Medicina de la Complejidad. Aplicaciones Clínicas de las redes cerebrales. La conectómica.

Aplicaciones clínicas

Una gran promesa de la conectómica humana es que conducirá a una comprensión más profunda de los sustratos biológicos subyacentes al cerebro y los trastornos mentales, ^{137 – 140} incluidas sus bases genéticas. ¹⁴¹

El objetivo principal de la conectómica humana es mapear patrones de conectividad cerebral estructural y descubrir su relación con patrones emergentes de dinámica cerebral. Se ha demostrado que las interacciones perturbadas entre las regiones del cerebro están asociadas con prácticamente todos los trastornos mentales y del cerebro, así como con la recuperación y la lesión cerebral. Un tratamiento integral de las alteraciones de la organización de redes en el cerebro enfermo y dañado está más allá del alcance de la presente revisión. Un ejemplo instructivo de cómo los estudios de conectividad han comenzado a iluminar los procesos de la enfermedad lo proporcionan los estudios recientes sobre la esquizofrenia.

La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico grave y parcialmente hereditario que se caracteriza por una serie de síntomas que generalmente conducen a una pérdida de integración en varios dominios de la cognición y la función mental, y que afectan las interacciones sociales, los procesos emocionales y de pensamiento. Desde que Eugen Bleuler acuñó el término “esquizofrenia”, señalando que el trastorno parece interrumpir “los miles de hilos asociativos que guían nuestro pensamiento”, ¹⁴² se ha pensado que la condición involucra la perturbación o “desconexión” de la conectividad en el cerebro. ¹⁴³En lugar de implicar una pérdida neta de conexiones, ahora se piensa más comúnmente que el trastorno está asociado con la «desconectividad», un patrón anormal de conexiones entre distintas regiones del cerebro que puede implicar tanto el fortalecimiento como el debilitamiento de las vías y dar como resultado una integración funcional alterada. ¹⁴⁴ En los últimos años, numerosos estudios que implementan la gama completa de técnicas electrofisiológicas y de imágenes han documentado interrupciones específicas de todo el sistema y topográficamente de las conexiones cerebrales estructurales y funcionales. ^145 , 146 Entre las vías estructurales que se encuentran constantemente alteradas se encuentran las conexiones que unen partes de los lóbulos frontal y temporal. ^147 , 148

Los estudios de conectividad efectiva en controles y pacientes con esquizofrenia realizados en el curso de una tarea de memoria de trabajo también han revelado un deterioro selectivo de las conexiones efectivas entre las regiones parietal y prefrontal. ¹⁴⁹

Más allá de los estudios de regiones o vías individuales, una serie de análisis de conectividad de todo el cerebro han demostrado que la esquizofrenia está asociada con la interrupción de redes cerebrales extendidas. Los análisis de fMRI en estado de reposo en pacientes con esquizofrenia han demostrado que la conectividad funcional dentro de la red de modo predeterminado se altera selectivamente en pacientes con esquizofrenia. ^150 , 151 Otros estudios han mostrado patrones regionalmente específicos y sin embargo generalizados de desconectividad funcional ¹⁵² , por ejemplo, que involucran acoplamientos tanto más fuertes como más débiles de la corteza prefrontal dorsolateral con otras regiones del cerebro, ¹⁵⁰ así como una conectividad funcional selectivamente deteriorada entre los componentes de las RSN involucrados en el control cognitivo.¹⁵³ La resonancia magnética de difusión y la tractografía han demostrado que los déficits de conectividad que involucran las regiones cerebrales frontal y temporal dan como resultado una centralidad reducida de los centros cerebrales prominentes y una arquitectura de red menos integrada centralmente. ¹⁵⁴ Un estudio diferente también encontró una conectividad estructural reducida en pacientes con esquizofrenia, así como alteraciones en la centralidad de las regiones centrales, por ejemplo, en el lóbulo frontal medial y temporal izquierdo, ¹⁵⁵ Ambos estudios apuntaron a una reducción en la eficiencia de la red global, una posible índice de alteración de la integración funcional. Más recientemente, el análisis de red de la conectividad estructural del cerebro ha mostrado una alteración selectiva de las rutas que unen las regiones que forman el club rico del cerebro, ⁷¹un colectivo de nodos altamente conectados y densamente vinculados. ⁶⁹ Dado su papel central en la comunicación cerebral, es probable que un deterioro de las conexiones del club rico se manifieste en trastornos funcionales del procesamiento neural integrador.

