Carga mundial de morbilidad y factores de riesgo de infecciones agudas de las vías respiratorias inferiores causadas por el virus respiratorio sincitial en lactantes prematuros y niños pequeños
Los bebés y los niños pequeños que nacen prematuramente corren un alto riesgo de contraer una infección aguda grave de las vías respiratorias inferiores causada por el virus respiratorio sincitial (VRS). En este estudio, nuestro objetivo fue evaluar la carga global de enfermedad y los factores de riesgo de la IRA asociada al VRS en lactantes y niños pequeños nacidos antes de las 37 semanas de gestación.
El virus respiratorio sincitial (VRS) es una de las principales causas de infección aguda de las vías respiratorias inferiores (IRAG) en niños menores de 5 años.
En 2019, se produjeron en todo el mundo 33,0 millones de episodios de IRAG asociada al VRS, 3,6 millones de ingresos hospitalarios por IRA asociados al VRS y 101 400 defunciones en niños menores de 5 años; Más de la mitad de los episodios graves ocurrieron en el primer año de vida. Los niños nacidos prematuramente (es decir, con una edad gestacional inferior a 37 semanas), que representan más de uno de cada diez nacidos vivos en todo el mundo (entre el 9% y el 13% en todas las regiones),son particularmente vulnerables a la IRAG asociada al VRS y a la enfermedad grave porque tienen un sistema inmunitario menos maduro, vías respiratorias más pequeñas, disminución de la transferencia de anticuerpos maternos y mayor riesgo de displasia broncopulmonar que los niños nacidos a término.
Los últimos 5 años han traído importantes avances en el desarrollo de nuevos productos de profilaxis de la infección por VRS para proteger a los lactantes durante su primera temporada de VRS, como lo demuestra la aprobación regulatoria de nirsevimab, un anticuerpo monoclonal anti-VRS con una vida media prolongada, y de una vacuna bivalente F de prefusión contra el VRS (conocida como VRS preF) para la inmunización materna. Sin embargo, los resultados del ensayo de fase 3 de la vacuna materna contra el VRS (administrada prenatalmente a las 32-36 semanas de edad gestacional [wGA]) no tuvieron poder estadístico para estimar la eficacia de los recién nacidos prematuros (que podría ser menor porque la transferencia de anticuerpos está inversamente correlacionada con la edad gestacional).
A medida que los gobiernos comienzan a considerar la inclusión de las vacunas contra el VRS en los programas nacionales de inmunización, es esencial comprender la carga mundial de morbilidad (y los factores de riesgo) asociados al VRS en lactantes prematuros y niños pequeños para el diseño de una estrategia óptima de profilaxis contra el VRS. Para ayudar a informar las decisiones políticas sobre la estrategia, la financiación y la priorización de la profilaxis del VRS, realizamos este estudio con el objetivo de comprender la carga global de enfermedad y los factores de riesgo de la IRA asociada al VRS en niños prematuros de hasta 2 años de edad (en adelante, lactantes prematuros y niños pequeños) mediante el análisis sistemático de los datos agregados e individuales de los participantes sobre la epidemiología de la infección por VRS.
Métodos
Realizamos una revisión sistemática y un metaanálisis de los datos agregados de los estudios publicados entre el 1 de enero de 1995 y el 31 de diciembre de 2021, identificados en MEDLINE, Embase y Global Health, y los datos de los participantes individuales compartidos por la Red Global de Epidemiología de Virus Respiratorios sobre enfermedades infecciosas respiratorias. Se calculó la incidencia de IRAG asociada al VRS en la comunidad, el ingreso hospitalario, la mortalidad intrahospitalaria y la mortalidad general en niños menores de 2 años nacidos prematuramente. Se realizaron análisis de metarregresión de efectos aleatorios en dos etapas que tuvieron en cuenta los grupos de edad cronológicos, las franjas de edad gestacional (prematuro temprano, <32 semanas de edad gestacional [wGA] y prematuro tardío, 32 a <37 wGA) y los cambios en intervalos de 5 años de 2000 a 2019. Utilizando los datos individuales de los participantes, evaluamos los factores perinatales, sociodemográficos y del hogar, y las afecciones médicas subyacentes para la incidencia de IRAG asociada al VRS, el ingreso hospitalario y tres grupos de resultado de gravedad (estancia hospitalaria más prolongada [>4 días], uso de oxígeno suplementario y ventilación mecánica, o ingreso en la unidad de cuidados intensivos) mediante la estimación de los odds ratios (OR) agrupados mediante un metanálisis en dos etapas (regresión logística multivariante y metanálisis de efectos aleatorios). Este estudio está registrado en PROSPERO, CRD42021269742.
