Nueva aplicación biológica | 37/56 | 66.1 |
| Vía regulatoria | ||
| Revisión prioritaria | 52/56 | 92,9 |
| Designación de medicamento huérfano | 37/56 | 66.1 |
| Aprobación acelerada | 24/56 | 42,9 |
| Terapia innovadora | 30/56 | 53,6 |
| Designación de vía rápida | 29/56 | 51,8 |
| El primero de la clase | 23/56 | 41.1 |
| Aprobado por primera vez en los EE. UU. | 46/56 | 82.1 |
a Número total de medicamentos en la muestra n = 56. Puede encontrar más información sobre las vías de aprobación especiales de la FDA en: https://www.fda.gov/patients/learn-about-drug-and-device-approvals/fast- Seguimiento-de-terapia-innovadora-revisión-prioritaria-de-aprobación-acelerada .
Plazos de autorización de comercialización y madurez de la evidencia.
La mediana de tiempo entre la autorización de comercialización de la FDA y Anvisa de las indicaciones de medicamentos contra el cáncer coincidentes fue de 522 días (RIC: 351–932 días) ( Figura complementaria S2 ).Treinta y cuatro (34/56, 60,7%) medicamentos contra el cáncer tenían ECA como estudios clínicos principales en el momento de la aprobación de la FDA. El tiempo entre la autorización de comercialización de la FDA y Anvisa fue de 506 días (RIC: 425-672) para medicamentos con ECA como estudios clínicos principales, y de 760 días (RIC: 423,8-1116) para medicamentos sin ECA como estudios clínicos principales (valor p = 0,031) (
Fig. 1 panel a).
En el momento de la aprobación de la FDA, 12/56 (21,4%) medicamentos tenían evidencia documentada de beneficio para la SG. La mediana del tiempo transcurrido hasta la autorización de comercialización de Anvisa fue de 390 días (RIC: 188,3–711,3) para los medicamentos con beneficio de SG en el momento de la aprobación de la FDA y de 543 días (RIC: 14,8–996) para los medicamentos sin dicho beneficio (valor p = 0,019) (
Figura 1 panel b). No hubo diferencias estadísticamente significativas en el tiempo transcurrido hasta la autorización de comercialización de Anvisa según la disponibilidad de un beneficio clínico sustancial (ESMO-MCBS puntúa cuatro o cinco en entornos no curativos).Los precios se aprobaron en Brasil una mediana de 630 días (IQR: 459,8–1054) después de la autorización de comercialización de la FDA, y una mediana de 95 días (IQR: 88–135) después de la autorización de comercialización de Anvisa ( Figura complementaria S2 ).
Comparación de la evidencia presentada para aprobación regulatoria en EE.UU. y Brasil
En la Tabla 3 se resumen las características de los principales estudios que respaldan la autorización de comercialización en EE. UU. y Brasil . Una mayor proporción de medicamentos contra el cáncer tenían ECA (75% frente a 60,7%, p = 0,16), ECA con comparadores activos (42,9% frente a 21,4%, p = 0,025) y evidencia de beneficio documentado de SG (42,9% frente a 21,4%, p = 0,025) en el momento de la autorización de comercialización en Brasil en comparación con los EE. UU. La proporción de fármacos con un resultado de SLP estadísticamente significativo fue similar en EE. UU. y Brasil (25,0% frente a 35,7%, p = 0,30). En el momento de la aprobación de la FDA, 11/56 (19,6%) medicamentos tenían un beneficio clínico sustancial (puntuación ESMO-MCBS ≥4, entorno no curativo) en comparación con 16/56 (28,6%) en el momento de la autorización de comercialización en Brasil. Los datos sobre ESMO-MCBS estaban disponibles para 26/56 medicamentos en la FDA, con 15 medicamentos clasificados como MCBS uno a tres. En Anvisa, había datos disponibles para 29/56 medicamentos, 13 de ellos clasificados como MCBS dos a tres.
