En el día de hoy dos informaciones bursátiles me llamaron la atención y motivaron este posteo, el primero la caída de las acciones de la máxima aseguradora de salud de EEUU United Health con base en Minnesota, porque su balance del primer trimestre fue con resultados de ganancias inferiores a los previstos y un crecimiento de Elly Lilly de un 10% en un día de su valoración de sus acciones. «Las acciones de otra importante empresa estadounidense de atención médica, la farmacéutica Eli Lilly, tuvieron un destino muy diferente el jueves por la mañana, subiendo más de un 10%
después de compartir datos de pruebas que indicaban que su píldora para bajar de peso mostró resultados similares a los medicamentos inyectables GLP-1 como Ozempic.» Esto último por la superación de la fase 3 de el orforblipron, medicamento para el tratamiento de la obesidad y la enfermedad metabólica por vía oral. Con efectos beneficiosos también en la Diabetes tipo 2 (DM2). Esta constituido por una molécula pequeña similar al glucagón GLP-1RA.
Abstract
Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (ARGLP-1) son agentes clave en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la obesidad. Los ARGLP-1 de moléculas pequeñas ofrecen la ventaja de su administración oral, a la vez que demuestran una eficacia comparable a la de los fármacos peptídicos. A pesar de las dificultades de síntesis y los problemas de solubilidad, compuestos como el PF-06882961 (danugliprón) de Pfizer, el LY3502970 (orforglipron) de Eli Lilly y el HRS-7535 de Hengrui Pharma han demostrado potencial para reducir los niveles de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) y el peso corporal en ensayos de fase I-II, con efectos adversos gastrointestinales de leves a moderados, lo que sugiere que podrían ser opciones terapéuticas prometedoras en el futuro.
Palabras clave
Diabetes mellitus tipo 2, obesidad, agonistas del receptor del péptido similar al glucagón de molécula pequeña, eficacia, seguridad
En 2021, la prevalencia mundial de diabetes en personas de 20 a 79 años se estimó en 10,5% (536,6 millones de personas), y se proyecta que aumente a 12,2% (783,2 millones) para 2045 [ 1 ] , lo que destaca el mercado en expansión de los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (ARGLP-1). Actualmente, los péptidos ARGLP-1 dominan el mercado, y la semaglutida oral ha completado los ensayos de fase 3. Además, están en marcha 14 ensayos de fase 3 que exploran varias monoterapias y terapias combinadas que involucran ARGLP-1. Estos medicamentos reducen significativamente la glucosa en sangre, reducen el peso corporal y disminuyen el riesgo cardiovascular, y son particularmente beneficiosos para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y obesidad [ 2 , 3 ] .
Los GLP-1RA inyectables se asocian con efectos adversos gastrointestinales y dependencia de la inyección, lo que conlleva un bajo cumplimiento terapéutico por parte del paciente [ 4 ] . La semaglutida oral soluciona el problema de la inyección, pero presenta una biodisponibilidad limitada, no es tan eficaz ni rentable como las formulaciones subcutáneas y puede provocar escasez de suministro. Además, los pacientes deben evitar beber o comer durante los 30 minutos anteriores y posteriores a la dosis.
En el ensayo STEP 2, se logró una pérdida de peso significativa (6,2%) y una reducción en A1c (1,2%) con 2,4 mg de semaglutida, en comparación con placebo, después de 68 semanas. El ensayo SURMOUNT-2 demostró que 10 y 15 mg de tirzepatida fueron más eficaces que placebo en la reducción del peso corporal (9,6% y 11,6%) y A1c (1,55% y 1,57%) después de 72 semanas de tratamiento, con efectos adversos similares a los observados con análogos de GLP-1 AR [ 5 ] . Los agonistas de moléculas pequeñas teóricamente pueden replicar todos los efectos terapéuticos de los fármacos GLP-1 y tienen las ventajas de la administración oral sin intervalo entre la ingesta del fármaco y la comida, alta biodisponibilidad y buena estabilidad, pero enfrentan problemas como dificultades de síntesis y baja solubilidad en agua, que limitan su aplicación clínica [ 6 ] .
Los estudios sobre GLP-1RA de moléculas pequeñas, incluidos PF-06882961 de Pfizer (Danuglipron), LY3502970 de Eli Lilly (Orforglipron) y HRS-7535 de Hengrui, pueden diferir en eficacia y seguridad debido a diferentes modos de unión y sitios de acción [ 7 ] .