Resultados
Se incluyeron 47 estudios de la bibliografía y 17 estudios con datos individuales a nivel de participante aportados por los investigadores participantes. Estimamos que, en 2019, se produjeron 1 650 000 (rango de incertidumbre del 95 % [UR] 1 350 000–1 990 000) episodios de IRAG asociados al VRS, 533 000 (385 000–730 000) ingresos hospitalarios asociados al VRS, 3050 (1080-8620) muertes intrahospitalarias asociadas al VRS y 26 760 (11 190-46 240) muertes atribuibles al VRS en recién nacidos prematuros en todo el mundo. Entre los recién nacidos prematuros tempranos, la tasa de incidencia de IRA asociada al VRS y la tasa de hospitalización fueron significativamente más altas (razón de tasas [RR] que osciló entre 1,69 y 3,87 en diferentes grupos de edad y resultados) que para todos los recién nacidos a cualquier edad gestacional. En el segundo año de vida, los recién nacidos prematuros y los niños pequeños prematuros tuvieron una tasa de incidencia similar, pero una tasa de hospitalización significativamente más alta (RR 2,26 [UR del 95%: 1,27-3,98]) en comparación con todos los lactantes y niños pequeños. Aunque los recién nacidos prematuros tardíos tuvieron tasas de incidencia de IRA asociadas al VRS similares a las de todos los lactantes menores de 1 año, tuvieron una tasa más alta de hospitalización por IRA asociada al VRS en los primeros 6 meses (RR 1,93 [1,11–3,26]). En general, los recién nacidos prematuros representaron el 25 % (95 % de las UR 16-37) de las hospitalizaciones por IRA asociadas al VRS en todos los lactantes de cualquier edad gestacional. La tasa de letalidad intrahospitalaria asociada al VRS en los recién nacidos prematuros fue similar a la de todos los lactantes. Los factores identificados como asociados con la incidencia de IRA asociada al VRS fueron principalmente las características perinatales y sociodemográficas, y los factores asociados con los resultados graves de la infección fueron principalmente afecciones médicas subyacentes, como cardiopatías congénitas, traqueostomía, displasia broncopulmonar, enfermedad pulmonar crónica o síndrome de Down (con OR que oscilaban entre 1,40 y 4,23).
Discusión
Esta revisión sistemática y metanálisis de la carga global y regional de la IRA asociada al VRS y los factores de riesgo de resultados negativos de la infección por VRS muestra que, en los estudios incluidos, los recién nacidos prematuros tuvieron tasas más altas de incidencia y hospitalización por IRA asociada al VRS en comparación con todos los lactantes. Estimamos que, en 2019, se produjeron en todo el mundo 1 650 000 (95 % UR 1 350 000-1 990 000) episodios de IRA asociados al VRS y 533 000 (95 % UR 385 000-730 000) ingresos hospitalarios de recién nacidos prematuros en el primer año de vida. Tanto los recién nacidos prematuros tempranos como los prematuros tardíos tuvieron tasas más altas de incidencia y hospitalización por IRA asociadas al VRS que todos los bebés de cualquier semana gestacional, y el mayor riesgo de hospitalización entre los recién nacidos prematuros tempranos persistió hasta el segundo año de vida. En cuanto a la mortalidad, estimamos que, a nivel mundial, en 2019 se produjeron 3050 muertes intrahospitalarias asociadas al VRS (95% UR 1080-8620) y 26 760 muertes totales atribuibles al VRS (11 190-46 240) en recién nacidos prematuros, lo que refuerza las sorprendentes brechas entre la mortalidad intrahospitalaria y extrahospitalaria que se habían destacado anteriormente.
