Terapia temprana con plasma de títulos altos para prevenir el covid-19 severo en adultos mayores

Romina Libster, MD, Gonzalo Pérez Marc, MD, Diego Wappner, médico,  Silvina Coviello, MS,  Alejandra Bianchi,  Virginia Braem,  Ignacio Esteban, MD,  Mauricio T. Caballero, MD, Cristian Wood, MD,  Mabel Berrueta, MD,  Aníbal Rondan, MD,  Gabriela Lescano, MD, et al., para el Grupo Fundación INFANT – COVID-19 * ARGENTINA.

Un total de 160 pacientes fueron aleatorizados. En la población por intención de tratar, se desarrolló una enfermedad respiratoria grave en 13 de 80 pacientes (16%) que recibieron plasma convaleciente y 25 de 80 pacientes (31%) que recibieron placebo (riesgo relativo, 0,52; intervalo de confianza del 95% [IC ], 0,29 a 0,94; P = 0,03), con una reducción del riesgo relativo del 48%. Un análisis por intención de tratar modificado que excluyó a 6 pacientes que tenían un evento de punto final primario antes de la infusión de plasma convaleciente o placebo mostró un tamaño de efecto mayor (riesgo relativo, 0,40; IC del 95%, 0,20 a 0,81). No se observaron eventos adversos solicitados.

CONCLUSIONES

La administración temprana de plasma convaleciente de títulos altos contra el SARS-CoV-2 a adultos mayores infectados levemente redujo la progresión de Covid-19. (Financiado por la Fundación Bill y Melinda Gates y el Fondo Pandémico de la Fundación INFANT; número de la Dirección de Sangre y Medicina Transfusional del Ministerio de Salud, PAEPCC19, Plataforma de Registro Informatizado de Investigaciones en Salud, número 1421, y número ClinicalTrials.gov, NCT04479163)

DISEÑO Y SUPERVISIÓN DEL ENSAYO

Realizamos un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo entre el 4 de junio de 2020 y el 25 de octubre de 2020 (cuando el último paciente completó el seguimiento), en sitios clínicos y unidades geriátricas en Argentina. El ensayo fue aprobado por las juntas de revisión institucional de las instituciones participantes y el estado de Buenos Aires y fue supervisado por una junta independiente de monitoreo de datos y seguridad. Los autores que diseñaron el ensayo y escribieron el manuscrito se enumeran en la Tabla S15 en el Apéndice complementario , disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org. Todos los autores recopilaron los datos y avalan la exactitud e integridad de los datos y la adherencia del ensayo al protocolo., disponible en NEJM.org. Tres de los autores analizaron los datos. El último autor redactó el primer borrador del manuscrito. Nadie que no sea autor contribuyó a la redacción del manuscrito. No existen acuerdos de confidencialidad relacionados con los datos entre los patrocinadores y los autores o sus instituciones.

PACIENTES DEL ENSAYO

Los pacientes que tenían 75 años de edad o más, independientemente de las condiciones coexistentes actuales, o entre 65 y 74 años de edad con al menos una condición coexistente, fueron identificados y evaluados para determinar su elegibilidad. Las condiciones coexistentes, que se definen en la Tabla S1, incluyeron hipertensión o diabetes para las que el paciente estaba recibiendo tratamiento farmacológico, obesidad, insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular y EPOC. En el momento de la detección del SARS-CoV-2 mediante el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), los pacientes elegibles habían tenido al menos uno de cada signo o síntoma en las dos categorías siguientes durante menos de 48 horas : una temperatura de al menos 37,5 ° C, sudoración inexplicable o escalofríos; y tos seca, disnea, fatiga, mialgia, anorexia, dolor de garganta, disgeusia, anosmia o rinorrea.