Los estudios de cribado de alto rendimiento (HTS) y de relación estructura-actividad (SAR) se han utilizado para identificar y optimizar los GLP-1RA de moléculas pequeñas, lo que resulta en una mayor eficacia y selectividad, y una reducción del riesgo de unión fuera del objetivo y cardiotoxicidad. El danugliprón activa el receptor a través de interacciones específicas de aminoácidos y mejora el perfil farmacocinético mediante la optimización [ 8 , 9 ] . Chen et al . informaron sobre una nueva clase de derivados de 5,6-dihidro-1,2,4-triazina como potentes GLP-1RA con una mayor acumulación de AMPc y propiedades similares a fármacos, que redujeron significativamente la glucosa en sangre y la ingesta de alimentos, lo que ofrece una oportunidad prometedora para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad, proporcionando una eficacia duradera [ 10 , 11 ] .
El danugliprón demostró un perfil de seguridad favorable y una eficacia preliminar en ensayos clínicos de fase I [ 12 ] , siendo las reacciones gastrointestinales los eventos adversos más frecuentes. Tras 8 semanas de tratamiento, la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) disminuyó un 1,41 % y el peso corporal, 1,87 kg [ 13 ] . Un ensayo de fase II en adultos japoneses con diabetes mellitus tipo 2 confirmó además su eficacia para reducir la glucemia y el peso corporal. Tras 12 semanas de tratamiento (200 mg, dos veces al día), la HbA1c disminuyó un 1,57 % y el peso corporal, 5,38 kg (5,7 %) [ 14 ] . En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, tras 16 semanas de tratamiento(120 mg,dos veces al día), la HbA1c disminuyó un 1,16 % y el peso corporal disminuyó 4,17 kg [ 15 ] . Si bien los AR GLP-1 de molécula pequeña son ligeramente menos eficaces que las formulaciones inyectables, el desarrollo de Danuglipron se centrará en una formulación de liberación prolongada de una sola administración diaria.
Orforglipron demostró un perfil de seguridad favorable en ensayos clínicos de fase Ia, siendo las reacciones adversas gastrointestinales las principales. Los estudios farmacocinéticos mostraron una vida media de 48,1 a 67,5 h, una pérdida de peso significativa tras 4 semanas de tratamiento (media de 5,4 kg, p < 0,05), una disminución de la glucemia en ayunas y un retraso en el vaciamiento gástrico [ 16 ] . En ensayos de fase Ib con pacientes con diabetes tipo 2, las reacciones adversas más frecuentes fueron las gastrointestinales, con vidas medias de entre 29 y 49 h a las 12 semanas, una reducción del 1,5 % al 1,8 % en la HbA1c y una pérdida de peso de entre 0,24 y 5,8 kg [ 17 ] . Un ensayo de fase II (NCT05048719) demostró una reducción del 2,10% en HbA1c a las 26 semanas y una pérdida de peso de 10,1 kg, y los efectos adversos fueron principalmente reacciones gastrointestinales de leves a moderadas [ 18 ] . Otro ensayo de fase II (NCT05051579) mostró una pérdida de peso significativa del 9,4% al 14,7% en pacientes obesos no diabéticos a las 36 semanas [ 19 ] . En dos ensayos de fase I, la vida media ( t 1/2 ) y el tiempo medio hasta la concentración máxima ( t max ) de orforglipron fueron similares tanto en condiciones de alimentación como de ayuno, lo que sugiere que orforglipron podría ser una alternativa terapéutica oral viable para personas con DMT2 u obesidad [ 16 , 20 ] .
El HRS-7535 demostró una seguridad y farmacocinética favorables en el estudio de fase I, con una vida media de 6,48-8,42 h, lo que justifica su administración una vez al día. Se observó una pérdida de peso de 4,38 kg (6,63 %) después de 4 semanas, lo que motivó su inclusión en el estudio de fase II/III [ 21 ] . Paralelamente, se está llevando a cabo un ensayo clínico con HRS-735 en la nefropatía diabética por diabetes tipo 2 (NCT06415214).
En la Tabla 1 se proporciona un resumen de los resultados de los ensayos clínicos de GLP-1RA de moléculas pequeñas .