Nuestro análisis de los datos de los participantes individuales mostró poca superposición entre los factores identificados como asociados con el IRAG causado por el VRS y los factores asociados con los resultados graves después del ingreso, aunque la mayoría de los factores asociados con el IRAG causados por el VRS fueron las características perinatales y sociodemográficas, y los factores asociados con los resultados graves en el momento del ingreso fueron principalmente afecciones médicas subyacentes, a saber, cardiopatías congénitas. traqueostomía, displasia broncopulmonar, enfermedad pulmonar crónica y síndrome de Down (con OR que oscilan entre 1,40 y 4,23). Estos hallazgos proporcionan evidencia importante sobre la morbilidad y la carga de mortalidad por VRS, así como sobre los factores de riesgo de infecciones graves por VRS en lactantes prematuros y niños pequeños, lo que puede ayudar a informar las estrategias de prevención, manejo clínico y planificación de los servicios de salud.
Aunque los recién nacidos prematuros están bien reconocidos como un grupo con alto riesgo de infección por VRS y resultados graves de la infección, hasta donde sabemos, no se han realizado previamente análisis sistemáticos a nivel mundial sobre la carga de enfermedad y los factores de riesgo para esta población. Como era de esperar, nuestro estudio confirmó que los recién nacidos prematuros, en particular los prematuros tempranos y durante los primeros 6 meses de vida, tenían un mayor riesgo de incidencia de IRA asociada al VRS e ingreso hospitalario. Destacamos la tasa de hospitalización persistentemente más alta en el segundo año de vida de los niños prematuros tempranos en comparación con todos los niños hasta los 2 años de edad. Una explicación es que los niños prematuros tempranos tienen un mayor riesgo de padecer afecciones médicas subyacentes con impacto a largo plazo, como enfermedades pulmonares crónicas y displasia broncopulmonar, como lo demuestra el análisis exploratorio ad-hoc de la prevalencia de comorbilidades. Este hallazgo sugiere que los esfuerzos de prevención y manejo clínico contra el VRS podrían necesitar extenderse a los niños prematuros tempranos en su segundo año de vida, particularmente para aquellos con comorbilidades que representaron el 39% (95% UR 22-58) de los niños prematuros prematuros hospitalizados con VRS en países en desarrollo y el 63% (45-78) en países industrializados.En nuestro análisis global publicado anteriormente sobre la carga de la enfermedad por VRS en la población general de niños menores de 5 años,observamos el escaso acceso a la atención sanitaria en los países en desarrollo, donde las tasas de incidencia de IRA asociadas al VRS eran dos veces más altas que en los países industrializados, aunque la tasa de hospitalización era similar en los dos grupos. Sin embargo, en este estudio, observamos tasas de incidencia y hospitalización de IRA asociadas al VRS muy similares entre los países en desarrollo y los países industrializados; Esto sugiere que los recién nacidos prematuros podrían tener un mejor acceso a los servicios de atención de la salud para pacientes hospitalizados que la población general de bebés en los países de ingresos bajos y medianos, y posiblemente una mayor prioridad para la admisión, según los criterios clínicos, en comparación con los recién nacidos a término. No obstante, nuestro análisis por región de ingresos mostró que los países de ingresos bajos y medianos bajos tenían una tasa mucho más baja de hospitalización debido a IRAG asociada al VRS que los países de ingresos medianos altos y altos, lo que sugiere que el acceso general a los servicios de atención médica para pacientes hospitalizados para los recién nacidos prematuros en los países de ingresos bajos y medianos podría ser aún insuficiente. El acceso insuficiente a los servicios de atención de la salud para pacientes prematuros en los países de ingresos bajos y medianos también se reflejó en las notables diferencias en el número estimado de muertes hospitalarias asociadas con el VRS (3050 [95% UR 1080-8620]) y las muertes generales (26 760 [11 190–46 240]) en los recién nacidos prematuros en todo el mundo, lo que sugiere que una proporción sustancial de recién nacidos prematuros con enfermedades graves por VRS no recibió atención médica y murió fuera de los entornos de atención de salud.Al comparar las estimaciones de morbilidad y mortalidad entre los países en desarrollo y los países industrializados, es necesario tener en cuenta el papel del sesgo de los supervivientes. Las tasas de mortalidad debidas a complicaciones del parto prematuro son mucho más altas en los países en desarrollo que en los países industrializados.
