Jason W. Rausch, Adam A. Capoferri, Mary Grace Katusiime, Sean C. Patroy, Mary F. Kearney, PNAS publicado por primera vez el 21 de septiembre de 2020 https://doi.org/10.1073/pnas.2017726117
Este artículo que encontré me interesa divulgarlo porque implica buenas noticias y esa consideración esta sustentada por la conclusión central de Dearlove et al. (1) de que no debe esperarse que el estado actual de la diversidad genética SARS-CoV-2 impida el desarrollo de una vacuna de protección amplia.
Científicos de todo el mundo están compitiendo para desarrollar vacunas eficaces contra el coronavirus grave del síndrome respiratorio agudo 2 (SARS-CoV-2), el agente causal de la pandemia COVID-19. Un aspecto importante y tal vez menos apreciado de este esfuerzo es garantizar que las vacunas que se están desarrollando confieren inmunidad a todos los linajes virales de la población mundial. Con este fin, un estudio seminal publicado en PNAS (1) analiza 27.977 secuencias SARS-CoV-2 de 84 países obtenidas a lo largo del curso de la pandemia para rastrear y caracterizar la evolución del nuevo coronavirus desde su origen. La principal conclusión a la que llegaron los autores de esta obra es que la diversidad genética SARS-CoV-2 es notablemente baja, casi en su totalidad producto de la deriva genética, y no debe esperarse que impida el desarrollo de una vacuna ampliamente protectora.
Aunque los errores introducidos durante la replicación del genoma son una fuente importante de variación genética en todas las poblaciones de virus, limitar los costos de acondicionamiento físico de los errores acumulados es especialmente crítico para los coronavirus, cuyos genomas de ARN son los más grandes conocidos. Por esta razón, los coronavirus evolucionaron la proteína no estructural 14 (nsp14), que acompaña a las réplicas virales durante la síntesis de ARN y los excances incorporados mal de las ribonucleótidas a partir de hebras nacientes antes de que puedan extenderse, evitando así que los errores se conviertan en permanentes. Esta capacidad de corrección de errores era desconocida entre los virus de ARN antes de su descubrimiento en SARS-CoV-1 (2, 3), y contribuye a una tasa de error de replicación más de 10 veces menor que la de otros virus de ARN (4, 5). Esta actividad también contribuye probablemente a la baja diversidad genética del SARS-CoV-2, aunque a nuestro conocimiento la función nsp14 en el nuevo coronavirus aún no ha sido investigado.
Para muchos virus, las glicoproteínas superficiales contienen no sólo los elementos necesarios para la unión específica de los receptores celulares, la fusión de membranas y la entrada de virus en la célula huésped, sino también epítopos reconocidos por los anticuerpos neutralizantes producidos como parte de una respuesta inmune adaptativa eficaz. Por lo tanto, el seguimiento de la variación genética en la glicoproteína superficial SARS-CoV-2 es de suma importancia para determinar la probabilidad de eficacia de la vacuna o escape inmune. Para poner esta variación en perspectiva, la Fig. 1 muestra una ilustración gráfica de la diversidad genética comparativa entre las glicoproteínas superficiales de determinados virus patógenos humanos, incluido el SARS-CoV-2, correlacionada con la disponibilidad y eficacia de las respectivas vacunas preventivas
Diversidad genética comparativa entre los coronavirus y patógenos virales selectos. Como indica la barra de escala, el radio de la esfera refleja las distancias pares promedio (APD) de las secuencias génicas de glicoproteína superficial viral entre diferentes virus. Las diversidades entre los coronavirus (para los que hasta la fecha no se han desarrollado vacunas) se indican en rojo, y las de otros virus para los que existen o no vacunas eficaces se muestran en azul y verde, respectivamente. Desde 2005, la eficacia media de las vacunas estacionales combinadas contra la gripe (influenza A: H1N1, H2N3, gripe B) ha sido del 40 %. En consecuencia, la diversidad genética de la gripe A se representa con sombreado azul-verde para reflejar un nivel intermedio de eficacia de la vacuna. Las secuencias se obtuvieron de bases de datos públicas y las secuencias idénticas se incluyeron una sola vez. El software MEGA7 se utilizó para calcular el TPA entre segmentos genéticos que codifican proteínas implicadas en la unión/entrada: coronavirus humanos similares a Spike o Spike (SARS-CoV-2, 229E, NL63, OC43 y HKU1), glicoproteína de pico (Ebola), HN (mumps), S (HBV), H (sarampión), Env (VIH-1), HA (influenza A) y E1 (HCV). Más específicamente, los subtipos A–D, F-H, J–K, CRF01_AE y CRF02_AG del Grupo M del VIH-1; Serotipos del VHB A–H; Genotipos de VHC 1a–c, 2a–b, 4a, 5a, 6a, 6k y 6m; y se incluyeron la gripe A H1N1 pdm09, H1N1 estacional, H3N2 y H5N1. El consenso de la regla mayoritaria de secuencias únicas para el VIH-1 (Grupo M, N, O y P), el VHB, el VHC y la gripe A se realizó en Seaview v4.7. Número total de secuencias analizadas: SARS-CoV-2 (21.554), 229E (25), NL63 (52), OC43 (79), HKU1 (38), Ebola (25), NL63 (52), OC43 (79), HKU1 (38), Ebola (38), Ebola (25), NL63 (52), OC43 (79), HKU1 (38), Ebola (38), Ebola (38 578), paperas (341), VHB (10.271), sarampión (38), VIH-1 (5.603), gripe A (133) y VHC (439)
