Autoanticuerpos contra IFN tipo I en pacientes con COVID-19 potencialmente mortal

Publicado porsaludbydiazPublicado en DESTACADO, Políticas de Salud en la Pandemia
  • Paul Bastard1,2,3,*,Qian Zhang B. Rosen4,Eleftherios Michailidis Hans-Heinrich Hoffmann5,‡
  • La variabilidad clínica interindividual en el curso del síndrome respiratorio agudo grave, la infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es vasta. Informamos que al menos 101 de 987 pacientes con enfermedad del coronavirus potencialmente mortal 2019 (COVID-19) tenían autoanticuerpos neutralizantes de inmunoglobulina G (IgG) (auto-Abs) contra el interferón-o (IFN-o) (13 pacientes), contra los 13 tipos de IFN-α (36), o contra ambos (52) al inicio de la enfermedad crítica; algunos también tenían auto-Abs contra los otros tres IFN tipo I. El auto-Abs neutraliza la capacidad de los IFN de tipo I correspondientes para bloquear la infección SARS-CoV-2 in vitro. Estos auto-Abs no se encontraron en 663 individuos con infección asintomática o leve de SARS-CoV-2 y estaban presentes en sólo 4 de 1227 individuos sanos. Los pacientes con auto-Abs tenían entre 25 y 87 años y 95 de los 101 eran hombres. Una fenoma copia autoinmune de células B de errores innatos de inmunidad IFN de tipo I representa neumonía COVID-19 potencialmente mortal en al menos el 2,6% de las mujeres y el 12,5% de los hombres.

Micobacteriosis, estafilococosis, y la candidiasis puede ser impulsada por errores innatos monogénicos de interferón-γ (IFN-γ), interleucina-6 (IL-6), e IL-17A e IL-17F, respectivamente, o pueden ser impulsados por sus fenocopios autoinmunes impulsados genéticamente, con la producción de autoanticuerpos neutralizantes (auto-Abs) contra estas citoquinas (1–8). Las IFN de tipo I, descritas por primera vez en 1957, son citoquinas expresadas ubicuamente que contribuyen tanto a la inmunidad innata (a través de su secreción por células dendríticas plastoideas y otros leucocitos) como a la inmunidad intrínseca celular (en la mayoría de los tipos de células, si no en todos) contra las infecciones virales (9–13). Sus receptores se expresan omnipresentemente y desencadenan la inducción de genes estimulados por IFN (ISG) a través de trimers STAT1-STAT2-IRF9 fosforilados (STAT, transductores y activadores de transcripción; IRF, factor regulador del interferón) (14). El auto-Abs de inmunoglobulina neutralizante G (IgG) contra los IFN de tipo I puede ocurrir en pacientes tratados con IFN-2 o IFN-β (15) y existen en casi todos los pacientes con síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo I (APS-1) (16). También se observan en mujeres con lupus eritematoso sistémico (17).

Estos pacientes no parecen sufrir infecciones virales inusualmente graves, aunque los errores innatos humanos de los IFN de tipo I pueden subyacer a enfermedades virales graves, tanto respiratorias como de otro tipo (18). En 1984, Ion Gresser describió a un paciente con auto-Abs inexplicable contra ifN tipo I que sufren de varicela grave y herpes zóster (19, 20). Más recientemente, se han encontrado auto-Abs contra ifNs de tipo I en algunos pacientes con mutaciones biásticas, hipomórficas de RAG1 o RAG2 y enfermedades virales, incluyendo varicela grave y neumonías virales (21). Nuestra atención se llamó la atención sobre tres pacientes con APS-1, con conocidos auto-Abs IFN if-type I preexistentes, que tenían la enfermedad del coronavirus potencialmente mortal 2019 (COVID-19) neumonía (22) (ver informes detallados del caso en Métodos). Al buscar errores innatos de IFN de tipo I (18, 23), hipotetizamos que neutralizar auto-Abs contra IFN de tipo I también podría subyacer a la neumonía COVID-19 potencialmente mortal.

ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

Autoanticuerpos contra IFN tipo I en pacientes con COVID-19 potencialmente mortal

  1. Ver perfil ORCIDPaul Bastard1,2,3,*,†, 
  2. Ver perfil ORCIDLindsey B. Rosen4,†, 
  3. Ver perfil ORCIDQian Zhang3,‡, 
  4. Ver perfil ORCIDEleftherios Michailidis5,‡, 
  5. Ver perfil ORCIDHans-Heinrich Hoffmann5,‡, 
  6. Yu Zhang4,‡, 
  7. Ver perfil ORCIDKarim Dorgham6,‡, 
  8. Quentin Philippot1,2,‡, 
  9. Jérémie Rosain1,2,‡, 
  10. Ver perfil ORCIDVivien Béziat1,2,3,‡, 
  11. Ver perfil ORCIDJérémy Manry1,2, 
  12. Ver perfil ORCIDElana Shaw4, 
  13. Ver perfil ORCIDLiis Haljasmagi7, 
  14. Ver perfil ORCIDP-rt Peterson7, 
  15. Ver perfil ORCIDLázaro Lorenzo1,2, 
  16. Ver perfil ORCIDLucy Bizien1,2, 
  17. Ver perfil ORCIDSophie Trouillet-Assant8,9, 
  18. Ver perfil ORCIDKerry Dobbs4, 
  19. Adriana Almeida de Jesus4, 
  20. Ver perfil ORCIDAlexandre Belot10,11,12, 
  21. Ver perfil ORCIDAnne Kallaste13, 
  22. Emilie Catherinot14, 
  23. Ver perfil ORCIDYacine Tandjaoui-Lambiotte15, 
  24. Ver perfil ORCIDJeremie Le Pen5, 
  25. Ver perfil ORCIDGaspard Kerner1,2, 
  26. Ver perfil ORCIDBenedetta Bigio3, 
  27. Yoann Seeleuthner1,2, 
  28. Ver perfil ORCIDRui Yang3, 
  29. Ver perfil ORCIDAlexandre Bolze16, 
  30. Ver perfil ORCIDAndrás N. Spaan3,17, 
  31. Ottavia M. Delmonte4, 
  32. Michael S. Abers4, 
  33. Ver perfil ORCIDAlessandro Aiuti18, 
  34. Giorgio Casari18, 
  35. Ver perfil ORCIDVito Lampasona18, 
  36. Ver perfil ORCIDLorenzo Piemonti18, 
  37. Fabio Ciceri18, 
  38. Ver perfil ORCIDKaya Bilguvar19, 
  39. Richard P. Lifton19,20,21, 
  40. Marc Vasse22, 
  41. David M. Smadja23, 
  42. Ver perfil ORCIDMélanie Migaud1,2, 
  43. Ver perfil ORCIDJérome Hadjadj24, 
  44. Ver perfil ORCIDBenjamin Terrier25, 
  45. Ver perfil ORCIDDarragh Duffy26, 
  46. Ver perfil ORCIDLluis Quintana-Murci27,28, 
  47. Ver perfil ORCIDDiederik van de Beek29, 
  48. Ver perfil ORCIDLucie Roussel30,31, 
  49. Ver perfil ORCIDDonald C. Vinh30,31, 
  50. Ver perfil ORCIDStuart G. Tangye32,33, 
  51. Filomeen Haerynck34, 
  52. Ver perfil ORCIDDavid Dalmau35, 
  53. Ver perfil ORCIDJavier Martínez-Picado36,37,38, 
  54. Ver perfil ORCIDPetter Brodin39,40, 
  55. Ver perfil ORCIDMichel C. Nussenzweig41,42, 
  56. Ver perfil ORCIDStéphanie Boisson-Dupuis1,2,3, 
  57. Ver perfil ORCIDCarlos Rodríguez-Gallego43,44, 
  58. Guillaume Vogt45, 
  59. Ver perfil ORCIDTrine H. Mogensen46,47, 
  60. Ver perfil ORCIDAndrew J. Oler48, 
  61. Jingwen Gu48, 
  62. Ver perfil ORCIDPeter D. Burbelo49, 
  63. Ver perfil ORCIDJeffrey I. Cohen50, 
  64. Andrea Biondi51, 
  65. Ver perfil ORCIDLaura Rachele Bettini51, 
  66. Mariella D’Angio51, 
  67. Ver perfil ORCIDPaolo Bonfanti52, 
  68. Patrick Rossignol53, 
  69. Julien Mayaux54, 
  70. Ver perfil ORCIDFrédéric Rieux-Laucat24, 
  71. Ver perfil ORCIDEystein S. Husebye55,56,57, 
  72. Francesca Fusco58, 
  73. Matilde Valeria Ursini58, 
  74. Luisa Imberti59, 
  75. Alessandra Sottini59, 
  76. Simone Paghera59, 
  77. Eugenia Quiros-Roldan60, 
  78. Camillo Rossi61, 
  79. Ver perfil ORCIDRiccardo Castagnoli62, 
  80. Daniela Montagna63,64, 
  81. Ver perfil ORCIDAmelia Licari62, 
  82. Gian Luigi Marseglia62, 
  83. Xavier Duval65,66,67,68,69, 
  84. Jade Ghosn68,69, 
  85. Laboratorio HGID, 
  86. , NIAID-USUHS Respuesta inmune al Grupo COVID, 
  87. Médicos COVID, 
  88. , CJITAC Clinicians, 
  89. , Imagine COVID Group, 
  90. Grupo de Estudio de Cohortes COVIDFrancesas, 
  91. El Consorcio Milieu Intérieur, 
  92. CoV-ContactCohorte , 
  93. UMC Covid-19 Biobank, 
  94. , COVID Human Genetic Effort,, ,
  95. John S. Tsang70,71, 
  96. Raphaela Goldbach-Mansky4, 
  97. Kai Kisand7, 
  98. Michail S. Lionakis4, 
  99. Anne Puel1,2,3, 
  100. Shen-Ying Zhang1,2,3, 
  101. Steven M. Holland4,, 
  102. Guy Gorochov6,72,, 
  103. Emmanuelle Jouanguy1,2,3,, 
  104. Charles M. Rice5,, 
  105. Aurélie Cobat1,2,3,, 
  106. Luigi D. Notarangelo4,, 
  107. Laurent Abel1,2,3,, 
  108. Helen C. Su4,#, 
  109. Jean-Laurent Casanova1,2,3,42,73,*,#