Los recién nacidos prematuros que murieron con comorbilidades particulares en los primeros años de vida (es decir, durante el período neonatal) en los países en desarrollo podrían haber sobrevivido si hubieran estado en países industrializados con mejor acceso y calidad de atención médica. Por lo tanto, en la población prematura que sobrevivió al período neonatal, se espera que la proporción de comorbilidades sea mayor en los países industrializados que en los países en desarrollo, lo que se vio respaldado por el hallazgo en nuestro análisis exploratorio de que la prevalencia de cualquier comorbilidad en los recién nacidos prematuros tempranos hospitalizados con VRS en los países industrializados fue sustancialmente mayor (aproximadamente 1,5 veces) que en los países en desarrollo. Este hallazgo podría ayudar a explicar las estimaciones generalmente similares entre los países en desarrollo y los países industrializados, en particular para la tasa similar de letalidad intrahospitalaria. En lugar de indicar una calidad similar de la prestación de servicios de salud, la tasa de letalidad similar fue probablemente el resultado del sesgo de los supervivientes entre las dos regiones.En este estudio, observamos una disminución de las tasas de incidencia de IRAG asociada al VRS entre los recién nacidos prematuros, especialmente en los países en desarrollo. De acuerdo con las estimaciones anteriores de neumonía por todas las causas en la población general de niños menores de 5 años, es probable que estas disminuciones sean el resultado de reducciones en las exposiciones a nivel comunitario y doméstico a factores de riesgo como la contaminación del aire (en interiores y exteriores), el tabaquismo pasivo y la falta de higiene de manos.
We observed a similar decrease in the hospitalisation rate of preterm infants with RSV-associated ALRI, which contrasts with the a reported increase in the hospitalisation rate for all-cause pneumonia in the general population of children younger than 5 years.We hypothesise that, compared with term infants, preterm infants generally had good access to care and that it was the overall decrease in the incidence rate over years that translated to a decreased hospitalisation rate. Our speculation is consistent with the results from a study in California, USA, which showed a decreasing rate of hospitalisation due to RSV among preterm infants from 1997–2011 (and a less pronounced decrease among term infants). Furthermore, we observed a decrease in the in-hospital case fatality ratio of RSV-associated ALRI, reflecting the overall improved quality of care.Because RSV has clear seasonality in most parts of the world (with the exception of tropical sites),birth month can significantly affect the risk of RSV infection in the first year of life. Consistently with previous studies on the general population of infants (ie, aged <1 year we found that birth month relative to the local RSV season was an independent risk factor for RSV-associated ALRI episodes and hospitalisation; in particular, those born less than 3 months before an RSV epidemic peak had higher risks than those born after an RSV epidemic peak. In addition to birth month, risk factors for RSV-associated ALRI episode and hospitalisation among preterm infants were mainly perinatal and sociodemographic factors, including maternal smoking during pregnancy, having two or more children younger than 5 years in household, and multiple births, but not underlying medical conditions such as bronchopulmonary dysplasia; this finding was generally consistent with reported risk factors for the general paediatric population,aunque no se encontró que el sexo fuera un factor de riesgo en los prematuros. Por el contrario, los factores de riesgo de los malos resultados asociados con el VRS que requirieron ingreso hospitalario fueron principalmente afecciones médicas subyacentes, como cardiopatías congénitas, traqueostomía, displasia broncopulmonar, enfermedad pulmonar crónica y síndrome de Down, pero no factores perinatales o sociodemográficos. Una revisión sistemática previa
En la población infantil general se reportaron hallazgos similares, aunque solo se identificó la cardiopatía congénita como factor de riesgo individual en ese análisis. La diferenciación entre los factores de riesgo de la infección por VRS y los de los resultados graves de la infección tiene implicaciones importantes para los esfuerzos de prevención y tratamiento clínico específicos.Al tratarse de un análisis sistemático global de datos procedentes de múltiples fuentes, nuestro estudio compartía algunas de las limitaciones de los estudios de este tipo.
