Justificativo de la intervención: siempre un evento de crisis puede significar una oportunidad. De la aproximación a la patogenia del trastorno, se estaría revelando la necesidad de que la dosis de la vacuna pueda reducirse a la mitad, con ello la producción podría duplicarse, y una mala noticia, podría convertirse en una buena.

Surgen decisiones difíciles a medida que el vínculo entre la vacuna AstraZeneca y el raro trastorno de coagulación se vuelve más claro

Por Kai Kupferschmidt, Gretchen VogelAbr. 11, 2021 , 7:15 AM

Lo que era una sospecha preocupante hace 4 semanas es ahora ampliamente aceptado: La vacuna AstraZeneca COVID-19 puede, en casos muy raros, causar un trastorno caracterizado por coágulos sanguíneos peligrosos y recuentos bajos de plaquetas. En Europa, se han notificado al menos 222 casos sospechosos entre 34 millones de personas que han recibido su primera dosis de la vacuna. Más de 30 han muerto.

«La causalidad es más un viaje hacia la certeza que una decisión binaria», dice Anthony Cox, experto en farmacovigilancia de la Universidad de Birmingham. Pero ante la acumulación de casos, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), que había tenido cuidado de no señalar con los dedos, reconoció el 7 de abril «una probable asociación causal» entre el síndrome y la vacuna, recientemente llamada Vaxzevria.

A medida que el vínculo se ha vuelto más claro, un posible mecanismo impulsado por una reacción inmune errante ha entrado en el foco. Ahora, los funcionarios de salud se enfrentan a preguntas difíciles sobre quién debe y no debe obtener Vaxzevria, que algunos países ya han restringido a los grupos de edad más viejos, lo que pone fin a los calendarios de vacunación.

Los investigadores subrayan que los problemas de ninguna manera deletrean el final de Vaxzevria. En la gran mayoría de los casos, sus beneficios superan los riesgos, y la vacuna barata y fácil de almacenar sigue siendo la mejor esperanza para vacunar a un gran número de personas en los países de ingresos bajos y medianos. Y algunos científicos sugieren que una estrategia simple podría reducir el riesgo al estirar los suministros: Reducir la dosis de la vacuna a la mitad.

Pruebas negativas

El viernes, algunos de los primeros investigadores en describir la condición publicaron sus observaciones en The New England Journal of Medicine. Un equipo describe a 11 pacientes en Alemania y Austria; el otro tiene observaciones sobre cinco pacientes en Noruega. Ambos equipos encontraron que los pacientes tenían anticuerpos inusuales que desencadenan reacciones de coagulación, que utilizan plaquetas del cuerpo y pueden bloquear los vasos sanguíneos, lo que conduce a accidentes cerebrovasculares o embolias potencialmente mortales.

Los síntomas se asemejan a una rara reacción a la heparina del fármaco, llamada trombocitopenia inducida por heparina (HIT), en la que el sistema inmunitario produce anticuerpos contra un complejo de heparina y una proteína llamada factor plaquetario 4 (PF4), lo que desencadena plaquetas para formar coágulos peligrosos en todo el cuerpo. Los receptores de vacunas enfermas también tenían anticuerpos contra pf4, encontraron los investigadores.

Los investigadores que estudiaron a los pacientes alemanes y austriacos, dirigidos por el experto en coagulación Andreas Greinacher, de la Universidad de Greifswald, habían llamado inicialmente al síndrome trombocitopenia inmune protrombótica inducida por la vacuna; ambos equipos sugieren ahora un nombre ligeramente más simple: trombocitopenia trombocitontica inmune inducida por la vacuna (VITT).