 Ver todo autores y afiliacionesCiencia 23 Oct 2020:
Vol. 370, Número 6515,
eabd4585 DOI: 10.1126/science.abd4585

La genética subyacente a COVID-19 grave

El sistema inmunitario es complejo e involucra muchos genes, incluyendo aquellos que codifican citoquinas conocidas como interferones (IFN). Las personas que carecen de IFN específicos pueden ser más susceptibles a las enfermedades infecciosas. Además, el sistema de autoanticuerpo amortigua la respuesta IFN para evitar daños por inflamación inducida por patógenos. Dos estudios examinan ahora la probabilidad de que la genética afecte el riesgo de enfermedad grave por coronavirus 2019 (COVID-19) a través de los componentes de este sistema (véase la Perspectiva de Beck y Aksentijevich). Q. Zhang et al.utilizaron un enfoque genético candidato e identificaron pacientes con COVID-19 grave que tienen mutaciones en genes implicados en la regulación de la inmunidad IFN de tipo I y III. Encontraron enriquecimiento de estos genes en pacientes y concluyen que la genética puede determinar el curso clínico de la infección. Individuos identificados con títulos altos de autoanticuerpos neutralizantes contra el tipo I DE IFN-2 e IFN-o en aproximadamente el 10% de los pacientes con neumonía COVID-19 grave. Estos autoanticuerpos no se encontraron ni en personas infectadas que fueran asintomáticas o tuvieran fenotipo más leve ni en individuos sanos. Juntos, estos estudios identifican un medio por el cual se pueden identificar individuos con mayor riesgo de poner en peligro la vida de COVID-19.

Ciencia, este número p. eabd4570, p. eabd4585; ver también p. 404

Abstracto estructurado

Introducción

La variabilidad clínica interindividual es enorme en humanos infectados con coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), que van desde la infección silenciosa hasta la muerte rápida. Se han identificado tres factores de riesgo de neumonía por enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) (ser hombre, ser anciano o tener otras afecciones médicas), pero estos factores de riesgo no pueden explicar por qué la enfermedad crítica sigue siendo relativamente rara en cualquier grupo epidemiológico dado. Dado el aumento del número de la pandemia COVID-19 en términos de morbilidad y mortalidad, es crucial comprender las causas y los mecanismos de la COVID-19 potencialmente mortal.