Tabla 3 Características de los principales estudios que respaldan la autorización de comercialización de medicamentos contra el cáncer en EE. UU. y Brasil.
| Principales características de los ensayos clínicos. | Estados Unidos/FDA | Brasil/Anvisa | valor p |
|---|---|---|---|
| norte (%) | norte (%) | ||
| Medicamentos con ensayos controlados aleatorios (ECA) como estudios principales | 34/56 (60,7) | 42/56 (75,0) | 0,16 |
| Variable principala | |||
| Supervivencia global (SG) | 10/56 (17,9) | 16/56 (28,6) | 0,27 |
| Supervivencia libre de progresión (PFS) | 17/56 (30,4) | 23/56 (41,1) | 0,34 |
| Otro | 3256 (57,1) | 23/56 (41,1) | 0,016 |
| Tipo de brazo de control de los ECA | |||
| Comparador activo | 12/56 (21,4) | 24/56 (42,9) | 0.025 |
| Controlado con placebo | 16/56 (28,6) | 19/56 (33,9) | 0.064 |
| Terapia complementaria | 6/56 (10,7) | 6/56 (10,7) | 1 |
| Adecuación del brazo de control | |||
| Óptimo | 13/56 (23,2) | 19/56 (33,9) | 0,30 |
| Subóptimo | 9/56 (16.1) | 13/56 (23,2) | 0,48 |
| Resultado clínicamente relevante | |||
| Beneficio de supervivencia general | 12/56 (21,4) | 24/56 (42,9) | 0.025 |
| Beneficio clínico sustancialb | 11/56 (19,6) | 16/56 (28,6) | 0,42 |
El valor p en negrita indica que la diferencia correspondiente es estadísticamente significativa.
a Algunos estudios tuvieron más de un criterio de valoración principal.
b Sociedad Europea de Oncología Médica: Escala de magnitud del beneficio clínico (ESMO-MCBS) ≥4, datos disponibles con clasificación ESMO-MCBS n = 26 medicamentos en la FDA y n = 29 medicamentos en Anvisa.
Un tercio (17/56) de los medicamentos fueron aprobados en Brasil basándose en los mismos estudios principales con el mismo estado de resultados que los que respaldan las aprobaciones de la FDA. Cuando se utilizó el mismo estudio principal, 23/56 (41,1%) tenían datos más maduros en el momento de la autorización de comercialización de Anvisa ( Fig. 2 ).
Diferencia en los precios de los medicamentos contra el cáncer en EE.UU. y Brasil
En general, los precios medios ajustados por PPA fueron un 12,1% (IQR: −50,3%; 13,9%) más bajos en Brasil en comparación con los precios medios en EE.UU., con una variación sustancial. La mediana de la diferencia de precios fue mayor para el subconjunto de medicamentos con ECA en el momento de la aprobación de la FDA en comparación con aquellos sin dicha evidencia (−22,6% frente a 4,0%; p = 0,043). Sin embargo, no hubo una asociación estadísticamente significativa entre las diferencias de precios medianas según la evidencia documentada de beneficio en la SG (−5,8 % frente a −12,1 %) p = 0,46) o disponibilidad de un beneficio clínico sustancial (−21,4 % frente a −57,3 %; p = 0,10),
figura 3 .
Tras una evaluación comparativa de eficacia realizada por el regulador brasileño, 27/56 (48,2%) medicamentos contra el cáncer tenían sus precios autorizados en la categoría I (beneficio terapéutico añadido), mientras que 28/56 (50%) fueron autorizados en la categoría II (sin beneficio terapéutico añadido). ). Los precios medios ajustados por PPA de los medicamentos con beneficio terapéutico adicional fueron un 5,9% más altos en Brasil en comparación con los precios de EE. UU., mientras que los precios de aquellos sin beneficio terapéutico fueron un 17,9% más bajos en Brasil que en EE. UU. (p = 0,034).
