Definición e interpretación de la remisión en la diabetes tipo 2

El blog les entrega dos trabajos uno de revisión y otro de consenso de acceso libre para poner en superficie una luz al final del túnel, donde la medicina puede ofrecer a ese porcentaje de la población adulta que tiene diabetes tipo 2 una motivación fundamental para hacer un sacrificio acompañado y con la coparticipación de los usuarios, de los pacientes.

Rothberg, A., Lean, M. & Laferrère, B.  Remission of type 2 diabetes: always more questions, but enough answers for action January 2024

El concepto de remisión de la diabetes tipo 2 está evolucionando rápidamente y ganando un amplio interés público y profesional, tras la demostración de que con una pérdida de peso intencional sustancial, casi nueve de cada diez personas con diabetes tipo 2 pueden reducir su nivel de HbA 1c por debajo del criterio de diagnóstico (48 mmol/ mol [6,5%]) sin medicamentos para reducir la glucosa y mejorar todas las características del síndrome metabólico.

Buscar la nomoglucemia con medicamentos más antiguos era peligroso debido al riesgo de efectos secundarios e hipoglucemia, por lo que el objetivo del tratamiento convencional era una concentración de HbA 1c de 53 mmol/mol (7%), lo que significaba que la diabetes todavía estaba presente y permitía la progresión de la enfermedad. Los agentes más nuevos pueden lograr una HbA 1c normal de forma segura y, por analogía con los tratamientos que envían cánceres o enfermedades inflamatorias a la remisión, esto también podría considerarse remisión.

Sin embargo, aunque los agonistas modernos del receptor del péptido 1 similar al glucagón y los medicamentos relacionados son muy eficaces para perder peso y mejorar la glucemia, y en general seguros, muchas personas no quieren tomar medicamentos indefinidamente, y su costo significa que no están disponibles en muchos países del mundo.

Por lo tanto, existen fuertes razones para explorar e investigar enfoques dietéticos para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Todas las intervenciones que logran una pérdida de peso sostenida de >10 a 15 kg mejoran la HbA 1c, lo que potencialmente resulta en una remisión si se puede preservar o restaurar suficiente capacidad de las células beta, lo que ocurre con la pérdida de grasa ectópica en el hígado y el páncreas que se encuentra en la diabetes tipo 2.

La remisión es más probable con diabetes tipo 2 de corta duración, HbA 1c más baja y un bajo requerimiento de medicamentos para reducir la glucosa.

Es probable una recaída con la recuperación de peso y entre aquellos con una reserva de células beta deficiente.

Según la evidencia actual, se debe proporcionar un control de peso eficaz a todas las personas con diabetes tipo 2 lo antes posible después del diagnóstico (o incluso antes, en la etapa de prediabetes, definida en Europa, Australasia, Canadá [y la mayor parte del mundo] como ≥ 42 y <48 mmol/mol [≥6,0 y <6,5%], y en EE. UU. como HbA1c ≥39 y <48 mmol/mol [≥5,7 y <6,5%]).

Crear conciencia entre las personas con diabetes tipo 2 y sus proveedores de atención médica sobre la posibilidad de la remisión permitirá una intervención más temprana. La pérdida de peso >10 kg y la remisión que dura uno a dos años también pueden retrasar las complicaciones vasculares, aunque se necesitan más pruebas.

El mayor desafío para la investigación es mejorar el mantenimiento de la pérdida de peso a largo plazo, definiendo enfoques rentables adaptados a las preferencias y necesidades de las personas que viven con diabetes tipo 2.

«Remisión» significa no tener una enfermedad activa, con la implicación de que no deben desarrollarse síntomas ni nuevas complicaciones. La remisión es un concepto radicalmente nuevo para la mayoría de las personas que viven con diabetes tipo 2, y emocionante pero potencialmente inquietante para sus médicos, la mayoría de los cuales creían que la diabetes tipo 2 era una enfermedad permanente e inevitablemente progresiva, y cuya capacitación y experiencia con el control del peso es muy limitada. El término «remisión» es familiar en el contexto del cáncer y de las afecciones inflamatorias remitente-recurrentes. Implica que el proceso de la enfermedad se ha detenido pero puede reactivarse, lo que resulta en una recaída, y es distinto de una «cura», en la que se erradica todo un proceso de la enfermedad.

En algunos otros campos, puede ocurrir la remisión espontánea de la enfermedad, pero lograr la remisión es a menudo un triunfo terapéutico, que a menudo exige tratamientos altamente invasivos con riesgos de complicaciones graves y, a menudo, la necesidad de tomar medicamentos indefinidamente para suprimir la actividad de la enfermedad. Sin embargo, a la mayoría de las personas no les gusta estar «enfermas» y tener que tomar medicamentos y, de hecho, en el caso de la diabetes tipo 2, la adherencia a los medicamentos para reducir la glucosa es notoriamente baja [1].