Fundamento

Existen fenocopias infecciosas autoinmunes de células B de tres errores innatos de inmunidad a las citoquinas, en los que la neutralización de los autoanticuerpos (auto-Abs) contra el interferón-γ (IFN-γ) (enfermedad micobacteriana), la interleucina-6 (IL-6) (enfermedad estafilocócica), y la IL-17A y la IL-17F (candidiasis mucocutánea) imitan los fenotipos clínicos de las mutaciones germinales de los genes que codifican los receptores o receptores citofilo correspondientes. Los errores innatos humanos de los IFN de tipo I subyacen a enfermedades respiratorias virales graves. No se ha demostrado inequívocamente que la neutralización de los auto-Abs frente a las IFN de tipo I, que se han encontrado en pacientes con algunas afecciones no infecciosas subyacentes, subyacen inequívocamente a infecciones virales graves. Al buscar errores innatos de inmunidad IFN de tipo I en pacientes con neumonía COVID-19 potencialmente mortal, también probamos la hipótesis de que neutralizar auto-Abs contra IFN de tipo I puede subyacer a COVID-19 crítico. Buscamos auto-Abs contra IFN tipo I en 987 pacientes hospitalizados por neumonía COVID-19 potencialmente mortal, 663 individuos asintomáticos o levemente afectados infectados con SARS-CoV-2, y 1227 controles saludables de los cuales se recogieron muestras antes de la pandemia COVID-19.

Resultados

Al menos 101 de 987 pacientes (10,2%) con una neumonía COVID-19 potencialmente mortal con inmunoglobulina neutralizante G (IgG) auto-Abs contra IFN-o (13 pacientes), contra los 13 tipos de IFN-α (36), o contra ambos (52) al inicio de la enfermedad crítica; algunos también tenían auto-Abs contra los otros tres IFN de tipo I individuales. Estos auto-Abs neutralizan altas concentraciones de los IFN de tipo I correspondientes, incluyendo su capacidad para bloquear la infección por SARS-CoV-2 in vitro. Además, todos los pacientes analizados tuvieron niveles bajos o indetectables de IFN-α durante la enfermedad aguda. Estos auto-Abs estaban presentes antes de la infección en los pacientes analizados y estaban ausentes de 663 individuos con infección asintomática o leve de SARS-CoV-2 (P < 1016). Sólo estuvieron presentes en 4 de 1227 (0,33%) individuos sanos (P < 1016) antes de la pandemia. Los pacientes con auto-Abs tenían entre 25 y 87 años (la mitad eran mayores de 65 años) y de varios ancestros. En particular, 95 de los 101 pacientes con auto-Abs eran hombres (94%).

Conclusión

Una fenoma copia autoinmune de células B de errores innatos de inmunidad IFN de tipo I representa neumonía COVID-19 potencialmente mortal en al menos el 2,6% de las mujeres y el 12,5% de los hombres. En estos pacientes, la autoinmunidad adaptativa afecta la inmunidad antiviral innata e intrínseca. Estos hallazgos proporcionan una primera explicación para el exceso de hombres entre los pacientes con COVID-19 potencialmente mortal y el aumento del riesgo con la edad. También proporcionan un medio para identificar a las personas en riesgo de desarrollar COVID-19 potencialmente mortal y garantizar su inscripción en los ensayos de vacunas. Por último, allanan el camino para la prevención y el tratamiento, incluyendo plasmaféresis, agotamiento de plasmablastos y IFN de tipo I recombinantes no dirigidos por el auto-Abs (por ejemplo, IFN-β).

Neutralizar auto-Abs a IFN tipo I subyacen a la neumonía COVID-19 potencialmente mortal.Hemos probado la hipótesis de que neutralizar auto-Abs contra los IFN de tipo I puede subyacen a COVID-19 crítico al deteriorar la unión de IFN de tipo I a su receptor y la activación de la vía de respuesta aguas abajo. La neutralización de auto-Abs se representa en rojo, y las IFN de tipo I se representan en azul. En estos pacientes, la autoinmunidad adaptativa afecta la inmunidad antiviral innata e intrínseca. ISGs, genes estimulados por IFN; TLR, receptor similar al peaje; IFNAR, receptor ifN-α/β; pSTAT, transductores de señal fosforilada y activadores de transcripción; IRF, factor regulador del interferón.