Discusión
En este estudio, comparamos la evidencia que respalda las decisiones regulatorias y los precios de nuevos medicamentos contra el cáncer en Estados Unidos y Brasil. Aproximadamente el 60% (56/101) de los medicamentos contra el cáncer aprobados en los EE. UU. entre 2010 y 2019 recibieron autorización de comercialización y precio para indicaciones coincidentes en Brasil en diciembre de 2020. Los medicamentos contra el cáncer con pruebas más sólidas y beneficios clínicos más significativos en el momento de la aprobación de la FDA recibieron una autorización de comercialización anterior en Brasil. En el momento de la autorización de comercialización en Brasil, la mayoría de los medicamentos contra el cáncer tenían evidencia más madura, con una mayor proporción de medicamentos con ECA como estudios principales y evidencia documentada (estadísticamente significativa) de beneficio para la SG que los aprobados en los EE. UU. Sin embargo, la mitad de los medicamentos no demostraron un beneficio terapéutico adicional sobre otros medicamentos autorizados para la misma indicación en Brasil. Los precios medios máximos aprobados ajustados por PPA fueron un 12,1% más bajos en Brasil en comparación con los de Estados Unidos. Para los medicamentos con beneficio terapéutico adicional, los precios medianos ajustados por PPA fueron un 5,9% más altos en relación con los precios de EE. UU., mientras que para aquellos sin beneficio añadido, los precios medianos fueron un 17,9% más bajos (p = 0,034). Este hallazgo es consistente con los de estudios anteriores, que revelaron grandes diferencias de precios entre diferentes países. Las diferencias de precios de fábrica (no ajustadas por PPA) de 31 medicamentos originales contra el cáncer en 16 países europeos, Australia y Nueva Zelanda oscilaron entre el 28% y el 388%. 25Nuestro hallazgo de que los medicamentos con pruebas más sólidas de beneficios en el momento de la aprobación de la FDA estaban disponibles anteriormente en el mercado brasileño merece más comentarios. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la duración de la revisión regulatoria para productos con evidencia más sólida en el momento de la aprobación de la FDA (no se muestran los resultados). En cambio, las compañías farmacéuticas parecieron priorizar las presentaciones regulatorias en Brasil para productos con mejor evidencia. La mediana de tiempo entre la aprobación de la FDA y la presentación de Anvisa fue más corta para los medicamentos con ECA como estudios principales frente a los que no los tenían (49 frente a 246 días), y para los medicamentos con evidencia documentada de beneficio para la SG (44 frente a 155 días).Un argumento prevaleciente esgrimido por las compañías farmacéuticas, y apoyado por algunos grupos de pacientes y médicos, es que una mayor incertidumbre sobre el beneficio clínico es una compensación aceptable por un acceso más rápido a tratamientos prometedores contra el cáncer. Los medicamentos aprobados con datos menos completos que los que tradicionalmente se requieren (por ejemplo, sobre la base de criterios de valoración sustitutos o sin ECA) no demuestran de manera confiable un beneficio clínico significativo para los pacientes.26Según estudios anteriores, los tratamientos ineficaces pueden permanecer en el mercado durante largos períodos de tiempo.27Aunque hubo un desfase entre las aprobaciones de indicación de medicamentos contra el cáncer en EE. UU. y Brasil, más medicamentos que recibieron autorización de comercialización en Brasil tenían evidencia clínica más madura. Nuestros hallazgos resaltan la necesidad de incentivar a las compañías farmacéuticas para que generen evidencia comparativa sobre nuevos medicamentos contra el cáncer. 2 ,10La incorporación de elementos de evaluación de tecnologías sanitarias en el desarrollo de fármacos podría ayudar a mejorar el suministro oportuno de datos comparativos sólidos para la toma de decisiones regulatorias.28 29Hacerlo puede requerir revisar los requisitos regulatorios de evidencia. Las interacciones tempranas, frecuentes y transparentes entre los reguladores y los fabricantes de medicamentos, por ejemplo a través del asesoramiento científico conjunto de los ensayos clínicos regulatorios, la autorización de comercialización, la vigilancia post comercialización y las autoridades de fijación de precios, podrían aclarar los estándares de evidencia y enviar una fuerte señal a los fabricantes sobre el tipo de evidencia que será