La complejidad de la base genética de las enfermedades cerebrales y mentales más comunes, junto con su pronunciada heterogeneidad fenotípica, complica en gran medida cualquier intento sistemático de mapear los factores de riesgo genéticos para los trastornos clínicos, e incluso dificulta su caracterización objetiva sobre la base de criterios de base biológica. Se ha sugerido que el estudio de fenotipos intermedios, que ocupan posiciones intermedias entre la genética y los fenotipos clínicos, puede representar un camino prometedor hacia adelante ( Figura 7 ) . ^156 , 157Los fenotipos intermedios pueden permitir una clasificación objetiva de fenotipos heterogéneos en subgrupos más coherentes y, por lo tanto, permitir una mejor comprensión de qué factores genéticos u otros factores biológicos participan en los mecanismos de enfermedad de cada subgrupo. El conectoma y su dinámica endógena e impulsada por tareas es un candidato atractivo para un fenotipo intermedio, ya que representa un punto de convergencia para una multitud de factores genéticos y ambientales, al mismo tiempo que ofrece una plétora de posibles «biomarcadores» o sondas que han demostrado ser de valor en la caracterización de los estados de enfermedad del cerebro. A medida que los enfoques de redes cerebrales continúan madurando, se espera que mucho trabajo se centre en desarrollar medidas de redes que puedan caracterizar variaciones saludables y anormales en la estructura y función del cerebro. Tales medidas pueden ayudar a identificar los factores que están asociados con los mecanismos genéticos y ambientales de la enfermedad, y también pueden servir como biomarcadores potenciales para un diagnóstico más objetivo y la predicción de opciones de tratamiento efectivas. Existe un gran potencial para aprender sobre estados de enfermedad mediante el mapeo de variaciones en la arquitectura de la red en grandes cohortes de participantes sanos, un objetivo principal del Proyecto Human Connectome. Comprender el rango «normal» de variabilidad proporcionará una idea de cómo difieren los fenotipos de la enfermedad. Se ha sugerido que los trastornos cerebrales y mentales (de hecho, muchas enfermedades humanas comunes) representan desviaciones cuantitativas más que cualitativas de la salud. y también pueden servir como biomarcadores potenciales para un diagnóstico más objetivo y la predicción de opciones de tratamiento eficaces. Existe un gran potencial para aprender sobre estados de enfermedad mediante el mapeo de variaciones en la arquitectura de la red en grandes cohortes de participantes sanos, un objetivo principal del Proyecto Human Connectome. Comprender el rango «normal» de variabilidad proporcionará una idea de cómo difieren los fenotipos de la enfermedad. Se ha sugerido que los trastornos cerebrales y mentales (de hecho, muchas enfermedades humanas comunes) representan desviaciones cuantitativas más que cualitativas de la salud. y también pueden servir como biomarcadores potenciales para un diagnóstico más objetivo y la predicción de opciones de tratamiento eficaces. Existe un gran potencial para aprender sobre estados de enfermedad mediante el mapeo de variaciones en la arquitectura de la red en grandes cohortes de participantes sanos, un objetivo principal del Proyecto Human Connectome. Comprender el rango «normal» de variabilidad proporcionará una idea de cómo difieren los fenotipos de la enfermedad. Se ha sugerido que los trastornos cerebrales y mentales (de hecho, muchas enfermedades humanas comunes) representan desviaciones cuantitativas más que cualitativas de la salud. Comprender el rango «normal» de variabilidad proporcionará una idea de cómo difieren los fenotipos de la enfermedad. Se ha sugerido que los trastornos cerebrales y mentales (de hecho, muchas enfermedades humanas comunes) representan desviaciones cuantitativas más que cualitativas de la salud. Comprender el rango «normal» de variabilidad proporcionará una idea de cómo difieren los fenotipos de la enfermedad. Se ha sugerido que los trastornos cerebrales y mentales (de hecho, muchas enfermedades humanas comunes) representan desviaciones cuantitativas más que cualitativas de la salud.^158 , 159 En lugar de ser causadas por la presencia o ausencia de factores genéticos únicos, parece que muchas enfermedades comunes, incluidas las que afectan el cerebro y la mente, se manifiestan a través de la acumulación de pequeños efectos aportados por numerosas variantes genéticas ^160 , 161 y, por lo tanto, representan rasgos que forman los extremos de distribuciones fenotípicas que de otro modo serían continuas. Todavía se desconoce en gran medida cómo se relacionan varias medidas de las redes cerebrales con tales rasgos fenotípicos. A medida que se disponga de más datos sobre la arquitectura de red de cerebros sanos y enfermos, será posible probar la intrigante idea de que las métricas de conectividad pueden definir nuevas formas de clasificar e interrelacionar los trastornos mentales comunes.