Abstracto

La variabilidad clínica interindividual en el curso del síndrome respiratorio agudo grave, la infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es vasta. Informamos que al menos 101 de 987 pacientes con enfermedad del coronavirus potencialmente mortal 2019 (COVID-19) tenían autoanticuerpos neutralizantes de inmunoglobulina G (IgG) (auto-Abs) contra el interferón-o (IFN-o) (13 pacientes), contra los 13 tipos de IFN-α (36), o contra ambos (52) al inicio de la enfermedad crítica; algunos también tenían auto-Abs contra los otros tres IFN tipo I. El auto-Abs neutraliza la capacidad de los IFN de tipo I correspondientes para bloquear la infección SARS-CoV-2 in vitro. Estos auto-Abs no se encontraron en 663 individuos con infección asintomática o leve de SARS-CoV-2 y estaban presentes en sólo 4 de 1227 individuos sanos. Los pacientes con auto-Abs tenían entre 25 y 87 años y 95 de los 101 eran hombres. Una fenoma copia autoinmune de células B de errores innatos de inmunidad IFN de tipo I representa neumonía COVID-19 potencialmente mortal en al menos el 2,6% de las mujeres y el 12,5% de los hombres.

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Micobacteriosis, estafilococosis, y la candidiasis puede ser impulsada por errores innatos monogénicos de interferón-γ (IFN-γ), interleucina-6 (IL-6), e IL-17A e IL-17F, respectivamente, o pueden ser impulsados por sus fenocopios autoinmunes impulsados genéticamente, con la producción de autoanticuerpos neutralizantes (auto-Abs) contra estas citoquinas (1–8). Las IFN de tipo I, descritas por primera vez en 1957, son citoquinas expresadas ubicuamente que contribuyen tanto a la inmunidad innata (a través de su secreción por células dendríticas plastoideas y otros leucocitos) como a la inmunidad intrínseca celular (en la mayoría de los tipos de células, si no en todos) contra las infecciones virales (9–13). Sus receptores se expresan omnipresentemente y desencadenan la inducción de genes estimulados por IFN (ISG) a través de trimers STAT1-STAT2-IRF9 fosforilados (STAT, transductores y activadores de transcripción; IRF, factor regulador del interferón) (14). El auto-Abs de inmunoglobulina neutralizante G (IgG) contra los IFN de tipo I puede ocurrir en pacientes tratados con IFN-2 o IFN-β (15) y existen en casi todos los pacientes con síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo I (APS-1) (16). También se observan en mujeres con lupus eritematoso sistémico (17).

Estos pacientes no parecen sufrir infecciones virales inusualmente graves, aunque los errores innatos humanos de los IFN de tipo I pueden subyacer a enfermedades virales graves, tanto respiratorias como de otro tipo (18). En 1984, Ion Gresser describió a un paciente con auto-Abs inexplicable contra ifN tipo I que sufren de varicela grave y herpes zóster (19, 20). Más recientemente, se han encontrado auto-Abs contra ifNs de tipo I en algunos pacientes con mutaciones biásticas, hipomórficas de RAG1 o RAG2 y enfermedades virales, incluyendo varicela grave y neumonías virales (21). Nuestra atención se llamó la atención sobre tres pacientes con APS-1, con conocidos auto-Abs IFN if-type I preexistentes, que tenían la enfermedad del coronavirus potencialmente mortal 2019 (COVID-19) neumonía (22) (ver informes detallados del caso en Métodos). Al buscar errores innatos de IFN de tipo I (18, 23), hipotetizamos que neutralizar auto-Abs contra IFN de tipo I también podría subyacer a la neumonía COVID-19 potencialmente mortal.

Auto-Abs contra IFN-2 y/o IFN-o en pacientes con COVID-19 crítico

Buscamos auto-Abs contra IFN tipo I en 987 pacientes hospitalizados por neumonía COVID-19 potencialmente mortal. También examinamos a 663 personas infectadas con coronavirus coronavirus 2 (SARS-CoV-2) que presentaban infección asintomática o enfermedad leve y 1227 controles sanos cuyas muestras se recogieron antes de la pandemia COVID-19. Se recogieron muestras de plasma o suero de pacientes con COVID-19 crítico durante la fase aguda de la enfermedad. La citometría de flujo basada en partículas multiplexa reveló una alta intensidad de fluorescencia (FI) (>1500) para IgG auto-Abs contra IFN-2 y/o IFN– en 135 pacientes (13,7%) con COVID-19 potencialmente mortal(Fig. 1A). Encontramos que 49 de estos 135 pacientes eran positivos para auto-Abs contra el IFN-2 y el IFN-o, mientras que 45 eran positivos sólo para el auto-Abs contra el IFN-2, y 41 eran positivos sólo para el auto-Abs contra el IFN-o.

