List of authors.
- Steven Woloshin, M.D.,
- Neeraj Patel, B.A.,
- and Aaron S. Kesselheim, M.D., J.D., M.P.H.
- June 5, 2020 DOI: 10.1056/NEJMp2015897
«Existe un amplio consenso en que las pruebas generalizadas de SARS-CoV-2 son esenciales para reabrir los Estados Unidos de forma segura. Una gran preocupación ha sido la disponibilidad de las pruebas, pero la precisión de la prueba puede resultar un problema a largo plazo más grande». Al mismo tiempo que abrimos actividades, tenemos que aumentar la realización de test siguiendo técnica de rastreadores. Profundizar sobre los contactos y seguir los mismos. Esta técnica fue exitosa en la experiencia realizada en la Localidad de Mercedes, en el Barrio Azul, y con un poco menos de éxito en el barrio Padre Múgica porque se actuó tardíamente. Como nos enseña esta epidemia, que estamos todos aprendiendo cada día, y la responsabilidad esta en analizar lo realizado, que se puede cambiar y ampliar nuestra visión del problema, construyendo nuestra experiencia que será distinta de la de todos los países.
«Si bien el debate se ha centrado en la precisión de las pruebas de anticuerpos, que identifican la infección previa, las pruebas diagnósticas, que identifican la infección actual, han recibido menos atención. Sin embargo, las pruebas diagnósticas inexactas socavan los esfuerzos de contención de la pandemia.» Las diferentes pruebas diagnósticas con su sensibilidad y especificidad, son vitales para poder contener los efectos de la propagación, en la etapa de la danza, que es los remezones de la epidemia luego de abrir las actividades en todos los países. Las pruebas de anticuerpos, más económicas, pero menos específicas y sensibles, sirven para ver fundamentalmente la seroconversión, no obstante ello, el Ministerio de Salud del Perú, utiliza los test de IgM e IgG, para hacer diagnóstico, y en su cuadro de mando coloca pruebas con PCR y test rápidos.
«Las pruebas diagnósticas con PCR (que normalmente implican un hisopado nasofaríngeo) pueden ser inexactas de dos maneras. Un resultado falso positivo etiqueta erróneamente a una persona infectada, con consecuencias que incluyen cuarentena innecesaria y seguimiento de contactos. Los resultados negativos falsos generan más consecuencias, porque las personas infectadas—que podrían ser asintomáticas— pueden no estar aisladas y pueden infectar a otras personas». Existe además otra posibilidad desde la experiencia es que sea negativa por material insuficiente o tomado incorrectamente, por lo molesta de la realización del hisopado.
«Dada la necesidad de saber con que certeza descartan las pruebas diagnósticas la infección, es importante revisar la evaluación de la precisión de las pruebas por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y los investigadores clínicos, así como la interpretación de los resultados de las pruebas en una pandemia». La desesperación, las críticas, la confiscación lógica de los países productores porque los necesitaban para sus ciudadanos, llevó a que se comenzará la epidemia con muy pocas pruebas y algunas con origen dudoso, y de calidad no certificada. Entonces se compraron o se recibieron donaciones con test de muy baja sensibilidad y especificidad, por cruzar su IG M con otros coronavirus.
«La FDA ha otorgado Autorizaciones de Uso de Emergencia (EULA) a fabricantes de pruebas privados, comerciales y emitido orientación sobre validación de pruebas«, pero sin certificarlas por la premura del caso. 1 «La agencia requiere la medición del rendimiento de las pruebas analíticas clínicas. La sensibilidad analítica indica la probabilidad de que la prueba sea positiva para el material que contenga cepas de virus y la concentración mínima que la prueba pueda detectar. La especificidad analítica indica la probabilidad de que la prueba sea negativa para el material que contenga patógenos distintos del virus objetivo.
«Las evaluaciones clínicas, la evaluación del rendimiento de una prueba en muestras de pacientes, varían entre los fabricantes. La FDA prefiere el uso de «muestras clínicas naturales», pero ha permitido el uso de «especímenes derivados» producidos mediante la adición de ARN viral o virus inactivados al material clínico sobrante. Normalmente, los estudios de rendimiento de las pruebas implican que los pacientes se sometan a una prueba de índice y a una prueba de «estándar de referencia» que determina su verdadero estado» (eso es lo que hicimos en el principio de la pandemia, para verificar si lo que hacíamos en nuestro laboratorio y las muestras del instituto Malbrán).
