¿Es el molnupiravir un cambio en la pandemia del Covid 19? Regla de Inglefinger.

Hace unos meses en este mismo ámbito decía que a esta carrera científica contra la pandemia le faltaba un fármaco antiviral, acompañando a la tecnología de las vacunas, con la innovación mediante la utilización de plataformas de ARNm y Virales, para actuar sobre la proteína spike del virus e impedir que este se introduzca y replique en las células del huésped, se había logrado. Esto generó inequidad, soberanías vacunales mal entendidas, contratos de compra anticipados por los países desarrollados, expresiones de interés para evitar la ponderación de la hegemonía china y rusa, en un enfrentamiento diplomático por la carrera del conocimiento y la información. Que las muertes en todo el mundo no lograron sensibilizar comportamientos más solidarios, con dificultades de contar con herramientas que mitiguen estas desigualdades. La pregunta es si El antiviral que faltaba es el Molnupiravir, nadie está seguro y debemos tener cautela. Bueno revisemos algunas de las evidencias, y de ser así como mejorar la accesibilidad desde la oferta y económica. Tampoco entiendo muy bien la aprobación anticipada de la MHRA del Reino Unido y la presentación de su Ministro de Salud Sajid Javid. Creo oportuno tomar estas evidencias con mucha cautela. Esperar. Seguir vacunando, testeando, aislando y rastreando.

Es relevante aquí recordar los objetivos y principios de la «regla de Inglefinger» que ha sido ampliamente aceptada y utilizada por las revistas científicas desde su primera introducción por Franz Inglefinger en el New England Journal of Medicine en 1969. La regla de Inglefinger establecía que los artículos «no deberían haber sido publicados ni presentados en otro lugar (incluidos los medios de comunicación y las publicaciones de circulación controlada)» (6). Esto se propuso para garantizar la autenticidad, la progresión científica y la difusión de la investigación después de la revisión y validación estandarizadas por pares. Estamos infligiendo con el molnupiravir la regla de Inglefinger.

El molnupiravir se inventó en Drug Innovations at Emory (DRIVE) LLC, una empresa de biotecnología sin fines de lucro de propiedad total de la Universidad de Emory y con apoyo financiero parcial del gobierno de EE. UU. Desde que obtuvo la licencia de Ridgeback Biotherapeutics, todos los fondos utilizados para el desarrollo de molnupiravir por Ridgeback Biotherapeutics han sido proporcionados por Wayne y Wendy Holman y Merck.

¿Su mecanismo de acción, produce mutagénesis del Covid 19, esto esta controlado absolutamente?

¿Es el molnupiravir un factor de cambio en la pandemia?

Los tratamientos antivirales suministrados por vía oral, desde la certificación de la enfermedad por PCR y podría disminuir significativamente las hospitalizaciones de pacientes con factores de riesgo son necesarias. No es el molnupiravir una píldora mágica, pero estaría reduciendo el riesgo a la mitad. Es insuperable las acciones de evitar su contagio. Esto implica acciones sobre acciones medioambientales, de normas de ventas de animales, de fabricación de vacunas a escala planetaria, de medidas no farmacológicas de prevención y desarrollo de antivirales disponibles para la administración precoz. Siempre será preferible prevenir el Covid, que tratarlo. El sistema de salud además debe liberar sus fuerzas para combatir otras enfermedades y recuperar los diagnósticos no realizados en estos casi dos años.

Del ensayo MOVe-OUT de fase 3 en pacientes adultos no hospitalizados en riesgo con COVID 19 de leve a moderado, surge un análisis intermedio la reducción del riesgo de hospitalización a la mitad y muerte en el 50 por ciento, p=0,0012.

El molnupiravir, un inhibidor de RdRp la ARN polimerasa dependiente de ARN viral activo por vía oral, se encuentra en un ensayo clínico de fase 3 contra COVID-19.  El molnupiravir se desarrolló originalmente para el tratamiento de la influenza en la Universidad de Emory, EE. UU. Sin embargo, este medicamento también ha demostrado actividad contra una variedad de virus, incluido el SARS-CoV-2. Ahora está siendo desarrollado conjuntamente por la Universidad de Emory, Ridgeback Biotherapeutics y Merck para tratar COVID-19. Los datos clínicos publicados indican un buen perfil de seguridad, tolerabilidad y biodisponibilidad oral de molnupiravir en humanos. La forma de dosificación oral de molnupiravir compatible con el paciente puede llegar al mercado en el primer o segundo trimestre de 2022. 

Los coronavirus utilizan una ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) para la replicación y transcripción de su genoma de ARN. Los fármacos antivirales a menudo se dirigen a las polimerasas virales y funcionan como análogos de nucleósidos que terminan el alargamiento de la cadena de ARN. Sin embargo, estos antivirales de terminación de cadena generalmente no son efectivos contra el SARS-CoV-2 porque los coronavirus tienen una actividad de corrección de pruebas exonucleolítica que puede eliminar los nucleótidos mal incorporados del extremo del ARN novo.

A pesar de este progreso, falta un análisis bioquímico y estructural sistemático de la mutagénesis del ARN inducida por molnupiravir o NHC por las ARN polimerasas virales. En uno de los artículos recopilados se cuantificaron los efectos de molnupiravir o NHC sobre la actividad de síntesis de ARN de SARS-CoV-2 RdRp utilizando un sistema bioquímico purificado y ARN sintéticos definidos. Junto con el análisis estructural, establece el mecanismo molecular de la mutagénesis del ARN inducida por molnupiravir. los resultados proporcionan información detallada sobre el mecanismo de acción del molnupiravir, que es completamente distinto del remdesivir o de los análogos de nucleósidos que terminan la cadena.

