Los párrafos en rojo, son comentarios agregados por el responsable del blog Dr. Carlos Alberto Díaz
La inmunidad a la infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo es un problema vital para la sociedad mundial. Por lo tanto, determinar la calidad y la duración de esa inmunidad es clave. Pero el sistema inmune adaptativo es complejo, y estos factores pueden diferir entre la inmunidad natural (obtenida por infección) y la inmunidad generada por la vacuna (1). Además, está la pregunta de la combinación: ¿Qué tipo de inmunidad se desarrolla en las personas con inmunidad natural que posteriormente se vacunan? Tal «inmunidad híbrida» es particularmente interesante debido al notable hallazgo de que las personas con infección previa por SARS-CoV-2 tienen respuestas inmunitarias inusualmente potentes a las vacunas contra el COVID-19 (2). Esto se ejemplifica en dos estudios en este número en las páginas 1413 y 1418 de Stamatatos et al. (3) y Reynolds et al. (4), respectivamente, que también destacan las respuestas inmunes naturales e inducidas por vacunas a las variantes.
Esto permitiría suponer, al contrario de lo que se efectuó en algunos países por la escasez, que quienes hubieran tenido la enfermedad, se los privaría de una respuesta mayor, lo que sería interesante conocer para la salud pública, si quienes tuvieron infección, con una dosis sería suficiente.
La memoria inmunológica es la fuente de inmunidad protectora. La inmunidad natural y la inmunidad generada por la vacuna al SARS-CoV-2 son dos caminos diferentes hacia la protección. El sistema inmune adaptativo consiste en tres ramas principales: células de B (la fuente de anticuerpos), células de T CD4, y células de T CD8. Para la inmunidad natural, la memoria inmunológica al SARS-CoV-2 se ha observado durante más de 8 meses para las células T CD4, las células T CD8, las células B de memoria y los anticuerpos(5),con una disminución relativamente gradual que parece estabilizarse parcialmente en un año(5–7). Los niveles de inmunidad se pueden colocar en un espectro, y se ha encontrado que la inmunidad natural contra la infección sintomática (COVID-19) está entre el 93 y el 100% durante 7 a 8 meses en estudios grandes, incluidos lugares donde la variante de preocupación del SARS-CoV-2 (COV) B.1.1.7 (alfa) estaba generalizada.++++
La inmunidad, tendría una disminución gradual al cabo de un año, pero resta saber si esto motiva la indicación de una dosis de refuerzo, o no. Muy probablemente si, hasta confinar el covid. También surgirán vacunas policlonales para que sean más abarcativos, es un capítulo que se está escribiendo, requerirían estas dudas de más investigación colaborativa, ecuménica, con apoyo de las universidades internacionales a países periféricos, postergados con la vacunación para poder lograr resultados.
La inmunidad natural contra variantes con mutaciones que generan preocupación reducen sustancialmente el reconocimiento de anticuerpos [por ejemplo, B.1.351 (beta), P.1 (gamma), B.1.526 delta es menos clara; hay evidencia de más reinfecciones con tales variantes (8). La actividad neutralizante de los anticuerpos contra la mayoría de los COV se reduce para la inmunidad natural y la inmunidad generada por la vacuna. Que la mayoría de los COV tengan mutaciones que engendran el escape parcial de anticuerpos es evidencia de la presión de selección para evadir la inmunidad natural. La relevancia biológica de las reducciones en la potencia neutralizante de anticuerpos contra variantes es más claramente evidente en los ensayos clínicos de vacunas y los estudios observacionales. Entre las vacunas actuales contra la COVID-19 en uso, la eficacia de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) contra los casos sintomáticos cayó del 75% al 11% frente a B.1.351(9). Por el contrario, la eficacia de la vacuna BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) contra los casos sintomáticos disminuyó de ∼95% a 75% contra B.1.351, y la protección contra la enfermedad grave se mantuvo en el 97% (10). Los informes iniciales sugieren que ambas vacunas conserven la mayor parte de su eficacia contra B.1.617.2 (delta).
Se observa como expresa este párrafo la aclaración de que la inmunidad contra las variantes de preocupación disminuye con las vacunas, pero reservaría una gran contribución, disminuir las formas graves.
