Este artículo me hace afirmar cada día que debemos ser más ni Bayesianos ni Nihilistas, sino críticos de lo que estudiamos y que debemos buscar permanentemente conocimientos independientes, verdaderamente alejados de los intereses.
Dudas sobre un ensayo histórico de un fármaco cardíaco: el estudio ticagrelor PLATO
Peter Doshi. Editor en Jefe British Medical Journal.
BMJ 2024; 387:Q2550
Un medicamento antiplaquetario de gran venta nunca se ha librado de las dudas sobre su ventaja sobre rivales más baratos. Con las versiones genéricas de ticagrelor a punto de lanzarse, Peter Doshi echa un nuevo vistazo a la evidencia
En la última década, el fármaco antiplaquetario ticagrelor (Brilinta en Estados Unidos y Brilique en Europa) se ha consolidado en el tratamiento del síndrome coronario agudo, recomendado en las guías de las sociedades de cardiología de todo el mundo. 123 Al ser el único inhibidor de P2Y12 que sigue bajo patente en los Estados Unidos, el gasto público es sustancial, ya que representa alrededor de dos tercios del coste total de los inhibidores de P2Y12, a pesar de que menos del 10% de las prescripciones totales. 4 En 2022, el gobierno federal de EE. UU. gastó más de 750 millones de dólares (593 millones de libras esterlinas; 712 millones de euros) en ticagrelor.
Pero desde su aprobación en 2011 por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés), han aumentado las dudas sobre su aparente ventaja sobre los inhibidores de P2Y12 más baratos y sin patente, como el clopidogrel y el prasugrel. Si bien AstraZeneca, el fabricante de ticagrelor, informó de una eficacia superior al clopidogrel en el ensayo de fase 3 que llevó el fármaco al mercado, los estudios realizados en el período posterior a la autorización han informado repetidamente de resultados decepcionantes 5 6 789101112 1314 que muestran una eficacia similar al clopidogrel, pero con un aumento del sangrado y la disnea, lo que ha provocado llamamientos para una reevaluación de las directrices. 15 16
Con las versiones genéricas de ticagrelor esperadas pronto en los EE. UU., The BMJ echó un nuevo vistazo a la evidencia. Nuestra investigación encontró que el medicamento de AstraZeneca fue aprobado a pesar de las enfáticas objeciones del personal de revisión científica de la FDA, y que el principal ensayo clínico de ticagrelor, llamado PLATO, fue el foco de una larga y rencorosa disputa sobre su confiabilidad básica. El BMJ también puede revelar nuevos detalles sobre la controversia después de obtener los registros primarios del ensayo PLATO y los datos no publicados a través de una solicitud de libertad de información que muestra más problemas en la presentación de datos.
La paradoja de Estados Unidos
Cuando AstraZeneca desarrolló ticagrelor a mediados y finales de la década de 2000, necesitaba demostrar una clara ventaja sobre el clopidogrel (Plavix), entonces uno de los medicamentos recetados más vendidos del mundo que estaba a punto de expirar su patente. Los resultados de PLATO, un ensayo aleatorizado de 18.624 pacientes realizado en 43 países, parecían destinados a hacer realidad esas esperanzas. Los investigadores de PLATO, en un artículo publicado en 2009 en el New England Journal of Medicine (NEJM), informaron que a los 12 meses, los pacientes asignados a ticagrelor en comparación con clopidogrel vieron una reducción en el riesgo del criterio de valoración primario (muerte por causas vasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) del 11,7% al 9,8%, una disminución del 16% en el riesgo relativo. 17
Sin embargo, a pesar de los resultados, el primer intento de la empresa de obtener la aprobación de la FDA fracasó. Un análisis de subgrupos encontró que, en los EE. UU., los pacientes con ticagrelor tuvieron peores resultados que los aleatorizados a clopidogrel, un 27% más de riesgo del objetivo primario (fig. 1). 18
Figura 1
Diapositiva de presentación de la FDA de julio de 2010 que muestra los resultados de los criterios de valoración primarios de PLATO: en general y comparando los sitios de ensayo de EE. UU. y no EE. UU.18
AstraZeneca se esforzó por explicar que los resultados desfavorables se debían a una dosis inusualmente alta de aspirina que se observa casi exclusivamente en Estados Unidos. Pero los científicos de la FDA no estaban convencidos.
