El plasma convaleciente cae plano en el primer ensayo aleatorizado

El plasma de individuos que se han recuperado de COVID-19 podría beneficiar a los pacientes enfermos, pero todavía falta evidencia definitiva a partir o contra el plasma convaleciente. Está empezando a surgir un consenso sobre cómo se debe implementar, y están estando disponibles herramientas e ideas para guiar su uso.

TABLA 1 ESTUDIOS PLASMÁTICOS CONVALECIENTES SELECCIONADOS EN COVID-19

Patrocinador institucionalDescripción del estudioResultado del estudioFecha de publicación
Academia China de Ciencias Médicas (Pekín)Comparación del plasma convaleciente más estándar o cuidado frente al estándar de atención en 200 pacientes hospitalizados con enfermedad grave o potencialmente mortalDebido a la contención exitosa del virus, el estudio fue terminado después de que 103 pacientes fueron incluidos; el estudio no mostró una reducción estadísticamente significativa en el tiempo de mejora clínica en un plazo de 28 días. El 52% del grupo plasmático convaleciente logró una mejoría clínica dentro de los 28 días posteriores al tratamiento frente al 43% de los del grupo control. Entre las personas con enfermedad grave, el 91% alcanzó la variable primaria frente al 68% para el grupo de control(P a 0,03).Junio de 2020
Centro Médico Erasmus (Rotterdam, Países Bajos)Ensayo aleatorizado de fase 2/3 de etiqueta abierta en 426 pacientes hospitalizadosEl estudio se detuvo prematuramente, con sólo 86 pacientes inscritos, porque se detectaron anticuerpos neutralizantes en el 79% de los pacientes analizados, lo que suscitó preocupación de que el plasma convaleciente no conferiera ningún beneficio adicional. No se observaron diferencias en la mortalidad, la duración de la estancia hospitalaria o la gravedad de la enfermedad en el día 15 entre el tratamiento y los brazos de control.Julio de 2020
Hospital Metodista de HoustonEstudio prospectivo con puntuación de propensión en 316 pacientes con enfermedad grave o potencialmente mortalEn un análisis de datos intermedios, 85 pacientes que recibieron plasma convaleciente con título alto (mejor que 1:1.350) de anticuerpos de unión al antígeno SARS-CoV-2 dentro de las 72 horas posteriores a la admisión tuvieron una mortalidad diaria-28 inferior a los controles coincidentes (1,2% frente a 7,0%, P a 0,047).Agosto de 2020
Mayo ClinicEstudio de etiqueta abierta observacional bajo protocolo de acceso de emergencia en 35.322 pacientes hospitalizados con (o en riesgo de) enfermedad grave o potencialmente mortalLa tasa de mortalidad del día 30 fue del 22% para aquellos que recibieron plasma convaleciente dentro de los tres días posteriores al diagnóstico frente al 27% para quienes la recibieron cuatro o más días después del diagnóstico(P < 0.001); los pacientes que recibieron plasma convaleciente de alto o medio anticuerpos tuvieron una mortalidad menor de siete días que aquellos que recibieron plasma convaleciente de medio o bajo título (9%, 12% y 14%, respectivamente).Agosto de 2020
Hospital Universitario Puerta de Hierro (Madrid)Ensayo aleatorizado de fase 2 de etiqueta abierta y brazo paralelo en 278 pacientes hospitalizados con enfermedad en estadio tempranoEl ensayo se detuvo después del primer análisis provisional debido a problemas de contratación. 81 pacientes fueron aleatorizados; 0 de 38 en plasma convaleciente murieron o progresaron a ventilación mecánica, mientras que 6 de 43 lo hicieron. Los resultados no fueron estadísticamente significativos debido al bajo número de eventos.septiembre de 2020
Consejo Indio de Investigación Médica (Nueva Delhi, India)Ensayo aleatorizado de fase 2 de etiqueta abierta y brazo paralelo en 464 pacientes hospitalizados con enfermedad moderada, que recibieron plasma convaleciente más el mejor estándar de atención o el mejor estándar de atención solamenteEl plasma convaleciente no se asoció con una reducción de la mortalidad o la progresión a enfermedad grave; se asoció con la resolución de la disnea y el requisito de oxígeno suplementario, y con la eliminación temprana del ARN SARS-CoV-2.Octubre de 2020
Mount Sinai HospitalEstudio retrospectivo de control de casos adaptado a la puntuación en 39 pacientes con enfermedad grave o potencialmente mortalLos requerimientos de oxígeno del día 14 empeoraron en el 18% de los receptores de plasma convaleciente y en el 28% de los controles coincidentes. La probabilidad de supervivencia fue mayor en los receptores de plasma convalecientes que en los controles coincidentes.septiembre de 2020