1 Neutralización de auto-Abs contra IFN-2 y/o IFN-o en pacientes con COVID-19 potencialmente mortal.(A) Ensayo basado en partículas multiplex para auto-Abs contra IFN-2 y IFN-o en pacientes con COVID-19 potencialmente mortal(N a 782), en pacientes con infección asintomática o leve por SARS-CoV-2 (N-443), y en controles sanos no infectados con SARS-CoV-2 (N a 1160). (B) Isotipos anti-IFN-Ig en 23 pacientes con COVID-19 potencialmente mortal y auto-Abs a IFN tipo I. (C) Gráficas representativas de clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) que representan pSTAT1 inducido por IFN-2 o IFN—en células de control sanas (cerradas en monocitos CD14 en presencia de un 10% de control saludable o anti-IFN-2 o anti-IFN– auto-Abs– que contiene el plasma del paciente (panel superior) o una fracción plasmática agotada por IgG (panel inferior). Máx., máximo; neg, negativo; pos, positivo; NS, no estimulado. (D) Trazar los niveles de auto-Ab anti-IFN-2 contra su capacidad de neutralización. El índice de estimulación (estimulado sobre la condición no estimulada) para el plasma de cada paciente se normalizó contra el del plasma de control saludable del mismo experimento. Coeficiente de correlación de rango de Spearman : 0,6805; P < 0.0001. (E) Concentración inhibitorable mediana (IC)+50) curvas que representan los niveles de PSTAT1 inducidos por IFN-2 y IFN—en células de donantes sanos en presencia de diluciones en serie del plasma del paciente. El índice de estimulación (estimulado sobre la condición no estimulada) para el plasma del paciente se normalizó con el del plasma de control saludable del 10%. IFN-n.o 2: IC50 0,016%, R2 0,985; IFN-o: IC50 0,0353%, R2 0,926. R2, coeficiente de determinación. (F) Efecto neutralizador sobre la inducción de CXLC10,después de la estimulación con IFN-n-2, IFN-β, o IFN-γ, en presencia de plasma de controles sanos (N -4), pacientes con COVID-19 potencialmente mortal y auto-Abs contra IFN-2(N -8), y pacientes APS-1(N – 2).

También realizamos un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), y los resultados obtenidos fueron consistentes con los obtenidos con la tecnología Luminex (fig. S1A). Encontramos que 11 y 14 de 23 pacientes analizados tenían niveles bajos de IgM e IgA auto-Abs contra IFN-o y IFN-2, respectivamente(Fig. 1B e fig. S1B). Auto-Abs contra IFN tipo I se detectaron en dos pacientes no relacionados para los que tuvimos muestras plasmáticas obtenidas antes de la infección por SARS-CoV-2, lo que indica que estos anticuerpos estaban presentes antes de la infección por SARS-CoV-2 y no se desencadenaron por la infección. Como control, confirmamos que los 25 pacientes de APS-1 analizados tenían altos niveles de auto-Abs contra IFN-2 e IFN-o (fig. S1C). En general, encontramos que 135 de 987 pacientes (13,7%) con neumonía COVID-19 potencialmente mortal tenía IgG auto-Abs contra al menos un IFN tipo I.

Auto-Abs contra IFN-2 y/o IFN-o en pacientes con COVID-19 crítico

Buscamos auto-Abs contra IFN tipo I en 987 pacientes hospitalizados por neumonía COVID-19 potencialmente mortal. También examinamos a 663 personas infectadas con coronavirus coronavirus 2 (SARS-CoV-2) que presentaban infección asintomática o enfermedad leve y 1227 controles sanos cuyas muestras se recogieron antes de la pandemia COVID-19. Se recogieron muestras de plasma o suero de pacientes con COVID-19 crítico durante la fase aguda de la enfermedad. La citometría de flujo basada en partículas multiplexa reveló una alta intensidad de fluorescencia (FI) (>1500) para IgG auto-Abs contra IFN-2 y/o IFN– en 135 pacientes (13,7%) con COVID-19 potencialmente mortal(Fig. 1A). Encontramos que 49 de estos 135 pacientes eran positivos para auto-Abs contra el IFN-2 y el IFN-o, mientras que 45 eran positivos sólo para el auto-Abs contra el IFN-2, y 41 eran positivos sólo para el auto-Abs contra el IFN-o.