Los asesores externos de la FDA estaban igualmente preocupados. En una reunión de un día en 2010, organizada por la FDA para discutir la solicitud de AstraZeneca, los miembros del comité asesor votaron 7-1 recomendando la aprobación de ticagrelor, pero instaron a la FDA a exigir un ensayo posterior a la aprobación en la población de EE.UU. 19 En lugar de aprobar y exigir dicho estudio, una opción bajo una ley estadounidense de 2007, la FDA invitó a AstraZeneca a volver a presentar su solicitud con un análisis más detallado de la hipótesis de la aspirina.
La FDA aprueba el ticagrelor a pesar de las dudas cada vez más profundas
Thomas Marciniak, un funcionario médico de la FDA con una reputación atípica por sus revisiones exhaustivas de las solicitudes de las compañías farmacéuticas,2021 fue asignado para evaluar la nueva presentación de AstraZeneca. Meses más tarde, Marciniak no solo no estaba convencido de la hipótesis de la aspirina de AstraZeneca, sino que estaba profundamente preocupado por la fiabilidad básica de los datos del ensayo PLATO.
«Ahora concluyo que hay suficientes problemas con la calidad de los datos de PLATO como para que, en el mejor de los casos, los resultados de EE.UU. sean representativos de la eficacia del ticagrelor, es decir, el ticagrelor es inferior al clopidogrel en eficacia y seguridad», escribió en 2011 en un memorándum de revisión de 47 páginas, recomendando no aprobarlo. 22
Marciniak calificó la solicitud de AstraZeneca como «la peor en mi experiencia en cuanto a la integridad de las presentaciones y la respuesta completa y precisa del patrocinador a las solicitudes». 22 Pero el liderazgo de la FDA se negó a respaldar las extensas reservas de Marciniak. Ya sea que los resultados de EE.UU. fueran simplemente un juego de azar o la consecuencia de diferencias en la dosis de aspirina, un alto administrador de la agencia razonó que «el ticagrelor debería ser aprobado». 23
Lloyd Klein, profesor clínico de medicina en la Universidad de California en San Francisco y experto en el valor clínico de los inhibidores de P2Y12, dijo a The BMJ: «En ese momento se entendía ampliamente que el problema de la dosis de aspirina era el método que la compañía captó como una forma de avanzar con la aprobación de la FDA, reconociendo que los datos de resultados en los EE. UU. eran diferentes a los de los centros europeos. Pero no había ensayos prospectivos existentes para probar si esa hipótesis era precisa». 24
Una saga que se intensifica
La aprobación de Ticagrelor provocó un flujo constante de críticas por parte de aquellos que sostenían que no se podía confiar en los resultados publicados del ensayo PLATO. 2526 Los críticos dijeron que era digno de mención que el ticagrelor fracasara en los EE.UU., el único país con un alto número de inscripciones donde los sitios no fueron monitoreados por el propio patrocinador.
Los copresidentes del comité ejecutivo del ensayo, Robert Harrington, entonces en el Instituto de Investigación Clínica de Duke, y Lars Wallentin, del Centro de Investigación Clínica de Uppsala en Suecia, han sido coautores de docenas de respuestas en defensa de PLATO. Han acusado a sus críticos de «mala ciencia» —selección selectiva, autocitación y «desprecio [por] los conceptos convencionales de probabilidad estadística»— y han cuestionado sus motivos. 272829
La saga se ha desarrollado en varias revistas de cardiología y continúa hasta el día de hoy. Pero la controversia alcanzó su punto álgido en 2013 cuando el Departamento de Justicia de EE.UU. abrió una investigación formal sobre PLATO el 30 y 31 de octubre, seguida al mes siguiente por preguntas de la Agencia Europea de Medicamentos, lo que llamó la atención de los medios de comunicación y los inversores. 32
La investigación civil del Departamento de Justicia de EE.UU. fue guiada por Victor Serebruany, un miembro adjunto de la facultad de la Universidad Johns Hopkins y posiblemente el crítico más temprano y persistente de PLATO, a quien la FDA acudió en busca de ayuda durante sus deliberaciones previas a la aprobación. Serebruany quedó inicialmente impresionado por los resultados del ensayo, pero se volvió escéptico después de notar inconsistencias y anomalías en los datos. En septiembre de 2012 demandó a AstraZeneca en una demanda presentada en nombre del gobierno, por presentar «datos falsos y fraudulentos a Estados Unidos».
Pero el Departamento de Justicia puso fin a su investigación en agosto de 2014, y los investigadores de PLATO expresaron su reivindicación. «Esta decisión debería eliminar cualquier duda restante sobre la fiabilidad de los resultados del ensayo», escribieron Wallentin, Harrington y sus colegas en una rápida respuesta a bmj.com. 34 «Ahora podemos centrarnos aún más en proporcionar nuevos conocimientos sobre la mejor manera de administrar este tratamiento que salva vidas a nuestros pacientes con ataques cardíacos». Sin embargo, al negarse a presentar la demanda por denuncia de irregularidades con Serebruany, el Departamento de Justicia escribió en una presentación judicial que el gobierno de Estados Unidos «se reserva el derecho» de revisar su decisión.