Figura 7. El conectoma como ejemplo de fenotipo intermedio. Este diagrama esquemático ilustra una jerarquía de fenotipos cerebrales, que van desde escalas moleculares hasta conductuales. Las variaciones a lo largo de estas escalas están influenciadas por la variación genética y los factores ambientales. La conectómica se ocupa de los patrones de conexiones estructurales y la actividad cerebral funcional a nivel celular y de sistemas. Como tal, la conectómica se enfoca en los niveles donde convergen los factores genéticos y ambientales. Modificado de la referencia 165: Bullmore ET, Fletcher R Jones PB. Por qué la psiquiatría no puede permitirse el lujo de ser neurofóbico. Br J Psiquiatría. 2009; 194:293-295. Copyright (c) El Real Colegio de Psiquiatras 2009

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Panorama

El estudio de las redes cerebrales aún está en pañales. El desarrollo de nuevas técnicas analíticas y enfoques de modelado, en paralelo con los continuos refinamientos metodológicos en el área de la neuroimagen humana, continúan permitiendo análisis cada vez más detallados de las redes estructurales y funcionales humanas. Los métodos gráficos han demostrado ser útiles para capturar cómo las redes varían entre individuos, cómo cambian con la experiencia, cómo evolucionan a lo largo de la vida humana y por qué fallan en una variedad de trastornos mentales y cerebrales. En el futuro inmediato, es probable que algunas áreas importantes de investigación se centren en las relaciones estructura-función, lo que conducirá a una mejor comprensión de cómo las redes estructurales dan lugar a dinámicas neuronales ricas y flexibles. Otra área prometedora implica el análisis de la dinámica de redes, la topología en constante cambio de las redes cerebrales que son generadas y moduladas endógenamente por los estímulos y el entorno. Los estudios sobre cómo cambian las redes en el curso del desarrollo temprano probablemente estimularán nuevos enfoques para mapear las trayectorias de desarrollo cognitivo y conductual individuales. Los estudios de redes también pueden resultar importantes en el contexto de los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, contribuyendo al objetivo aún elusivo de desarrollar mejores diagnósticos y opciones de tratamiento.

Independientemente de lo que pueda traer el futuro, la convergencia de nuevas tecnologías para observar la estructura y función del cerebro humano con nuevos métodos de análisis y modelado para el estudio de redes complejas seguramente seguirá generando cambios en este campo. La nueva ciencia de las redes puede proporcionar un marco teórico muy necesario para unir los estudios empíricos y computacionales de los sistemas nerviosos en todas las escalas, desde las neuronas hasta los sistemas. En el camino, es posible que finalmente descubramos los principios de la organización de redes que explican el asombroso poder computacional, la flexibilidad y la solidez del cerebro humano.