Tabla 1
Resumen de los resultados de los ensayos clínicos de GLP-1RA de moléculas pequeñas
| Drogas | Afiliaciones | Fase de ensayos clínicos | Temas | Resultados de seguridad | Resultados de eficacia |
| PF-06882961 (Danugliprón) | Pfizer | Fase I [ 12 ] | 98 pacientes con DM2 | Los eventos adversos más comunes fueron gastrointestinales (67,6%), incluyendo náuseas (48,6%), vómitos (43,2%), malestar abdominal (35,1%), diarrea (10,8%) y dolores de cabeza (10,8%), en su mayoría leves a moderados. | Después de 8 semanas, la HbA1c se redujo en un 1,41% y el peso corporal en 1,87 kg frente al placebo. |
| Fase I [ 13 ] | 37 pacientes con DM2 | EATE: náuseas (49,0%), dispepsia (32,7%), vómitos (26,5%), diarrea (24,5%), dolor de cabeza (23,5%), estreñimiento (20,4%) | Después de 28 días, la HbA1c disminuyó entre un 0,9% y un 1,2% frente a un 0,4% y un 0,7% en placebo, con una pérdida de peso de 2,2 a 7,2 kg frente a un .1,7-5,5 kg en el grupo placebo | ||
| Fase IIa [ 14 ] | 123 pacientes con DM2; 28 con obesidad sin diabetes | EATE: náuseas (20,0%-47,6%), vómitos (18,2%-40,9%) en pacientes con DM2 | Después de 12 semanas de tratamiento (200 mg, dos veces al día), la HbA1c disminuyó un 1,57 % y la pérdida de peso fue de 5,37 kg. | ||
| Fase IIb [ 15 ] | 316 pacientes con DM2 | EATE: náuseas (7%-33%), vómitos (0%-25%), diarrea (4%-18%), con tasas más altas observadas en los grupos de dosis más altas | Después de 16 semanas de tratamiento (120 mg, dos veces al día), la HbA1c disminuyó un 1,16% y la pérdida de peso fue de 4,17 kg. | ||
| LY3502970 (Orforglipron) | Eli Lilly | Fase Ia [ 16 ] | 12 personas sanas | EATS: náuseas (11% a 22%), estreñimiento (11% a 33%), vómitos (4% a 18%), malestar abdominal (6% a 13%) y dolor de cabeza (7% a 29%). | Después de 4 semanas de tratamiento, la pérdida de peso fue de 5,4 kg en los sujetos tratados con orforglipron en comparación con el grupo placebo ( P < 0,05). |
| Fase Ib [ 17 ] | 68 pacientes con DM2 | EATE: náuseas (33,3%-77,8%), vómitos (14,3%-55,6%), diarrea (0%-22,2%), malestar abdominal (0%-22,2%) | Después de 26 semanas de tratamiento, la HbA1c disminuyó entre un 1,5% y un 1,8% y la pérdida de peso fue de entre 0,24 y 5,8 kg. | ||
| Fase II [ 18 ] | 383 pacientes con DM2, IMC ≥ 23 kg/m 2 | EATE: eventos adversos gastrointestinales de gravedad leve a moderada (44,1% a 70,4% en el grupo de orforglipron y 34,0% en el grupo de dulaglutida) | Después de 26 semanas de tratamiento, la HbA1c disminuyó un 2,1% y la pérdida de peso fue de 10,1 kg. | ||
| Fase II [ 19 ] | 272 obesidad sin diabetes tipo 2 | EATS: náuseas (37%-58%), vómitos (14% a 32%) | Después de 36 semanas de tratamiento, la pérdida de peso fue del 9,4% ~ 14,7%. | ||
| HRS-7535 | Hengrui | Fase I [ 21 ] | 58 personas sanas | EATE: náuseas (16,7 % con 15 mg, 33,3 % con 60 mg y 100,0 % con 120 mg), vómitos [ningún participante con 15 o 60 mg, y en 6 (100,0 %) con 120 mg] | HRS-7535 [120 mg (esquema de titulación de 30/60/90/120 mg)]: después de 36 semanas de tratamiento, la pérdida de peso fue de 4,38 kg (6,63 %) |
GLP-1RAs: agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1; TEAEs: eventos adversos emergentes del tratamiento; HbA1c: hemoglobina glicosilada A1c; T2DM: diabetes mellitus tipo 2.
No existen ensayos clínicos de resultados cardiovasculares (CVOT) con danugliprón, Orforglipron u otros fármacos. El danugliprón mostró una ligera disminución [ 12 ] o un aumento de la presión arterial [ 13 ] en diferentes estudios. Un estudio de fase 1b con Orforglipron no reportó eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 durante un período de 4 semanas [ 17 ] , y observó posibles beneficios cardiovasculares al mejorar la presión arterial y los niveles de lípidos [ 19 ] .