12 En primer lugar, a pesar del uso de la metarregresión que tuvo en cuenta las diferencias en los grupos de edad cronológicos, las bandas de edad gestacional y los cambios a lo largo de intervalos de 5 años, no fue posible conciliar completamente las heterogeneidades en factores como el entorno del estudio, la definición exacta del caso para el IRAG, el método para estimar la edad gestacional, el acceso a la atención médica y el comportamiento de búsqueda, los criterios locales para las pruebas de VRS, y diagnóstico del VRS. Solo seis (9%) de los 67 estudios confirmaron la edad gestacional a través de la ecografía, lo que además podría dar lugar a un sesgo de clasificación errónea. En segundo lugar, aunque se hicieron esfuerzos sustanciales para recopilar datos epidemiológicos sobre el VRS en todo el mundo, geográficamente, los datos incluidos no tenían representación de varias regiones de África, el Mediterráneo oriental, Europa oriental y Asia central, y no pudimos proporcionar estimaciones regionales de la incidencia o mortalidad por IRA asociada al VRS por grupo de ingresos del país. La mayoría de los datos incluidos se recopilaron en entornos hospitalarios, en lugar de en la comunidad; persiste una brecha de conocimiento sobre la carga de morbilidad y mortalidad por VRS en los recién nacidos prematuros en la comunidad. Además, tuvimos que excluir numerosos estudios por falta de información sobre la edad gestacional, lo que podría haber introducido un sesgo de selección. Tampoco se disponía de datos suficientes para explorar todas las combinaciones de grupos de edad cronológica y franjas de edad gestacional.
8 En tercer lugar, el rango de incertidumbre de las estimaciones de mortalidad fue amplio debido a la escasez de datos que contribuyeron a las estimaciones en recién nacidos prematuros; además, más del 40% de los individuos en el conjunto de datos CHAMPS no tenían información sobre la edad gestacional y el sesgo de selección podría estar presente si la información sobre la edad gestacional no faltaba al azar.
Hay algunos puntos adicionales de precaución al interpretar los hallazgos. En primer lugar, se siguieron los límites de edad gestacional de la OMS para la notificación, aunque las bandas de edad gestacional informadas variaron en la bibliografía publicada; por ejemplo, algunos estudios informaron estimaciones de 32 wGA a menos de 36 (o 32-35) wGA en lugar de 32 wGA a menos de 37 wGA. Sin embargo, esperamos que esta inconsistencia haya tenido un efecto mínimo en la solidez de nuestras estimaciones, dado que nuestro análisis de sensibilidad restringido a los estudios que informaron las franjas exactas de edad gestacional arrojó estimaciones generalmente similares a las del análisis principal. No obstante, nuestras estimaciones para cualquiera de las franjas de edad gestacional solo deben interpretarse como las estimaciones para la banda de edad gestacional amplia correspondiente. En segundo lugar, no se pudo descartar la confusión residual al evaluar la asociación de diferentes factores y los resultados del IRA asociados al VRS. Por ejemplo, no fue posible evaluar el nivel socioeconómico a nivel individual sobre el riesgo de IRA asociada al VRS debido a la ausencia de datos. Además, cualquier asociación reportada en este estudio no debe interpretarse como una relación causal. En tercer lugar, nuestro análisis se centró en el período anterior al inicio de la pandemia de COVID-19; como resultado, el efecto potencial de la pandemia de COVID-19 en la epidemiología del VRS debe tenerse en cuenta al interpretar nuestros hallazgos.
A pesar de estas limitaciones, este estudio aprovechó tanto los datos agregados a nivel poblacional como los datos a nivel de paciente individual para proporcionar una visión general completa de la carga de morbilidad y mortalidad por VRS y los factores de riesgo de infección y los resultados negativos de la infección para los lactantes prematuros y los niños pequeños, que se enfrentan a una carga de enfermedad por VRS desproporcionadamente alta, especialmente en los primeros 6 meses. Además, los recién nacidos prematuros tempranos tienen una carga de hospitalización por VRS notable que persiste hasta el segundo año de vida. Estos hallazgos, junto con los factores de riesgo identificados para las infecciones por VRS y los resultados graves, proporcionan evidencia importante para optimizar las estrategias para la prevención y el manejo clínico del VRS en lactantes prematuros y niños pequeños.
Interpretación
Los recién nacidos prematuros se enfrentan a una carga desproporcionadamente alta de enfermedades asociadas al VRS, que representa el 25% de la carga de hospitalización por VRS. Los recién nacidos prematuros tienen una carga sustancial de hospitalización por VRS que persiste hasta el segundo año de vida. Los productos preventivos para el VRS pueden tener un impacto sustancial en la salud pública al prevenir la IRAG asociada al VRS y los resultados graves de la infección en los recién nacidos prematuros.
Gestión y Economía de la Salud 