Los pacientes que dieron su consentimiento para someterse a exámenes de detección recibieron visitas domiciliarias y se obtuvieron muestras de secreciones nasofaríngeas y orofaríngeas para analizarlas con un ensayo de RT-PCR (iAMP COVID-19, Atila BioSystems) para detectar el SARS-CoV-2. Los pacientes con ARN del SARS-CoV-2 detectable fueron trasladados a los hospitales del ensayo y se les invitó a firmar el formulario de consentimiento informado. Después del 22 de julio de 2020, los tutores legales dieron su consentimiento para los pacientes con deterioro cognitivo. A partir del 27 de julio de 2020, dado que varias instituciones geriátricas con brotes de SARS-CoV-2 se transformaron en unidades de internación de baja complejidad para residentes con enfermedades leves infectadas con SARS-CoV-2, hicimos un cribado e invitamos a participar a los residentes que cumplían con los criterios del ensayo. en el ensayo in situ.

ALEATORIZACIÓN E INTERVENCIÓN

Los pacientes elegibles que dieron su consentimiento informado por escrito fueron asignados aleatoriamente para recibir 250 ml de plasma de convalecencia con un título de IgG mayor de 1: 1000 contra la proteína pico (S) del SARS-CoV-2 (COVIDAR IgG, Instituto Leloir, Argentina) o 250 ml de placebo (solución salina normal al 0,9%). El plasma convaleciente se definió arbitrariamente como de “título alto” e incluía concentraciones de anticuerpos en el percentil 28 superior. En el centro de datos se preparó una secuencia de aleatorización generada por computadora con un diseño de bloques permutados balanceados (tamaño de bloque 2).

Se administró plasma de convalecencia o placebo menos de 72 horas después de la aparición de los síntomas y las infusiones se administraron durante un período de 1,5 a 2,0 horas. Tanto el plasma de convalecencia como el placebo se ocultaron con bolsas opacas y cinta para cubrir el catéter de infusión. Los pacientes fueron monitoreados para detectar eventos adversos hasta 12 horas después de la intervención.

Se identificaron un total de 479 posibles donantes de plasma que habían tenido infección por SARS-CoV-2 durante un mínimo de 10 días y que habían estado asintomáticos durante 3 días o más y tenían dos pruebas de RT-PCR negativas 17 fueron identificadas a través de listas de hospitales y una campaña en línea . Los donantes potenciales que dieron su consentimiento informado por escrito fueron visitados en casa y examinados para detectar SARS-CoV-2 S IgG en un título superior a 1: 1000 en suero. Cada uno de los 135 candidatos (28%) con títulos adecuados donó 750 ml de plasma.

MONITOREO CLÍNICO Y DE LABORATORIO

Un total de 24 horas después del final de la infusión, se obtuvo una muestra de sangre venosa (5 ml) de los pacientes. Las muestras de suero se conservaron a -20 ° C hasta la finalización del ensayo. Analizamos anti-S IgG SARS-CoV-2 utilizando la prueba COVIDAR IgG. Además, analizamos las muestras utilizando el kit de detección del ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas SARS-CoV-2 Spike S1-RBD IgG (GenScript) y el kit de prueba de neutralización del virus sustituto del SARS-CoV-2 (GenScript).

El estado clínico de los pacientes fue monitoreado diariamente por los médicos del ensayo hasta el día 15 para evaluar los eventos de punto final primario que ocurrieron en el hospital, en las instituciones geriátricas participantes o en el hogar si los pacientes habían sido dados de alta (Figs. S7 y S8). Los pacientes que tenían síntomas persistentes para los que se justificaba la atención médica fueron seguidos hasta la resolución de los síntomas o durante un máximo de 25 días para evaluar los eventos secundarios del punto final. Los médicos del ensayo utilizaron cuestionarios prediseñados para recopilar información clínica. Ninguno de los pacientes recibió ninguna terapia experimental para Covid-19 además del plasma de convalecencia. Los datos se registraron en formularios en papel y luego se ingresaron dos veces en una base de datos electrónica.

PUNTOS FINALES DE PRUEBA

El criterio de valoración principal del ensayo fue el desarrollo de una enfermedad respiratoria grave, definida como una frecuencia respiratoria de 30 respiraciones por minuto o más, una saturación de oxígeno de menos del 93% mientras el paciente respiraba aire ambiente, o ambos. Los pacientes fueron evaluados para este evento de punto final entre 12 horas después de la infusión de plasma de convalecencia o placebo y el día 15 de participación en el ensayo.