¿Qué sucede cuando se vacuna a personas previamente infectadas? Las observaciones en varios estudios, incluidos los de Stamatatos et al. y Reynolds et al., son que se produce una sinergia impresionante: una «inmunidad de vigor híbrida» resultante de una combinación de inmunidad natural e inmunidad generada por la vacuna . Cuando la inmunidad natural al SARS-CoV-2 se combina con la inmunidad generada por la vacuna, surge una respuesta inmunitaria mayor de lo esperado.
Surge el concepto de una combinación de inmunidad adquirida y vacunal, que se denomina inmunidad de vigor híbrida, que caracteriza por una combinación de anticuerpos y celular más intensa.
Parece haber componentes de células B y células T a la inmunidad híbrida. Una pregunta importante sobre la inmunidad mediada por anticuerpos contra los COV ha sido si las reducciones de anticuerpos neutralizantes se deben a la antigenicidad intrínsecamente baja de los COV. Es decir, ¿es intrínsecamente difícil para las células B reconocer las proteínas spike mutadas de las variantes? La respuesta es no. Los estudios de infección natural con B.1.351 mostraron que las respuestas de anticuerpos neutralizantes eran robustas contra esa variante y la cepa ancestral (11). Además, los anticuerpos neutralizantes contra B.1.351 después de la vacunación de individuos previamente infectados con SARS-CoV-2 no B.1.351 fueron ∼100 veces más altos que después de la infección sola y 25 veces más altos que después de la vacunación sola, a pesar de que ni la vacuna ni la infección involucraron el pico de B.1.351. Esta mayor amplitud neutralizante fue reportada por primera vez por Stamatatos et al. y luego confirmada por múltiples grupos(4, 12). En general, la fuerza y la amplitud de las respuestas de anticuerpos después de la vacunación de las personas previamente infectadas por el SARS-CoV-2 no fueron inesperadas.
Puede ser que las variantes de preocupación generen en las células B previamente sensibilizadas y con memoria inmunológica menos capacidad de reconocer las proteínas spike mutadas. Creo que esto puede ser también no solo por la mutación sino por la «coraza» de mucopolisacáridos que esto genera.
¿Por qué se produce esta pronunciada amplitud neutralizante? Las células B de memoria son una razón principal. Tienen dos funciones principales: una es producir anticuerpos idénticos tras la reinfección con el mismo virus, y la otra es codificar una biblioteca de mutaciones de anticuerpos, una reserva de variantes inmunológicas. Estas células B diversas de la memoria, creadas en respuesta a la infección original, aparecen ser conjeturas preventivas por el sistema inmune en cuanto a qué variantes virales pueden emerger en el futuro. Esta brillante estrategia evolutiva se observa claramente para la inmunidad al SARS-CoV-2: Una proporción sustancial de las células B de memoria codifican anticuerpos que son capaces de unirse o neutralizar los COV, y la calidad de esas células B de memoria aumenta con el tiempo (7). Por lo tanto, el aumento de anticuerpos neutralizantes de variantes después de la vacunación de personas previamente infectadas por el SARS-CoV-2 refleja el recuerdo de células B de memoria diversas y de alta calidad generadas después de la infección original (7, 12).
La infección original generaría una alta calidad de células B de memoría, y en eso radicaría la respuesta más sólida.
Las células T son necesarias para la generación de células B de memoria diversa. La evolución de las células B en respuesta a la infección, o vacunación, es impulsada por estructuras microanatómicas inmunológicas llamadas centros germinales, que son dependientes de células T, instruidas por el ayudante folicular T (TFH) Células T CD4. Por lo tanto, las células T y las células B trabajan juntas para generar amplitud de anticuerpos contra las variantes. Además, las células T parecen ser importantes en la etapa de memoria. Las células B de memoria no producen activamente anticuerpos; son células quietas que solo sintetizan anticuerpos tras la reinfección o la posterior vacunación. Las células B de memoria se incrementan de 5 a 10 veces en la inmunidad híbrida en comparación con la infección natural o la vacunación sola(3, 12). Células T CD4 y T específicas del virus++FH las células parecen ser los principales impulsores de la recuperación y expansión de las células B de memoria del SARS-CoV-2 y los impresionantes títulos de anticuerpos observados (13, 14).
Las células B no producen anticuerpos un tiempo después de la infección, están quietas, y solo se reactivan al contacto con el antígeno. Por ello, entre otras razones la seroconversión, su tenor, no permite establecer concluyentes conceptos, sobre si un paciente está menos o más inmunizado. Puede resistir más la infección.