Cuando se le preguntó por qué el departamento cerró su investigación, un portavoz de la Oficina del Fiscal de los Estados Unidos para el Distrito de Columbia le dijo a The BMJ: «Después de una investigación extensa. . . determinamos que las acusaciones carecían de mérito suficiente, de modo que no era en el mejor interés de los Estados Unidos intervenir en la demanda».
La paradoja de PLATO
En los años posteriores a la investigación del Departamento de Justicia, una gran cantidad de estudios observacionales y aleatorios no han logrado replicar los resultados de PLATO,567891011121314, lo que ha llevado a algunos cardiólogos a cuestionar el lugar del ticagrelor en la práctica clínica. 1516
Eric Bates, profesor de medicina interna en la Universidad de Michigan, es coautor de las guías de cardiología de EE. UU. que recomiendan el ticagrelor. 3 Está pidiendo abiertamente una reevaluación.
Después de PLATO, «estaba cada vez más perturbado por cómo un juicio tras otro resultó no ser dramáticamente positivo de ninguna manera», dijo Bates en una entrevista con The BMJ. En un ensayo financiado por AstraZeneca en pacientes principalmente japoneses, por ejemplo, a los pacientes con ticagrelor les fue peor que a los que tomaban clopidogrel, con un 9,0% que experimentaba el criterio principal de valoración frente al 6,3% que recibía clopidogrel. 11
«Cada vez que salía uno de esos ensayos negativos, las revistas de noticias citaban a uno de los investigadores, que tenía un sesgo intelectual [y] financiero, descartándolo. Y le dije: ‘Espera un segundo, vamos a sumar los esqueletos aquí'».
Bates hizo precisamente eso en un artículo de revisión reciente,15 catalogando todos los ensayos que no confirmaron el beneficio. Dice que el ensayo atípico PLATO «no tiene razón para ser cuestionado», pero argumenta que los ensayos posteriores no lograron replicar PLATO porque los pacientes enfrentan un menor riesgo de eventos isquémicos debido a las mejoras en la prevención secundaria y al mayor uso de tratamientos con balón y stents.
Klein también razona que, en los años transcurridos, la mejora de la atención al paciente y de los dispositivos ha desempeñado un papel importante. «Había mucha gente, como yo, que era escéptica», dijo en una entrevista, «pero los datos del ensayo aleatorio fueron el resultado formal del estudio; y aunque juzgue solo por la experiencia clínica, tendría que decir que nadie pudo realmente discernir una gran diferencia, pero ninguno de nosotros está haciendo 10 000 ensayos con pacientes en nuestra práctica».
Los resultados de EE.UU.: ¿pista falsa o canario de las minas de carbón?
Otros apuntan a una posibilidad más preocupante: que los resultados de PLATO no fueron creíbles desde el principio. Estos críticos sostienen que los datos de EE.UU. no eran una aberración, sino que en realidad eran más fiables que los de otros países como Hungría y Polonia.
Destacan que la propia AstraZeneca llevó a cabo el seguimiento de los datos de PLATO, excepto en el caso de los sitios que fueron supervisados por organizaciones de investigación por contrato (CRO) de terceros. 2535 En los cuatro países supervisados exclusivamente por personal no patrocinador —Georgia, Israel, Rusia y Estados Unidos— al ticagrelor le fue peor.
Un investigador principal del sitio PLATO de Europa del Este que habló con The BMJ dijo que se volvió escéptico de los resultados generales después de ver resultados muy divergentes entre Georgia y Rusia, por un lado, y Hungría y Polonia, por el otro (ver fig. 2). En Georgia y Rusia, los resultados favorecieron numéricamente al clopidogrel. En Hungría y Polonia, ambos monitoreados por AstraZeneca, el beneficio del ticagrelor sobre el clopidogrel fue dramático. «Recuerdo este análisis regional… No hay razón para esta diferencia», dijo.