Los puntos finales clínicos secundarios preespecificados fueron enfermedad respiratoria potencialmente mortal (definida como suplementación de oxígeno a una fracción de oxígeno inspirado [F io 2 ] del 100%, ventilación no invasiva o invasiva, ingreso a una unidad de cuidados intensivos o cualquier combinación de estos), Enfermedad sistémica crítica (insuficiencia respiratoria con una relación de la presión parcial de oxígeno a F io 2≤200 mm Hg, shock, síndrome de disfunción multiorgánica o cualquier combinación de estos) y muerte asociada con Covid-19. Los pacientes en los que la enfermedad no se había resuelto fueron evaluados para estos eventos de punto final hasta el día 25 de participación en el ensayo. El 22 de julio de 2020, modificamos el protocolo para incluir un cuarto criterio de valoración secundario que incluye cualquiera de los tres criterios de valoración secundarios descritos anteriormente, solo o en combinación.

TERMINACIÓN ANTICIPADA

El trabajo se inició cuando el número de casos de Covid-19 en Buenos Aires era alto. Sin embargo, a medida que disminuyó el número de casos, quedó claro que se necesitarían aproximadamente 5 meses para alcanzar la meta de inscripción. En consecuencia, después de discusiones con la junta de monitoreo de datos y seguridad y la inscripción del 76% de la población objetivo, decidimos que sería logísticamente imposible y éticamente cuestionable, dado el costo diario de la pandemia en vidas y enfermedades, continuar el ensayo. y nos detuvimos a examinar los resultados.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Dada la complejidad de implementar esta intervención, la diferencia mínima clínicamente importante se estableció en una reducción relativa del 40% para un 50% esperado de los pacientes en el grupo de placebo y un 30% de los pacientes en el grupo de plasma convaleciente que tendrían un final primario. -punto de evento. Estimamos que un tamaño de muestra total de 210 pacientes (105 por grupo de ensayo) proporcionaría al ensayo un poder del 80% para detectar una diferencia entre grupos, a un nivel de significación de α = 0,05. Utilizamos una prueba z de proporciones de dos lados con corrección de continuidad y un análisis intermedio planificado con la función de gasto de O’Brien-Fleming para determinar los límites de la prueba.

En el análisis por intención de tratar, los puntos finales se evaluaron desde el momento de la aleatorización. Las variables continuas se presentan como medias y desviaciones estándar o medianas y rangos intercuartílicos, según corresponda, y las categóricas se presentan como porcentajes.

En la estrategia de análisis principal, usamos las estimaciones de límite de producto de Kaplan-Meier para comparar el tiempo para alcanzar el punto final primario en los grupos de prueba. También se informó una estimación del riesgo relativo y el intervalo de confianza del 95%. Un análisis por intención de tratar modificado excluyó a los pacientes que dejaron de ser elegibles entre la aleatorización y la administración de plasma convaleciente o placebo.

El protocolo preespecificó una evaluación de los correlatos de protección de IgG y un análisis de subgrupos que fue sugerido por la junta de monitoreo de datos y seguridad y aprobado por las juntas de revisión institucional el 2 de noviembre de 2020. Este análisis incluyó una evaluación de eventos de punto final en pacientes que estaban 75 años o más, independientemente de las condiciones coexistentes, y en aquellos entre 65 y 74 años que tuvieran al menos una condición coexistente.

Nota:

Es un profundo orgullo, que estos trabajos, realizados en Nuestro país, de investigación clínica traslacional se hayan realizado en Argentina, con dos personas he trabajo Gonzalo Perez Marc y Virginia Braem, con mucho orgullo, y fueron alumnos de la Maestría de la Universidad ISALUD.

Publicado por saludbydiaz

Especialista en Medicina Interna-nefrología-terapia intensiva-salud pública. Director de la Carrera Economía y gestión de la salud de ISALUD

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