recompensada con resultados regulatorios y de fijación de precios más favorables. Fundamentalmente, tales reformas en países individuales pueden tener un efecto limitado, considerando que la mayoría de los ensayos clínicos se llevan a cabo en varios países y las regulaciones generalmente se acuerdan bajo mecanismos de armonización y confianza. El mecanismo de precios actual en Brasil se basa en la evaluación de tecnologías sanitarias para identificar el beneficio terapéutico adicional de los nuevos medicamentos en relación con las opciones terapéuticas existentes y combina esto con precios de referencia internos y externos. Durante el período de nuestro estudio, las autoridades brasileñas autorizaron precios más bajos para los medicamentos contra el cáncer sin evidencia de beneficio terapéutico adicional sobre las alternativas existentes. Nuestro hallazgo de que los medicamentos con evidencia de ECA y beneficio clínico sustancial tenían precios más altos en Brasil puede sugerir la priorización del valor de los medicamentos con estas características. Sin embargo, la fijación de precios sólo se determina en el momento de la entrada al mercado y no se revisa posteriormente (incluso cuando hay nuevas alternativas terapéuticas o versiones genéricas disponibles). No distingue entre diferentes grados de evidencia o magnitudes de beneficio clínico, y tampoco emplea ajuste de PPA. Aunque el marco regulatorio brasileño está diseñado para evitar que los medicamentos sin beneficio terapéutico adicional cuesten más que las alternativas existentes, tomar decisiones regulatorias basadas únicamente en referencias de precios nominales puede ser engañoso. Por lo tanto, podría considerarse el uso de PPA como parte de la metodología de fijación de precios.30Además, se podría considerar adoptar un enfoque de ciclo de vida y revisar el precio cuando surjan nuevas evidencias o nuevas alternativas terapéuticas (o versiones genéricas). Una evaluación del desempeño regulatorio del marco regulatorio existente y una evaluación del impacto regulatorio de posibles reformas podrían ayudar a fundamentar futuras decisiones políticas. Los formuladores de políticas en otros entornos deberían considerar si una combinación de regulaciones de aprobación y fijación de precios puede lograr un equilibrio entre el acceso oportuno a nuevos medicamentos contra el cáncer y un umbral mínimo de evidencia clínica para ingresar al mercado.2 ,10La evidencia proporcionada por este estudio sugiere que los requisitos regulatorios y una revisión integral, combinados con la evaluación del beneficio terapéutico adicional como criterio para la fijación de precios en Brasil, pueden contribuir a priorizar los medicamentos con mejor evidencia y beneficio clínico más significativo por parte de las compañías farmacéuticas.
Limitaciones del estudio
Hay algunas limitaciones en este estudio. Las características de los estudios y los resultados informados en los informes de evaluación de la FDA, Anvisa y CMED fueron ocasionalmente ambiguos o incompletos, y en ocasiones fue difícil establecer si la información reportada correspondía al mismo estudio en diferentes entornos. Para abordar este problema, consultamos Clinicaltrials.gov y publicamos estudios, según fue necesario. La información de ESMO-MCBS se limitó a medicamentos contra el cáncer dirigidos a tumores sólidos y solo estuvo disponible para una parte de la muestra. El estudio revisó los precios máximos aprobados en Brasil y los precios de “lista” en Estados Unidos, que se utilizan en los precios de referencia externos en Brasil. Estos precios pueden diferir de los precios reales.
Conclusiones
En comparación con Estados Unidos, el marco regulatorio farmacéutico de Brasil, que combina autorización de comercialización y fijación de precios, favorece una disponibilidad más rápida de medicamentos con mejor evidencia clínica y recompensa la evidencia de beneficio clínico adicional. La regulación de precios brasileña garantiza que los medicamentos sin evidencia documentada de beneficio terapéutico adicional no puedan tener precios más altos que las alternativas existentes en el mercado. Sin embargo, nuestros hallazgos sugieren que el sistema brasileño muestra grados variables de éxito en asegurar precios más bajos, ya que los medicamentos contra el cáncer con beneficio terapéutico adicional eran más caros en Brasil que en Estados Unidos (después del ajuste de la PPA).
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