En su artículo, Greinacher y sus colegas también especulan sobre un posible mecanismo. Vaxzevria consiste en un adenovirus diseñado para infectar las células y motivarlas a producir la proteína de pico del virus. Entre los más de 50.000 millones de partículas de virus en cada dosis, algunos pueden romperse y liberar su ADN, dice Greinacher. Al igual que la heparina, el ADN se carga negativamente, lo que ayudaría a vincularlo a PF4, que tiene una carga positiva. A continuación, el complejo podría desencadenar la producción de anticuerpos, especialmente cuando el sistema inmunitario ya está en alerta máxima debido a la vacuna. Una reacción inmune al ADN extracelular es parte de una antigua defensa inmune desencadenada por una infección o lesión grave, señala Greinacher, y el ADN libre en sí puede indicar al cuerpo que aumente la coagulación de la sangre.

Alternativamente, los anticuerpos ya pueden estar presentes en los pacientes y la vacuna puede simplemente aumentarlos. Muchas personas sanas albergan estos anticuerpos contra pf4, pero son mantenidos bajo control por un mecanismo inmune llamado tolerancia periférica, dice Gowthami Arepally, un hematólogo de la Escuela de Medicina de la Universidad de Duke que está trabajando como consultor externo con AstraZeneca en el tema. «Cuando te vacunas, a veces los mecanismos de tolerancia periférica se interrumpen», dice. «Cuando eso sucede, ¿eso desata cualquier síndrome autoinmune al que estás predispuesto, como HIT?»

Sugerencias tempranas de que las reacciones raras pueden ser el resultado de una infección por COVID-19 antes de que la vacunación no haya sido fundamentada. Ninguno de los cinco pacientes en Noruega había sido infectado, por ejemplo. Otros han sugerido que los anticuerpos contra la proteína de pico del virus ,que muchas vacunas tratan de obtener, de alguna manera reaccionan cruzadamente con pf4. Eso podría causar problemas para casi todas las vacunas COVID-19. Pero hasta ahora, no hay evidencia de que las vacunas basadas en ARN de mensajería fabricadas por la colaboración Pfizer-BioNtech y Moderna, que han recibido decenas de millones de personas, estén causando trastornos de coagulación similares.

Los estudios iniciales del equipo de Greinacher, publicados como preimpresión,tampoco apoyan esa teoría. Entre los más de 200 pacientes que se habían recuperado del COVID-19, encontraron sólo unos pocos con anticuerpos que reaccionaron a PF4, y los que reaccionaron relativamente débilmente. Lo que es más importante, dice Greinacher, los anticuerpos activados por plaquetas aislados de los pacientes con VITT no reaccionaron a la proteína de pico del coronavirus. En una conferencia de prensa el viernes, Greinacher calificó el hallazgo como una «fantástica noticia para el programa de vacunación».

La identificación del mecanismo es crucial para entender si otras vacunas hechas de un adenovirus modificado, que incluyen las de Johnson &Johnson y CanSino Biologics, así como la rusa Sputnik V, hacen algo similar. El 9 de abril, EMA dijo que estaba investigando cuatro casos de coagulación similar vistos en pacientes estadounidenses que habían recibido la vacuna Johnson &Johnson, que se ha utilizado en los Estados Unidos desde principios de marzo, pero aún no ha debutado en Europa. Los casos podrían ser coincidencias, dice Greinacher, pero «es al menos muy sospechoso».

Sopesar los riesgos

EMA hace hincapié en que los beneficios de Vaxzevria todavía superan los riesgos. Sin embargo, muchos países han restringido su uso en personas más jóvenes. Alemania está utilizando la vacuna sólo en personas mayores de 60 años, Francia en los mayores de 55 años. Razonan que las personas más jóvenes tienen un menor riesgo de enfermarse gravemente y morir de COVID-19, lo que hace más difícil justificar el riesgo de efectos secundarios. En el Reino Unido, un panel asesor sobre vacunas ha recomendado que se ofrezca a las personas menores de 30 años una vacuna diferente. (El país ha utilizado Vaxzevria más que cualquier otro país europeo, y el 7 de abril, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido dijo que había estado investigando al menos 79 casos de accidentes cerebrovasculares y eventos de coagulación vinculados a la vacuna, al menos 18 de ellos mortales.)