Fuentes: JAMA, medRxiv, Nature Medicine

La India es el primer país en completar un ensayo controlado aleatorizdo (RCT) de plasma convaleciente en COVID-19. El estudio no demostró ninguna mejora en la supervivencia o la gravedad de la enfermedad, pero ese resultado no ha disuadido a los defensores de la terapia. La evidencia preliminar de otros estudios observacionales y de los TTE parcialmente completados sugiere que el plasma convaleciente puede proporcionar un beneficio si se administra al principio del curso de la enfermedad y si contiene anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 en títulos suficientemente altos (Tabla 1). Ninguna de estas condiciones prevaleció en el ensayo clínico PLACID, que el Consejo Indio de Investigación Médica llevó a cabo en 39 hospitales.

El plasma convaleciente siempre se posicionó como un tratamiento provisional para ser reemplazado por terapias más específicas, como moléculas pequeñas y anticuerpos monoclonales, así como productos estandarizados de globulina hiperinmune, como y cuando se hicieron disponibles. Pero dada la falta de opciones para tratar a pacientes con COVID-19 grave o potencialmente mortal, muchos médicos adoptaron plasma convaleciente, a pesar de la falta inicial de evidencia de su seguridad y eficacia. En los Estados Unidos, 105.819 pacientes fueron inscritos en un Programa de Acceso Ampliado administrado por la Clínica Mayo, lo que condujo a la concesión de la Autorización de Uso de Emergencia de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) el 23 de agosto. El uso fuera de etiqueta del plasma convaleciente está autorizado en la India. Está siendo probado ampliamente en otros lugares.

Los datos preliminares del Programa de Acceso Ampliado de los primeros 20.000 y luego más de 35.000 pacientes hospitalizados de los Estados Unidos establecieron su seguridad y, lo que es crucial, eliminaron las preocupaciones de que la mejora dependiente de los anticuerpos podría exacerbar la infección viral. “No sucedió”, dice Arturo Casadevall, presidente de microbiología molecular e inmunología de la Escuela de Salud Pública Bloomberg de Johns Hopkins, quien ha desempeñado un papel destacado en el esfuerzo de Estados Unidos para desplegar plasma convaleciente durante la pandemia.

Además, los datos sugieren que los pacientes que reciben plasma convaleciente dentro de los tres días posteriores a su diagnóstico mejor que los que lo reciben más tarde. Además, estos datos, que no están controlados, sugieren una relación dosis-respuesta, ya que aquellos que recibieron unidades plasmáticas con títulos de anticuerpos altos parecían tener una tasa de mortalidad más baja que aquellos que recibieron unidades con títulos más bajos. “Eso se perdió en esta discusión. Ese es un elemento muy importante de esto”, dice Casadevall. Es, dice, difícil afirmar que el plasma no tiene ningún efecto si hay una respuesta a la dosis.

La evidencia de apoyo también proviene de un estudio realizado en el Hospital Metodista de Houston. Este estudio prospectivo y coincidente con la puntuación de propensión se basa en datos de controles coincidentes que no participaron en el estudio. Según un análisis provisional de 136 participantes en el estudio, la mortalidad del día 28 se redujo significativamente en aquellos que recibieron unidades de alto nivel al principio del curso de la enfermedad. “Ahí es donde está la gran señal, estadísticamente”, dice James Musser, quien preside el departamento de patología y medicina genómica en Houston Methodist. En breve se presentará un informe con 60 días de datos de seguimiento sobre la población completa de 316 pacientes.