Aunque la diversidad genética es sólo uno de los muchos determinantes de la eficacia de la vacuna, existe una clara correlación inversa entre estas dos métricas entre patógenos virales examinadas en nuestro análisis. Presumiblemente debido a sus orígenes relativamente recientes, la diversidad genética en la glicoproteína superficial SARS-CoV-2, pico, codificado por el gen S, es extremadamente baja, incluso en comparación con otros coronavirus humanos. Hacia el extremo opuesto, la diversidad entre las glicoproteínas superficiales de la gripe A es 437 veces mayor que la medida en SARS-CoV-2. La edad relativa de la gripe A (que data al menos del siglo XVI) es sin duda un factor importante en esta disparidad, al igual que la reasogravición de los segmentos del genoma que codifican los antígenos de la superficie de la gripe A hemagglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA) (6). De hecho, la aparición repentina de variantes del virus de la gripe A que contenían combinaciones HA-NA no encontradas previamente por poblaciones humanas contemporáneas causó las pandemias de 1918 (H1N1), 1957 (H2N2), 1968 (H3N2) y 2009 (H1N1pdm09). Aunque los genomas del coronavirus no están segmentados como los de los virus de la gripe, sin embargo son capaces de altas tasas de recombinación. Por lo tanto, la aparición futura de nuevos derivados virulentos de SARS-CoV-2 paralelos a los observados con la gripe A es una posibilidad que requerirá un monitoreo global de los reservorios animales y humanos.
Como las diferencias en la biología y la epidemiología entre estos patógenos virales humanos son considerables, también lo es el grado de divergencia de secuencia en los genes que codifican sus respectivas glicoproteínas envolventes. El VIH-1, por ejemplo, ha alimentado la pandemia del SIDA durante más de 40 años, durante el cual se adquirió la diversidad genética mediante la recombinación y propagación de errores de replicación (7). Del mismo modo, la prevalencia sostenida generalizada contribuyó a la diversidad genética del virus de la hepatitis B (VHB) (8) y del virus de la hepatitis C (VHC) (9), ambos agentes causales de las pandemias crónicas de hepatitis en curso. Dado que estos virus causan infecciones crónicas, su evolución también está moldeada por la presión inmune en un grado no posible con SARS-CoV-2, dado el curso corto típico de COVID-19. Sin embargo, con respecto a nuestro análisis, tal vez sea más importante reconocer que las diversidades genéticas de los coronavirus humanos (es decir, 229E, NL63, OC43, HKU1 y ahora SARS-CoV-2), algunos de los cuales pueden haber estado circulando en la población durante siglos, son menores o comparables a los medidos para las paperas, el sarampión, la hepatitis B y los virus del Ebola, contra los cuales se han desarrollado vacunas que son al menos un 88% eficaces(https://www.cdc.gov/vaccines/).
Las conclusiones medidas y bien apoyadas de Dearlove et al. (1) contrastan notablemente con un estudio temprano de la evolución del SARS-CoV-2 que levantó la alarma al surgimiento y propagación de una «tensión» más «agresiva» que la original (10). Se argumentó que la nueva población de coronavirus se dividió en «strains» S y L distinguibles por dos mutaciones en las posiciones del genoma 8.782 (ORF1ab) y 28.144 (ORF8). En un addendum, los autores reconocieron que no aportaban ninguna prueba que respaldara ninguna conclusión epidemiológica sobre la virulencia o patogenicidad del SARS-CoV-2, y que su descripción del «tipo L» como más «agresiva» era inadecuada. Esa palabra se omitió de la versión impresa posterior del artículo, siendo cada instancia reemplazada por una variación de «más frecuentemente observada». Desafortunadamente, los informes en línea derivados de este artículo no fueron tan autocorrigiendos o restringidos, usando frases o títulos como «Al menos ocho cepas del coronavirus están haciendo su camino alrededor del mundo, creando un rastro de muerte y enfermedad que los científicos están rastreando por sus huellas genéticas» (11), «el coronavirus está mutando continuamente para superar la resistencia del sistema inmunológico de diferentes poblaciones» (12), y «Coronavirus: ¿Hay dos cepas y (13) para describir e interpretar los hallazgos científicos presentados en el documento antes mencionado. Es difícil argumentar que estos informes retrataron con precisión los medios, el grado y las consecuencias de la acumulación de bajo nivel de diversidad genética en el SARS-CoV-2 al público, y esperamos que dicha información se transmita con mayor cuidado y conciencia en el futuro.