La EMA, sin embargo, no recomienda restringir la vacuna a determinados grupos de edad. Y las estadísticas covid-19 en constante cambio parecen apoyar esa posición. Según los datos disponibles actualmente, el riesgo de daños graves debido a la vacuna para personas de 20 a 29 años en el Reino Unido es de aproximadamente 1,1 en 100.000, dice David Spiegelhalter, estadístico de la Universidad de Cambridge. Su riesgo de ser ingresado en cuidados intensivos debido a COVID-19 en las próximas 16 semanas oscila entre 0,8 en 100.000 y aproximadamente 6,9 en 100.000, dependiendo de su riesgo de exposición al virus.

«En este tipo de curva deslizante gradual de equilibrio beneficio-riesgo, no hay un punto repentino en el que se vuelva seguro o inseguro», dice Spiegelhalter. «Esto es un juicio.» Pero por ahora, las cifras sugieren que incluso para los jóvenes, la vacuna es un beneficio neto para la gran mayoría. Vacunarse también proporciona protección a otras personas, spiegelhalter dice: «Creo que ese es un aspecto que no se ha enfatizado lo suficiente.»

Las circunstancias locales pueden cambiar la imagen. En Australia, donde no hay COVID-19 en este momento, el cálculo podría ir en sentido contrario que en Europa. (El país ha recomendado a las personas menores de 50 años que reciban una vacuna diferente cuando sea posible.) La disponibilidad de alternativas también es una consideración importante. Los países europeos han pedido dosis a muchas empresas diferentes, pero otros no tienen ese lujo. Más de 30 millones de dosis de Vaxzevria ya han sido entregadas a más de 100 países a través del Centro de Acceso Global de Vacunas COVID-19, dirigido por la Organización Mundial de la Salud y Gavi, la Alianza de Vacunas.

Reducción a la mitad de la dosis

La EMA ha ordenado a AstraZeneca que «examine sus datos existentes de ensayos clínicos cerrados para ver si eso puede dar más información sobre posibles mecanismos, factores de riesgo, etcétera», dijo Peter Arlett, de EMA, en una conferencia de prensa el 7 de abril. También ha pedido a dos grupos académicos, uno dirigido por la Universidad de Utrecht y el otro por la Universidad Erasmus de Rotterdam, que examinen los factores de riesgo de trombosis en la enfermedad de COVID-19 y después de la vacunación. «Anticiparíamos que los resultados comenzarían a provenir de esos [estudios] en los próximos meses», dice Arlett.

Greinacher y su colaborador Rolf Marschalek, biólogo molecular de la Universidad de Frankfurt, también piden pruebas de una solución sencilla: reducir a la mitad la dosis de Vaxzevria. En el ensayo de fase 3 de AstraZeneca en el Reino Unido, un pequeño número de personas recibieron accidentalmente una dosis más baja y tuvieron menos efectos secundarios en general; tal vez la dosis más baja es menos probable que desencadene el tipo de inflamación fuerte que aumenta los anticuerpos PF4 también, dicen los investigadores. E inesperadamente, esas personas estaban ligeramente mejor protegidas, tal vez porque los altos niveles de inflamación pueden bloquear la formación de anticuerpos, dice Marschalek. «Parte del problema podría ser que simplemente sobredosis» de la vacuna, dice Greinacher.

El hecho de que los efectos secundarios más comunes aparecen con menos frecuencia a media dosis no significa que lo mismo es cierto para los efectos secundarios muy raros, Cox advierte. Pero si la corazonada resulta correcta, lo que parecía un golpe terrible para una de las armas más importantes del mundo contra la pandemia podría ser una buena noticia disfrazada: los suministros de la vacuna podrían vacunar al doble de personas, con menos efectos secundarios