El liderazgo de PLATO ha intentado disipar el argumento, diciendo que el asunto fue abordado en un análisis por «dos estadísticos académicos de alto nivel». Los copresidentes del estudio, Wallentin y Harrington, escribieron que «si bien no es posible sacar conclusiones firmes» del análisis estadístico, «no hay razón para sospechar una influencia de la organización de monitoreo en los resultados del estudio». 36
Sin embargo, los autores del artículo estadístico no llevaron a cabo el análisis más sencillo: resultados generales del criterio de valoración primario para los pacientes en los centros supervisados por las CRO en comparación con los centros supervisados por el patrocinador. 37
El BMJ también ha descubierto que uno de los dos «estadísticos académicos senior» autores del análisis, Kevin Carroll, el autor principal del artículo, era el ex estadístico jefe de AstraZeneca, después de haber trabajado en la compañía durante más de 20 años. Fue Carroll quien presentó los resultados de PLATO en nombre de AstraZeneca en la reunión del comité asesor de la FDA de 2010. El documento enumera a Carroll como un «consultor estadístico independiente» y fue presentado para su publicación el mismo año en que dejó AstraZeneca, pero no revela su empleo anterior.
Carroll le dijo a The BMJ que «[con respecto a] CRO, esto se investigó cuidadosamente», pero continuó diciendo que «un análisis de CRO vs AstraZeneca no tiene absolutamente ningún sentido» y «no informamos un análisis de los resultados de CRO vs AstraZeneca». Defendió su declaración a Statistics in Biopharmaceutical Research de que no tenía afiliaciones o involucraciones financieras que pudieran constituir un conflicto de intereses o un aparente conflicto de intereses, y le dijo a The BMJ que «todos los intereses financieros en AstraZeneca fueron eliminados» en junio de 2012, antes de presentar el artículo. El artículo fue enviado para su publicación en agosto de ese año.
Patrones inesperados en la adjudicación de puntos de conexión
La evaluación de la eficacia de un fármaco se basa en un recuento preciso de los eventos que cumplen con la definición principal del criterio de valoración: en el caso de PLATO, muertes por causas vasculares (incluida la hemorragia mortal), infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular. Un comité central de adjudicación independiente de 51 miembros, ciego al grupo de tratamiento, revisó más de 10 000 eventos.
Pero ha habido acusaciones de parcialidad. En su denuncia legal de 2012, Victor Serebruany alegó que los adjudicadores de PLATO agregaron 45 MI al grupo de clopidogrel, «y precisamente cero MI adicionales para . . . ticagrelor.
El BMJ pudo confirmar los números de Serebruany. Los registros de la FDA muestran que, según los informes del sitio, había 504 sujetos con infarto de miocardio en comparación con 548 con clopidogrel. Después de la adjudicación, el conteo aumentó solo para el clopidogrel, a 593.
Utilizando conjuntos de datos de ensayos obtenidos por primera vez de la FDA por Serebruany y posteriormente verificados a través de una solicitud de libertad de información por parte de The BMJ, que contiene sentencias previas y posteriores a la adjudicación, también encontramos un desequilibrio entre 20 decisiones de categorías de muerte sobre las que el comité de adjudicación estaba en «importante» desacuerdo y, en última instancia, no pudo resolver: 17 estaban en el brazo de clopidogrel mientras que solo 3 estaban en ticagrelor. La disparidad plantea interrogantes sobre la posibilidad de desenmascarar.
A pesar de los desacuerdos no resueltos sobre las 20 muertes, se registró una clasificación final de la causa de muerte posterior a la adjudicación. Pero en seis casos, cambió si el evento cumplía o no con la definición de criterio de valoración primario en comparación con la atribución de la causa de muerte proporcionada por los investigadores del sitio. En todos los casos, The BMJ encontró que el cambio en la atribución favorecía al ticagrelor.
Ni los copresidentes del comité de adjudicación, Kenneth Mahaffey y Claes Held, ni los copresidentes del juicio, Harrington y Wallentin, respondieron a las solicitudes de comentarios por correo electrónico de The BMJ.
A AstraZeneca también se le presentó un resumen de los hallazgos en este artículo, pero no solicitó más detalles y se negó a ser entrevistada. Un portavoz dijo por correo electrónico que la compañía no tiene «nada que agregar», y dirigió a The BMJ asu declaración pública de 2014 después de la investigación del Departamento de Justicia de EE. UU. sobre PLATO.
Cuestionamientos sobre la exactitud de los registros de defunción
Cuando se anunciaron por primera vez los resultados de PLATO, los médicos quedaron impresionados por el aparente beneficio de mortalidad del ticagrelor. La transcripción de la reunión del comité asesor de la FDA muestra cuán persuasivos fueron los datos: al menos dos asesores declararon que votaron a favor de la aprobación debido al beneficio general de mortalidad.