A pesar de la notable riqueza de datos disponibles actualmente, los análisis cuidadosos de la diversidad genética resueltos temporal y geográficamente en grandes conjuntos de datos SARS-CoV-2 no siempre producen consenso. Una preocupación reciente ha sido la base para la aparición de una mutación que codifica una sustitución de aminoácidos D614G en la proteína de pico SARS-CoV-2. Observado por primera vez en Alemania a finales de enero de 2020, esta variante es ahora la forma dominante entre los virus SARS-CoV-2 en todo el mundo. Korber et al. recientemente concluyeron que la ascendencia del 614G no era una consecuencia de la deriva genética, sino que se producía porque la mutación hace que el virus fuera más infeccioso (14). Esta conclusión se basó inicialmente en su observación de que la proporción de secuencias portadoras de la mutación D614G aumentó progresivamente en todas las regiones de Asia, Europa, Oceanía y América del Norte que fue bien muestreada en la base de datos GISAID (https://www.gisaid.org/). Además, los análisis posteriores mostraron que el virus pseudotipo que contiene la mutación 614G se propagó más rápidamente en el cultivo celular, probablemente debido a una alteración estructural que redujo el desprendimiento de la subunidad de proteína de espiga S1 (14⇓–16).
Dearlove et al. (1) reconocen que la aparición de la mutación 614G puede constituir una excepción a su conclusión general de que la variación genética SARS-CoV-2 se debe abrumadoramente a la deriva genética. Sin embargo, como advertencia para aceptar esta determinación prematuramente, citan un hallazgo paralelo de que el A82V y otras mutaciones en la glicoproteína de la superficie del ebolavirus se asociaron con un aumento de la infectividad. En este caso, el análisis posterior en el cultivo celular mostró que el grado de mayor infectividad varió con el tipo de célula (17) y no se observaron diferencias fenotípicas cuando se evaluaron los virus mutantes en modelos animales (18). Además, los autores argumentan que debido a que la variante 614G rara vez se ha muestreado en China, y no hay evidencia de evolución convergente que produzca independientemente la misma o similar mutación, la hipótesis de que 614G surgió como consecuencia de un cuello de botella genético durante la propagación del virus de Asia a Europa sigue siendo viable.
Tal vez sea aún más importante señalar que la cuestión de si la mutación 614G aumenta la infectividad no tiene ninguna relación con la eficacia esperada de las vacunas actualmente en desarrollo.
De hecho, la posición de aminoácidos 614 no se encuentra dentro del dominio de unión al receptor, el motivo que se espera que alberga epítopos más frecuentemente reconocidos por anticuerpos neutralizantes, y los estudios de cultivo celular confirman que los virus pseudotipo con variantes de pico 614D o 614G se neutralizan con la misma eficacia (19, 20). En conjunto, estos resultados son coherentes con la conclusión central de Dearlove et al. (1) de que no debe esperarse que el estado actual de la diversidad genética SARS-CoV-2 impida el desarrollo de una vacuna de protección amplia.
Se podría argumentar que el mantenimiento del genoma del ARN ∼30 kb del SARS-CoV-2 reduce su tolerancia a la diversidad genética, haciendo que el nuevo coronavirus sea quizás más susceptible al control por la inmunización generalizada de lo que cabría esperar para otros virus de ARN.
Sin embargo, es igualmente válido sugerir que debido a que el SARS-CoV-2 se ha infectado y se ha diseminado dentro de una población inmunológicamente ingenua, todavía no ha experimentado el tipo de presión inmune que ayudó a dar forma a la evolución de los virus endémicos mostrados en la Fig. 1,y su propia capacidad de evolucionar sigue siendo desconocida. En consecuencia, debemos seguir siendo diligentes en el seguimiento de los cambios genéticos en el nuevo coronavirus, tanto para seguir su propagación como para identificar rápidamente los cambios antigénicos en caso de que se produzcan. Sin embargo, es igualmente importante reconocer que lo que hemos observado hasta este punto es una deriva genética lenta característica de un virus con un genoma altamente estable y mantener estas y futuras observaciones sobre la diversidad genética SARS-CoV-2 en la perspectiva adecuada, especialmente cuando se comunican al público en general.
Gestión y Economía de la Salud 