Los GLP-1RA se han estudiado ampliamente y se ha demostrado que son eficaces para mejorar la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) y la enfermedad renal crónica (CKD) [ 22 – 24 ] . Por ejemplo, la semaglutida redujo significativamente los niveles de enzimas hepáticas en pacientes con MASLD y atenuó la esteatosis hepática a través de mecanismos antiinflamatorios y antioxidantes [ 22 ] . En términos de protección renal, se ha demostrado que los GLP-1RA basados en péptidos como la semaglutida reducen el riesgo de eventos de enfermedad renal mayor [un compuesto de la aparición de insuficiencia renal, al menos una reducción del 50% en la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) desde el valor inicial, o muerte por causas relacionadas con los riñones o cardiovasculares] en un 24% [ 23 ] . Además, la semaglutida redujo la incidencia de muerte cardiovascular/infarto de miocardio/accidente cerebrovascular en un 18% [HR: 0,82 (IC del 95%: 0,68-0,98); P = 0,03], con una eficacia consistente en las categorías de eGFR y los niveles de la relación albúmina/creatinina en orina [ 24 ] . Además, ha habido mucho interés en los posibles beneficios para la salud mental de los GLP-1RA. En un ensayo de fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, la lixisenatida redujo la progresión de la discapacidad motora al año en pacientes con enfermedad de Parkinson en comparación con placebo [ 25 ] . Sin embargo, ensayos más amplios realizados más recientemente no han confirmado que la exenatida mejore la enfermedad de Parkinson, por lo que se necesita más investigación. Estudios recientes también han demostrado que el GLP-1RA puede prevenir el deterioro cognitivo y las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer [ 26 ] .
En contraste , el GLP-1RA de molécula pequeña se ha convertido en una nueva opción terapéutica, mostrando una eficacia similar a la del GLP-1RA peptídico en ensayos clínicos iniciales [ 16-19 ] . Los GLP-1RA de molécula pequeña tienen beneficios potenciales en el tratamiento de la MASLD, la ERC, las enfermedades cardiovasculares y la salud mental. Sin embargo, los GLP-1RA peptídicos están clínicamente más consolidados y su eficacia y seguridad a largo plazo están bien documentadas. El impacto a largo plazo del GLP-1RA de molécula pequeña aún debe confirmarse mediante datos adicionales de ensayos clínicos.
Además, los GLP-1RA de moléculas pequeñas son más económicos de desarrollar y producir, lo que podría reducir el consumo de recursos sanitarios en tratamientos a largo plazo [ 8-11 ] . Si se les asigna un precio adecuado y se incluyen en el seguro médico, estos agentes podrían aliviar la carga financiera de los pacientes y mejorar el acceso a los medicamentos.
En el estudio de fase 1b de orforglipron, dos participantes experimentaron niveles elevados de lipasa y amilasa el día 91 (7 días después de la última dosis del fármaco del estudio); la gravedad fue leve o moderada en ambos casos. Por lo demás, no se observaron efectos sobre las enzimas pancreáticas o hepáticas, lo que indica que es improbable que se produzcan efectos no deseados del tratamiento con orforglipron [ 17 ] . Sin embargo, los GLP-1RA de molécula pequeña deben someterse a un riguroso proceso de aprobación reglamentaria, que incluye proporcionar suficientes datos preclínicos y clínicos para demostrar la seguridad y eficacia del fármaco. Las principales limitaciones de la investigación existente incluían desequilibrios geográficos y el número limitado de participantes en los ensayos. Los GLP-1RA de molécula pequeña deben realizar una investigación clínica directa con los GLP-1RA existentes (como los fármacos peptídicos inyectables) para demostrar sus ventajas en cuanto a eficacia, seguridad, conveniencia y coste-efectividad.
De los tres pequeños GLP-1RA no peptídicos, Orforglipron es el que está más cerca de comercializarse, según los datos clínicos de eficacia y seguridad. Los resultados de la prueba de embolia pulmonar (CVOT) para los pequeños GLP-1RA son cruciales para la evaluación precomercialización, y sus conocimientos estructurales y avances clínicos podrían ofrecer nuevas opciones terapéuticas orales sin intervalo entre la ingesta del fármaco y la comida para la diabetes de tipo 2 y la obesidad en el futuro