«La sensibilidad clínica es la proporción de pruebas de índice positivo en pacientes que, de hecho, tienen la enfermedad en cuestión. La sensibilidad y su medición pueden variar con el entorno clínico. Para una persona enferma, es probable que la prueba estándar de referencia sea un diagnóstico clínico, idealmente establecido por un panel de adjudicación independiente cuyos miembros no son conscientes de los resultados de la prueba de índice».
«Para SARS-CoV-2, no está claro si la sensibilidad de cualquier prueba comercial autorizada por la FDA se ha evaluado de esta manera. Bajo los EULA, la FDA permite a las empresas demostrar el rendimiento de las pruebas clínicas estableciendo el acuerdo de la nueva prueba con una prueba autorizada de reacción en cadena de transcriptasa inversa-polimerasa (RT-PCR) en material positivo conocido de personas sintomáticas o muestras testigos. El uso de muestras positivas o testigos conocidas puede conducir a sobreestimaciones de sensibilidad a la prueba, ya que los hisopos pueden perder material infectado en la práctica». 1
“Diseñar un estándar de referencia para medir la sensibilidad de las pruebas SARS-CoV-2 en personas asintomáticas es un problema sin resolver que necesita atención urgente para aumentar la confianza en los resultados de las pruebas con fines de seguimiento de contacto o cribado. Simplemente seguir a las personas para el desarrollo posterior de los síntomas puede ser inadecuado, ya que pueden permanecer asintomáticas pero ser infecciosas. No se había notificado la evaluación de la sensibilidad clínica en personas asintomáticas para ninguna prueba comercial al 1 de junio de 2020”. Resulta fundamental que los decisores clínicos, infectólogos y políticos, puedan desarrollar un estándar de referencias para determinar el parámetro contra el cual los reactivos, las pruebas y los lotes miden su estabilidad frente a la sensibilidad y la calidad. Esta necesidad es fundamental para mirar hacia adelante e instalarla.
«Dos estudios de la provincia de Wuhan, China, despiertan preocupación por las pruebas de RT-PCR falsos negativos en pacientes con enfermedad aparente de Covid-19. En una preimpresión, Yang y otros describieron a 213 pacientes hospitalizados con Covid-19, de los cuales 37 estaban gravemente enfermos. 2 Recogieron 205 hisopos de garganta, 490 hisopos nasales y 142 muestras de esputo (mediana, 3 por paciente) y utilizaron una prueba de RT-PCR aprobada por el regulador chino. En los días 1 a 7 después del inicio de la enfermedad, el 11% del esputo, el 27% de las muestras nasales y el 40% de las muestras de garganta se consideraron falsamente negativas. Estudió 173 pacientes hospitalizados con síntomas respiratorios agudos y una tomografía computarizada torácica «típica» de Covid-19, o SARS-CoV-2 detectada en al menos una muestra respiratoria. Se observó seroconversión de anticuerpos en el 93%» . Estos trabajos son fundamentales para la construcción de nuestro conocimiento frente a lo que estamos haciendo y dando por cierto, cosas que no lo son, y darle más importancia a la clínicas, los hallazgos de laboratorios e imagenológicos, para complementar con una prueba de laboratorio que le asignamos la precisión de la anatomía patológica realizada por operadores experimentados de una muy buena muestra de tejido. Tendremos que resignificar nuestra experiencia, y lo que vemos.
«En una revisión sistemática previa a la impresión de cinco estudios (sin incluir los estudios Yang y Zhao los anteriormente citados), en los que participaron 957 pacientes («bajo sospecha de Covid-19» o con «casos confirmados»), los falsos negativos oscilaron entre el 2 y el 29%. 4 Sin embargo, la certeza de la evidencia se consideró muy baja debido a la heterogeneidad de las estimaciones de sensibilidad entre los estudios, la falta de cegador a los resultados de la prueba de índice en el establecimiento de diagnósticos, y la falta de informe de las características clave de RT-PCR. 4 En su conjunto, la evidencia, aunque limitada, suscita preocupación por los frecuentes resultados falsos negativos de RT-PCR. Lo discutimos ciertamente muchos días en nuestra mesa de situación y comité de crisis, cuantas de las pruebas que estamos haciendo han sido falsamente negativas, y como consecuencia de ello generamos dejando que el paciente vuelva a su domicilio.