Base estructural de la mutagénesis de ARN inducida por NHC

Los datos anteriores indican que el aspecto clave del mecanismo de mutagénesis es la formación de pares de bases MG y MA estables en el centro activo RdRp. Para investigar esto, resolvimos dos estructuras de complejos RdRp-ARN que corresponden a productos de mutagénesis después de la incorporación de plantilla M de G o A. Formamos complejos RdRp-RNA que contienen M en la hebra molde y G o A en el extremo 3 ′ de la hebra del producto. Se predijo que esto daría como resultado la formación de pares de bases MG o MA nacientes en la posición -1, que está ocupada después de la incorporación exitosa de nucleótidos con plantilla M y la translocación de RdRp. Preparamos ARN andamios dúplex con M-que contiene oligonucleótidos (Extended Data Fig. 3), formó complejos de andamio RdRp-RNA, y los sometió a análisis crio-EM como se describe .

De hecho, obtuvimos estructuras RdRp-RNA que contenían un par de bases MA o MG en la posición -1 (Fig. 4 y Tabla 1 ). Las estructuras mostraron una resolución general de 3.3 Å y 3.2 Å, respectivamente, con la región del centro activo resuelto en ~ 2.9 Å en ambos casos (Datos extendidos Fig. 4 ). Como se esperaba del diseño del andamio, las estructuras mostraron el estado posterior a la translocación con un sitio de unión a NTP libre en la posición +1 (Fig. 4b, c ). Comparación de las dos estructuras entre sí y con nuestra estructura original RdRp-RNA 15 y con estructuras RdRp-RNA que contienen remdesivir 23 no reveló diferencias importantes, ni en las subunidades proteicas ni en los ácidos nucleicos, excepto que la segunda vuelta del ARN que sobresale y los polos deslizantes de las subunidades nsp8 estaban mal ordenados y no se retuvieron en el modelo final.

Figura 4

El análisis bioquímico sistemática sugiere un modelo de dos etapas para el mecanismo de molnupiravir inducida por ARN coronavirus mutagénesis. Cuando el profármaco de molnupiravir ingresa a la célula, se convierte en trifosfato de NHC (MTP), que puede ser utilizado por RdRp de SARS-CoV-2 como sustrato en lugar de CTP o UTP. Por lo tanto, en un primer paso, se predice que RdRp incorporará frecuentemente M en lugar de C o U cuando usa el ARN genómico de cadena positiva (+ gRNA) como plantilla para sintetizar ARN genómico de cadena negativa (-gRNA) y subgenómico ( −sgRNA). En un segundo paso, el ARN que contiene M resultante se puede usar como plantilla para la síntesis de ARNg + o ARNm subgenómico de cadena positiva (ARNmg +). La presencia de M en el -gRNA conduce a mutaciones en los productos de RNA de cadena positiva, que no apoyan la formación de nuevos virus intactos, como predice el modelo de «catástrofe de error»

Figura 5

El agente antiviral de amplio espectro molnupiravir, un profármaco de NHC, se evaluó actualmente en un ensayo clínico de fase 3 para el tratamiento de infecciones por SARS-CoV-2. El fármaco está biodisponible por vía oral y se puede administrar a pacientes ambulatorios en las primeras etapas de la enfermedad con el potencial de reducir las hospitalizaciones.

El gobierno británico, ante las tasas de contaminación por covid-19, consideradas unas de las más altas del mundo, anunció el 20 de octubre que ordenó 480.000 tratamientos de molnupiravir. También firmó un contrato por 250.000 tratamientos de ritonavir, otro antiviral del laboratorio estadounidense Pfizer ya utilizado contra el VIH, cuya eficacia contra el coronavirus se estudia en ensayos clínicos.

Estos tratamientos están destinados a los pacientes considerados de alto riesgo, con el fin de reducir la presión constante y en aumento sobre los hospitales del Reino Unido, donde ya se produjeron más 140.000 muertes.

El país registra mil hospitalizaciones por día y más de 9.000 pacientes se encuentran actualmente hospitalizados con covid-19. Aunque estas cifras se encuentran lejos de los picos de las últimas olas, no dejan de generar temores por una difícil situación que se puede producir en este invierno.

Los países de toda la región de Asia y el Pacífico están compitiendo para realizar pedidos del último armamento que puede ayudar a combatir el mortal Coronavirus, una píldora antiviral que aún no ha sido aprobada para su uso, denominada Molnupiravir y fabricada por la compañía farmacéutica estadounidense Merck. 

Se considera que la píldora puede cambiar las reglas del juego en caso de una pandemia, especialmente para las personas que no pueden vacunarse. A la fecha, al menos ocho países o territorios en el área de Asia-Pacífico han firmado acuerdos o están en proceso de hacerlo para obtener la droga. Nueva Zelanda, Australia y Corea del Sur se encuentran entre estos países. 

Merck está solicitando una autorización de uso de emergencia para el medicamento de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Si se aprueba, la cápsula será el primer tratamiento antiviral contra Covid-19 que se usa por vía oral.

Publicado por saludbydiaz

Especialista en Medicina Interna-nefrología-terapia intensiva-salud pública. Director de la Carrera Economía y gestión de la salud de ISALUD

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