Los anticuerpos están claramente involucrados en la protección contra la reinfección del SARS-CoV-2, pero la evidencia también apunta a las contribuciones de las células T (1). Las respuestas de las células T contra el SARS-CoV-2 en la infección natural son bastante amplias(1),y la mayoría de los epítopos de las células T no están mutados en COV, lo que indica que es probable que se conserven las contribuciones de las células T a la inmunidad protectora(4, 15). La mayoría de las vacunas contra la COVID-19 en uso consisten en un solo antígeno, spike, mientras que 25 proteínas virales diferentes están presentes en el SARS-CoV-2. Por lo tanto, la amplitud del epítopo de las respuestas de las células T CD4 y CD8 está más restringida en las vacunas actuales contra el COVID-19 que en la infección natural (1), mientras que la inmunidad híbrida consiste en la memoria de células T spike y no spike. En particular, las vacunas pfizer/biontech y moderna covid-19 arn mensajero (ARNm) pueden aumentar sustancialmente las respuestas de células T CD4 pico en personas previamente infectadas después de una inmunización (3, 4, 13, 14). Las diferencias en las respuestas de las células T después de dos dosis de la vacuna son más variables en esos individuos(3, 13).+++
El sistema inmunitario trata cualquier nueva exposición, ya sea infección o vacunación, con un análisis de amenaza costo-beneficio para la magnitud de la memoria inmunológica que se debe generar y mantener. Hay decisiones de compromiso de recursos: más células y más proteínas en todo el cuerpo, potencialmente durante décadas. Aunque no se entiende todo el cálculo involucrado en estos análisis inmunológicos de costo-beneficio, una regla general de larga data es que las exposiciones repetidas se reconocen como una amenaza creciente. De ahí el éxito de los regímenes vacunal divididos en dos o tres inmunizaciones. La respuesta aumentada a la exposición repetida está claramente en juego en la inmunidad híbrida, pero no es tan simple, porque la magnitud de la respuesta a la segunda exposición (vacunación después de la infección) fue mucho mayor que después de la segunda dosis de la vacuna en individuos no infectados. Además, la respuesta a la segunda dosis de la vacuna fue mínima para las personas previamente infectadas, lo que indica una meseta de inmunidad que no es fácil de predecir. Además, las personas previamente infectadas en algunos estudios de la vacuna contra el SARS-CoV-2 incluyeron casos de COVID-19 asintomáticos y sintomáticos. Se observaron respuestas inmunitarias mejoradas de la vacuna en ambos grupos, lo que indica que la magnitud de la inmunidad híbrida no es directamente proporcional a la gravedad previa de COVID-19.
Exposiciones antigénicas repetidas se reconocen por el organismo como una amenaza creciente, motivo por el cual se justifica los regímenes de vacunación divididos en dos o tres inmunizaciones.
En general, la inmunidad híbrida al SARS-CoV-2 parece ser impresionantemente potente. La sinergia se observa principalmente para la respuesta de anticuerpos más que la respuesta de las células T después de la vacunación, aunque la respuesta de anticuerpos mejorada depende de las células T de memoria. Esta discordancia debe entenderse mejor. ¿Serán los enfoques híbridos de inmunidad natural/vacunal una forma reproducible de mejorar la inmunidad? La vacuna Shingrix para prevenir el herpes zóster, que se administra a personas previamente infectadas con el virus de la varicela zóster, es impresionantemente efectiva (∼97% de eficacia) y provoca respuestas de anticuerpos mucho más altas que la infección viral sola. Estos principios también se aplican a las combinaciones de modalidades de vacunación. Durante mucho tiempo se ha observado que la combinación de dos tipos diferentes de vacunas en un régimen heterólogo de impulso principal puede provocar respuestas inmunitarias sustancialmente más fuertes que cualquiera de las modalidades por sí solas, dependiendo del orden en que se usen y en qué modalidades de vacuna se combinen, por razones que no se entienden bien. Esto puede ocurrir con combinaciones de vacunas contra el COVID-19, como el ARNm y los vectores adenovirales, o las vacunas de ARNm y proteínas recombinantes. Estos hallazgos recientes sobre la inmunología del SARS-CoV-2 son sorpresas agradables y potencialmente se pueden aprovechar para generar una mejor inmunidad al COVID-19 y otras enfermedades.
Estos conocimientos también son importantes para justificar la combinación de vacunas de diferente tecnología, generando respuestas inmunitarias sustancialmente más potentes. Adenovirales con Arnm. Vacunas Arn m con proteínas recombinantes.
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