«Si las pruebas diagnósticas de SARS-CoV-2 fueran perfectas, una prueba positiva significaría que alguien lleva el virus y una prueba negativa que no lo hacen. Con las pruebas imperfectas, un resultado negativo significa sólo que una persona es menos propensa a estar infectada. Para calcular la probabilidad, se puede utilizar el teorema de Bayes, que incorpora información sobre la persona y la precisión de la prueba (recientemente revisado5). Para una prueba negativa, hay dos entradas clave: probabilidad de prueba previa —una estimación, antes de la prueba, de la probabilidad de que la persona se infecte— y sensibilidad a la prueba. La probabilidad de prueba previa puede depender de la prevalencia local de Covid-19, el historial de exposición a SARS-CoV-2 y los síntomas. Idealmente, la sensibilidad clínica y la especificidad de cada prueba se medirían en varias situaciones de la vida real clínicamente relevantes (por ejemplo, fuentes de muestras variadas, tiempo y gravedad de la enfermedad)».
El gráfico muestra cómo la probabilidad de infección después de la prueba varía con la probabilidad de prueba previa para las pruebas con baja (70%) y alto (95%) Sensibilidad. La línea horizontal indica un umbral de probabilidad por debajo del cual sería razonable actuar como si la persona no estuviera infectada (por ejemplo, permitiendo a la persona visitar a una abuela mayor). Cuando se debe establecer este umbral —aquí, el 5%— es un juicio de valor y variará con respecto al contexto (por ejemplo, menor para las personas que visitan un pariente de alto riesgo). El umbral destaca por qué se necesitan pruebas de diagnóstico muy sensibles. Con un resultado negativo en la prueba de baja sensibilidad, el umbral se supera cuando la probabilidad de preprueba supera el 15%, pero con una prueba de alta sensibilidad, se puede tener una probabilidad de prueba previa de hasta el 33% y aún así, suponiendo que el umbral del 5%, se considere seguro para estar en contacto con otros.
El gráfico también destaca por qué los esfuerzos para reducir la probabilidad de prueba previa (por ejemplo, por distanciamiento social, posiblemente usando máscaras) importan. Si la probabilidad de prueba previa es demasiado alta (por encima del 50%, por ejemplo), las pruebas pierden su valor porque los resultados negativos no pueden reducir la probabilidad de infección lo suficiente como para alcanzar el umbral.
«Supongamos que una prueba de RT-PCR fue específica perfectamente (siempre negativa en personas no infectadas con SARS-CoV-2) y que la probabilidad de prueba previa para alguien que, por ejemplo, se sentía enfermo después de un contacto cercano con alguien con Covid-19 era del 20%. Si la sensibilidad de la prueba fuera del 95% (95% de las personas infectadas dan positivo), la probabilidad posterior a la prueba de infección con una prueba negativa sería del 1%, que podría ser lo suficientemente baja como para considerar a alguien no infectado y puede darles seguridad al visitar a familiares de alto riesgo. La probabilidad posterior a la prueba se mantendría por debajo del 5%, incluso si la probabilidad de preprueba fuera tan alta como 50%, una estimación más razonable para alguien con exposición reciente y síntomas tempranos en un área de «punto caliente».«
«Pero la sensibilidad para muchas pruebas disponibles parece ser sustancialmente menor: los estudios citados anteriormente sugieren que el 70% es probablemente una estimación razonable. En este nivel de sensibilidad, con una probabilidad de prueba previa del 50%, la probabilidad posterior a la prueba con una prueba negativa sería del 23%, demasiado alta para asumir de forma segura que alguien no está infectado».
Estas consideraciones vertidas por los autores nos obligan, a que nosotros, los científicos que han desarrollado el test en el CONICET, y quienes hacen política sanitaria durante la pandemia tengan en cuenta, y podamos determinar con estudios que contrastan en una determinada cantidad de pruebas los distintos reactivos de RT-PCR y determinar cual de ellos es de referencia.
Gestión y Economía de la Salud 