Como RCT, el ensayo PLACID tiene una mayor certeza estadística. “El estudio responde definitivamente: si se administra plasma convaleciente sin medición de anticuerpos de neutralización en los donantes y receptores, no tiene ningún beneficio en reducir la progresión a enfermedades graves o mortalidad”, dice Aparna Mukherjee, el científico del Consejo Indio de Investigación Médica que dirigió el ensayo. Pero el estudio tenía limitaciones: un título bajo de anticuerpos de donante puede haber sido un problema. “Parece que mucha de su sangre provenía de personas que no estaban muy enfermas. En los primeros días de la epidemia, pensamos que eso podría ser mejor”, dice Casadevall. Sin embargo, el título medio de anticuerpos neutralizantes del plasma utilizado en el estudio fue de sólo 1:40 (lo que significa que se requiere una dilución de 40 veces para eliminar la actividad neutralizadora de una unidad), mientras que las directrices de estados Unidos y la Unión Europea recomiendan títulos neutralizantes mínimos de 1:160 y 1:320, respectivamente. “El veintisiete por ciento de sus unidades tenían muy poco anticuerpo”, dice. “Para mí, lo notable es que todavía están recibiendo efectos”, dice. Aunque el plasma convaleciente no mejoró la supervivencia o la gravedad de la enfermedad, redujo la dificultad para respirar y la fatiga y promovió el aclaramiento viral. “No obtuvieron un efecto de supervivencia, pero obtuvieron una reducción en la oxigenación; tienen un efecto virológico”, dice.

El tratamiento de pacientes relativamente tarde en el curso de la enfermedad podría haber socavado aún más la eficacia potencial del plasma convaleciente en el estudio PLACID. Más del 80% de las 418 personas evaluadas ya habían generado sus propios anticuerpos neutralizantes al inicio. “Ese es un marcador de uso tardío”, dice Casadevall. Un RCT en los Países Bajos, el estudio ConCOVID,se detuvo prematuramente por esta misma razón, porque los investigadores y la junta de monitoreo de la seguridad de los datos sospecharon que el plasma convaleciente no proporcionaría ningún beneficio adicional a los pacientes.

Los datos más prometedores hasta ahora provienen de un RCT realizado en España, ConPlas-19, aunque se detuvo prematuramente debido a dificultades de contratación durante el verano, cuando el número de casos en el país había caído. Por lo tanto, los efectos aparentes del plasma convaleciente en la progresión de la enfermedad no fueron estadísticamente significativos. Los participantes del estudio recibieron plasma convaleciente inmediatamente después de la aleatorización, momento en el que habían sido sintomáticos durante una mediana de ocho días.

Este trabajo podría proporcionar una plantilla para otros investigadores clínicos, pero la terminación prematura del estudio refleja las dificultades de realizar RCT dada la trayectoria impredecible de la pandemia. Un estudio anterior en China también se detuvo debido al control exitoso del virus en Wuhan. Un estudio de profilaxis en curso en individuos expuestos, que la Universidad Johns Hopkins está llevando a cabo, también ha sufrido de un reclutamiento lento. Hasta el momento, ha inscrito sólo 30 participantes, habiendo fijado un objetivo de 500, aunque el patrocinador del estudio tiene como objetivo aumentar el reclutamiento en las próximas semanas. “Septiembre va a ser un mes crítico para ver dónde estamos, y luego lo llevaremos a partir de ahí”, dice el investigador principal Shmuel Shoham, profesor asociado de medicina en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. Un segundo RCT dirigido por Johns Hopkins, que está probando plasma convaleciente en pacientes diagnosticados pero no hospitalizados, ha reclutado hasta ahora a 100 de su objetivo de 600 pacientes. “La inscripción en eso ha sido mucho más robusta”, dice Shoham.