También encontramos que los 41 pacientes con auto-Abs neutralizante contra los 13 tipos de IFN-α analizados tenían niveles bajos (un paciente) o indetectables (40 pacientes) de los 13 tipos de α IFN en su plasma durante el curso de la enfermedad (Fig. 3B) (25, 26). Las IFN de tipo I pueden ser degradadas y/o enlazadas a los auto-Abs circulantes correspondientes. La presencia de auto-Abs neutralizantes circulantes contra IFN-α está, por lo tanto, fuertemente asociada con niveles bajos de α IFN de suero (prueba exacta de Fisher, P < 10−6). Consistentemente en pacientes con auto-Abs neutralizante contra IFN-n2, los niveles basales de las transcripciones dependientes de IFN de tipo I eran bajos, mientras que eran normales para las transcripciones dependientes del factor nuclear (NF–B)(Fig. 3C y fig. S3B). En general, nuestros hallazgos indican que los IFN auto-Abs contra tipo I presentes en pacientes con COVID-19 potencialmente mortales estaban neutralizando in vitro e in vivo.

Exceso pronunciado de hombres en pacientes con auto-Abs contra IFN tipo I

Hubo un exceso pronunciado de pacientes varones (95 de 101; 94%) con neumonía COVID-19 crítica y neutralización de auto-Abs contra IFN tipo I. Esta proporción de varones fue mayor que la observada en pacientes con COVID-19 crítico sin auto-Abs (75%; Prueba exacta de la P, P a 2,5 × 10−6), y la proporción fue mucho mayor que la de los pacientes varones de la cohorte asintomática o paucismática (28%; Prueba exacta de Fisher, P < 10−6) (Tabla 1, Fig. 4A, y fig. S4A). La observación de que una de las siete mujeres con auto-Abs y COVID-19 potencialmente mortal tenía incontinentia pigmenti (IP) ligado al cromosoma X, en la que las células activan sólo un cromosoma X (células que habían activado el cromosoma X que llevaban la mutación nula en NEMO que moría en el curso del desarrollo) (27). La prevalencia de auto-Abs frente a las IFN de tipo I en la población general se estimó en 0,33% (0,015 a 0,67%) en una muestra de 1227 individuos sanos, un valor mucho menor que el de los pacientes con neumonía COVID-19 potencialmente mortal, por un factor de al menos 15.

Los pacientes con auto-Abs también fueron ligeramente mayores que el resto de nuestra cohorte (49,5% de los pacientes positivos para auto-Abs eran mayores de 65 años frente al 38% para el resto de la cohorte; P a 0,024), lo que sugiere que la frecuencia de los IFN anti-tipo I circulantes aumenta con la edad(Tabla 1 y Fig. 4B). Sin embargo, se encontraron auto-Abs en pacientes de 25 a 87 años (fig. S4B). Se realizó un análisis de componentes principales (PCA) con datos de 49 pacientes: 34 europeos, 5 norteafricanos, 4 africanos subsaharianos, 2 pacientes de Oriente Medio, 2 asiáticos del sur, 1 asiático oriental y 1 sudamericano(Fig. 4C). Se requerirán estudios a gran escala para determinar la frecuencia de tales auto-Abs en seres humanos de diferentes sexos, edades y ancestros. Finalmente, la presencia de auto-Abs se asoció con un mal resultado, con la muerte ocurrida en 37 de los 101 pacientes (36,6%) (tabla S1).