Al principio, Serebruany también estaba fascinada con la reducción absoluta de la mortalidad. Serebruany, experta en plaquetas, se esforzó por explicar el beneficio observado. «Afirmar que se anticipó un resultado tan notable no está de acuerdo con los hechos», escribió en 2010, señalando que los datos de mortalidad de la fase 2 «en realidad se veían mejor para el clopidogrel». 33
A medida que el optimismo inicial de Serebruany se transformó en una profunda sospecha sobre la integridad de los datos del ensayo, comenzó a ponerse en contacto con los investigadores del sitio PLATO en todo el mundo, solicitando su ayuda para verificar los datos de muerte. Muchos cooperaron, algunos, como en México y Canadá, incluso compartieron documentos originales del juicio. Pero los récords no siempre coincidían. 38
En un sitio en el sudeste asiático, un investigador de PLATO escribió a Serebruany, en un correo electrónico visto por The BMJ, diciendo: «No hubo muertes de nuestros pacientes de PLATO. Eso es casi seguro». Pero según los datos presentados a la FDA y revisados por The BMJ, ocurrieron cuatro muertes en este sitio (tres en el grupo del clopidogrel), lo que plantea dudas sobre la exactitud de los informes a la FDA. El BMJ también vio registros a nivel de sitio donde la fecha de muerte del paciente no coincidía con la fecha en el conjunto de datos de la FDA.
En Canadá, The BMJ habló con Jean-François Tanguay, profesor de medicina en la Universidad de Montreal, quien no participó en PLATO, pero dice que lo que se informó a la FDA es inexacto. Tanguay obtuvo registros de ensayos, vistos por The BMJ, que describen la muerte de un paciente de PLATO que fue «claramente una muerte vascular». Pero según la base de datos que AstraZeneca proporcionó a la FDA, los investigadores del lugar lo clasificaron como una muerte por cáncer. Tanguay dijo que no se asemeja a una muerte por cáncer en etapa tardía. La idea de que los investigadores del lugar hubieran etiquetado la muerte como si fuera por cáncer, dijo, era «bastante exagerada».
El análisis del BMJ también encontró omisiones en la publicación histórica de PLATO. El artículo, publicado en NEJM y reportado como un análisis por intención de tratar, reporta 905 muertes totales por cualquier causa entre todos los pacientes aleatorizados. 17 Sin embargo, un informe interno de la compañía afirma que 983 pacientes habían muerto en ese momento. Si bien ocurrieron 33 muertes después del período de seguimiento, el recuento de NEJM aún deja fuera 45 muertes «descubiertas después de la retirada del consentimiento». El BMJ obtuvo algunos registros de pacientes cuyas muertes no se informaron en NEJM (ver tabla 1) y solicitó una respuesta a la revista.
El NEJM no cuestionó el error, pero dijo que no estaba seguro de publicar una corrección. Citando las nuevas directrices (pero aún no públicas) del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE), el editor en jefe de NEJM, Eric Rubin, dijo a The BMJ que «para los manuscritos más antiguos, la corrección no es necesariamente apropiada a menos que haya un efecto en la práctica clínica», concluyendo que «no parece que la corrección de este artículo de hace 15 años vaya a tener ningún impacto». (La guía actual del ICMJE dice: «Se necesitan correcciones por errores de hecho»). Rubin añadió que «de hecho, la FDA, usando los datos que usted [BMJ] proporciona, aprobó el medicamento».
No obstante, Rubin dijo que intentaría ponerse en contacto con los autores. «Pero, si no podemos comunicarnos con ellos o no pueden acceder a los datos, lo más probable es que no procedamos con las correcciones.
«Hemos escrito al Dr. Harrington [copresidente del ensayo PLATO] y esperamos una respuesta. Luego decidiremos cómo avanzar».
Resolución
Quince años después de PLATÓN, Serebruany sigue publicando críticas. Desde 2016, muchos de ellos han sido coescritos por Marciniak, ahora retirado de la FDA. Los investigadores de PLATO, sin embargo, parecen haber dejado de responder en gran medida.
En una entrevista con The BMJ, Serebruany expresó pocas esperanzas de que las palancas científicas resuelvan las preguntas sobre la integridad de los datos en PLATO. La única forma de avanzar, en su opinión, es la reincorporación del Departamento de Justicia.
«Hay muchas personas buenas en el Departamento de Justicia y tenemos que darles otra oportunidad para examinar el caso, emitir nuevas demandas de investigación civil y dejar de coquetear, negociar y dar vueltas a cambio de futuros trabajos de alto perfil en las grandes farmacéuticas. Entonces el pueblo estadounidense recibirá justicia».Tabla 1
Muertes incluidas y excluidas de los análisis en NEJM
Figura 2
Resultados de criterios de valoración primarios por país (Fuente: Memorándum de revisión de la FDA de junio de 2010)39