Además del reclutamiento, una segunda cuestión para algunos ensayos de plasma convaleciente, especialmente los iniciados durante las primeras etapas de la pandemia, pero que aún no han leído, es que los protocolos de estudio pueden no reflejar los conocimientos actuales. “Una vez que configuras un RCT, estás congelado”, dice Casadevall. La avalancha de información de estudios observacionales en los últimos meses ha influido en la selección de donantes, la selección de pacientes y el momento de la terapia. “Lo que creo que es más problemático para los RCT es que la información a menudo hace que su diseño sea obsoleto porque estamos aprendiendo mucho rápidamente”, Casadevall. “El RCT que configuraría en abril puede no ser el que configuraría en septiembre. Esto no tiene precedentes”.

Al mismo tiempo, existe un amplio consenso en que la evidencia definitiva sobre la utilidad clínica del plasma convaleciente sólo provendrá de RCT bien realizados. En los Estados Unidos, el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre está apoyando un nuevo ensayo doble ciego controlado con placebo, el estudio C3PO, que reclutará a 600 pacientes que presentan en los departamentos de emergencia del hospital la enfermedad COVID-19 leve y sintomática. El ensayo RECOVERY agran escala del Reino Unido, que está evaluando múltiples terapias en paralelo, ha incluido un brazo plasmático convaleciente. Según ClinicalTrials.gov, se están realizando más de 150 estudios en todo el mundo.

Los investigadores de estos estudios más recientes ahora pueden probar prospectivamente unidades plasmáticas de donantes para neutralizar anticuerpos y eliminar aquellos que carecen de títulos suficientes o proporcionar a los receptores una unidad adicional. Los estudios anteriores, en cambio, sólo fueron capaces de evaluar los niveles de anticuerpos retrospectivamente, a partir de muestras almacenadas, una vez que se disponía de los ensayos apropiados. Esta es una distinción importante, dada la amplia variación en los títulos de anticuerpos.

Evaluar el nivel de anticuerpo neutralizante presente en una muestra de plasma es técnicamente difícil, pero es cada vez más fácil y sería indispensable. La gran mayoría de los centros de tratamiento carecen de las instalaciones de contención de bioseguridad necesarias para llevar a cabo ensayos de neutralización del virus que implican directamente ensayos SARS-CoV-2 o pseudovirus que emplean un antígeno SARS-CoV-2 expresado en un portador de virus alternativo. Ya están disponibles los inmunoensayos enzimáticos comerciales que detectan anticuerpos dirigidos contra el virus. Sin embargo, su rendimiento en la detección de anticuerpos neutralizantes varía.

El laboratorio de Musser ha publicado recientemente trabajos que ayudarán aún más a tratar a los centros a evaluar la calidad plasmática. Su grupo identificó una correlación positiva entre los títulos de anticuerpos neutralizantes y los títulos de anticuerpos de unión dirigidos contra dos antígenos SARS-CoV-2, el dominio de unión a receptores y el ectodominio de la proteína de pico viral. Cuando el título de anticuerpos de unión es superior a 1:1,350, hay un 80% de probabilidad de que el título de anticuerpos neutralizantes supere el 1:160, el umbral mínimo establecido por la FDA. Su grupo también identificó los factores de donantes que se correlacionan con los títulos de anticuerpos altos. “La disnea —dificultad para respirar— fue un indicador clave para el título alto”, dice. La hospitalización, la gravedad de la enfermedad y la vejez también fueron características asociadas con títulos de anticuerpos altos.

Dada la lenta aparición de otras terapias basadas en fármacos y anticuerpos, es probable que el uso de plasma convaleciente se extienda más tiempo de lo que se pensaba originalmente. Para muchos países de bajos ingresos, seguirá siendo una de las pocas opciones disponibles, dado su bajo costo. “A su vez que tengan pacientes, van a tener plasma”, dice Casadevall. Dada la implacable propagación mundial del virus, es urgente una evaluación adecuada de su utilidad. “A partir del próximo año lo único que va a importar es la calidad de los datos”, dice.

Sin dudas los títulos, la calidad del plasma, y el momento de aplicación son dos aspectos fundamentales en las investigaciones con plasma. Para ello la administración de suero equino hiperinmune asegurando títulos de anticuerpos neutralizantes, podría ser una opción terapéutica en esta línea.

Publicado por saludbydiaz

Especialista en Medicina Interna-nefrología-terapia intensiva-salud pública. Director de la Carrera Economía y gestión de la salud de ISALUD

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