Neutralizar auto-Abs a IFN tipo I es causal de COVID-19 crítico

Existen múltiples líneas de evidencia que sugieren que los auto-Abs neutralizantes contra los IFN de tipo I observados en estos 101 pacientes precedieron a la infección por SARS-CoV-2 y explicaron la gravedad de la enfermedad. En primer lugar, se encontró que los dos pacientes para los que se realizaba la prueba antes de COVID-19 tenían auto-Abs antes de la infección. En segundo lugar, tres pacientes con APS-1 que se sabe que tienen auto-Abs neutralizante contra la inmunidad IFN tipo I antes de la infección también tenían COVID-19 potencialmente mortal (22) (métodos complementarios). En tercer lugar, examinamos una serie de 32 mujeres con IP y descubrimos que una cuarta parte de ellas tenían auto-Abs contra los IFN de tipo I, incluida una que desarrolló COVID-19 crítico (fig. S1C). En cuarto lugar, hay un marcado sesgo a favor de los hombres, lo que sugiere que la producción de auto-Abs contra los IFN de tipo I, ya sea impulsados por la línea germinal o el genoma somático, puede estar ligada al cromosoma X y, por lo tanto, preexistente a la infección.

Además, los subtipos IFN-α eran indetectables durante la enfermedad aguda en la sangre de pacientes con auto-Abs contra ifN-α, lo que sugiere un impacto biológico preexistente o concomitante in vivo. También es poco probable que los pacientes puedan romper la autodefensa y montar títulos altos de auto-Abs IgG neutralizante contra el IFN tipo I dentro de sólo 1 o incluso 2 semanas de infección. Por último, los errores innatos de IFN de tipo I subyacentes a LA deficiencia de COVID-19 potencialmente mortal en otros adultos previamente sanos, incluido el IFN autosómico recesivo α/β deficiencia de la subunidad 1 del receptor (IFNAR1), también se han notificado en un documento adjunto (18). En conjunto, estos hallazgos sugieren que el auto-Abs contra las NIIF de tipo I es una causa y no una consecuencia de la infección grave por SARS-Cov-2, aunque sus títulos y afinidad pueden ser mejorados por la inducción impulsada por el SARS-CoV-2 de las NIIF de tipo I. También proporcionan una explicación para el sesgo sexual mayor observado en pacientes con COVID-19 potencialmente mortal y tal vez también para el aumento del riesgo con la edad.

Conclusión

Aquí informamos que al menos el 10% de los pacientes con neumonía COVID-19 potencialmente mortal tienen auto-Abs neutralizante contra los IFN de tipo I. Con nuestra descripción adjunta de pacientes con errores innatos de IFN de tipo I y COVID-19(18)potencialmente mortal, este estudio destaca el papel crucial de las NIN de tipo I en la inmunidad protectora contra el SARS-CoV-2. Estos auto-Abs contra ifNs de tipo I fueron clínicamente silenciosos hasta que los pacientes fueron infectados con SARS-CoV-2, un pobre inductor de IFN de tipo I (28), lo que sugiere que las pequeñas cantidades de IFN inducidas por el virus son importantes para la protección contra enfermedades graves. El auto-Abs neutralizante contra los IFN de tipo I, como los errores innatos de producción IFN tipo I, inclina la balanza a favor del virus, lo que resulta en una enfermedad devastadora con respuestas inmunitarias innatas, innatas y adaptativas insuficientes, e incluso quizás perjudiciales.

Nuestros hallazgos tienen implicaciones clínicas directas. En primer lugar, los pacientes infectados por SARS-CoV-2 pueden ser examinados para identificar a las personas con auto-Abs en riesgo de desarrollar neumonía potencialmente mortal. Estos pacientes que se recuperan de COVID-19 potencialmente mortales también deben ser excluidos de la donación de plasma convaleciente para ensayos clínicos en curso, o al menos deben ser probados antes de que se acepten sus donaciones de plasma (29). En segundo lugar, este hallazgo allana el camino para la intervención preventiva o terapéutica, incluyendo plasmaféresis, abs monoclonal que agota los plasmablastos, y la inhibición específica de las células B reactivas del tipo I IFN (30). Por último, en este grupo de pacientes, es poco probable que el tratamiento temprano con IFN-α sea beneficioso; sin embargo, el tratamiento con IFN-β inyectado o nebulizado puede tener efectos beneficiosos, ya que el auto-Abs contra ifN-β parecer raro en pacientes con auto-Abs contra IFN de tipo I.

Publicado por saludbydiaz

Especialista en Medicina Interna-nefrología-terapia intensiva-salud pública. Director de la Carrera Economía y gestión de la salud de ISALUD

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