Lograr la remisión de la diabetes tipo 2 requiere una pérdida de peso sustancial y sostenida, lo que inevitablemente exige restricciones dietéticas. Históricamente, a la terapia dietética se le ha otorgado un estatus muy bajo, con a menudo solo una mención de pasada en las guías y la práctica clínica, y ha atraído órdenes de magnitud menos de fondos de investigación que otros tratamientos. Sin embargo, en realidad, a pesar de los tratamientos farmacológicos, la diabetes tipo 2 acorta la vida en un grado similar al de algunos cánceres importantes [2,3,4], y sigue generando complicaciones incapacitantes que acortan la vida. Esto a pesar de que es bien sabido que un control eficaz del peso puede mejorar la glucemia y todas las características asociadas al síndrome metabólico.

Definición de remisión de la diabetes tipo 2

Un panel internacional de expertos definió la remisión de la diabetes tipo 2 como una HbA_1c por debajo del umbral diagnóstico de 48 mmol/mol [6,5%] sin tomar medicación hipoglucemiante [5]. Como la diabetes tipo 2 está fuertemente relacionada con la edad, el panel estuvo de acuerdo en que la HbA_1c deben hacerse pruebas al menos una vez al año para confirmar la remisión continuada y que se controle la función renal y se realice un examen de la retina con regularidad, ya que el período previo a la remisión de la diabetes puede haber iniciado complicaciones que pueden progresar. Además, dado que otras características del síndrome metabólico suelen coexistir, sigue siendo importante controlar y controlar los factores de riesgo de ECV después de la remisión.

Algunas publicaciones anteriores han propuesto una HbA más baja_1c Punto de corte de 42 mmol/mol (6%) para la remisión de la diabetes tipo 2, es decir, la remisión de la prediabetes. La HbA más baja_1c El criterio utilizado para definir la prediabetes es de 42 mmol/mol (6,0%) por las agencias de diabetes de Europa, Australasia y Canadá, pero de 39 mmol/mol (5,7%) por las agencias estadounidenses. Este sería un objetivo estricto pero valioso, ya que las complicaciones macrovasculares ya ocurren en presencia de prediabetes. Otros han sugerido que el término «remisión» podría aplicarse a la diabetes que se controla de forma estricta con medicamentos para lograr una HbA_1c <48 mmol/mol (<6,5%). Si bien se podría esperar que esto reduzca los riesgos de complicaciones microvasculares, presenta riesgos inaceptables de hipoglucemia si se logra con insulina o sulfonilureas, y se ha informado de un exceso de muertes en ensayos clínicos de medicamentos que persiguen una normoglucemia cercana [6]. Los nuevos agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2), en combinación con un buen apoyo dietético, tienen el potencial de permitir que más personas con diabetes tipo 2 logren la pérdida de peso y/o la normoglucemia evitando la hipoglucemia, con renoprotección y menores riesgos de ECV y mortalidad [7]. Sin embargo, el tratamiento farmacológico de por vida es costoso, afecta la calidad de vida y, a menudo, no es lo que quieren las personas que viven con diabetes tipo 2 [8]. Desafortunadamente, las restricciones dietéticas de por vida, tal como se presentan actualmente, parecen ser igualmente inaceptables o insostenibles para muchos, ya que los beneficios para lo que es en gran medida una enfermedad temprana asintomática se perciben como bajos.

Determinantes de la remisión y la recaída

La pérdida de peso y la función de las células beta son los principales determinantes interrelacionados de la remisión de la diabetes. El ensayo aleatorizado DiRECT, que incluyó a 298 personas con diabetes tipo 2 de hasta 6 años de duración, informó de una remisión en el grupo de intervención dietética del 46% en el año 1, impulsada principalmente por la pérdida de peso [9]. La remisión disminuyó con la recuperación de peso al 36% en el año 2, y la restauración de la función de las células beta (secreción máxima de insulina), asociada con la pérdida de grasa ectópica en el hígado y el páncreas, se demostró en individuos en remisión a los 2 años. De manera similar, el ensayo aleatorizado DIADEM-1 en Qatar encontró que la pérdida de peso de 10 kg resultó en una remisión del 61% entre 158 participantes aleatorizados con una duración media de la diabetes de 21 meses [10]. Mientras que la gran mayoría de los participantes con una pérdida de peso de ≥15 kg en DiRECT lograron la remisión durante 2 años, una minoría del 14% de los participantes que perdieron >15 kg no tuvieron remisión [9]. Esto puede deberse a que estos participantes no perdieron suficiente peso; Sin embargo, un porcentaje similar no entra en remisión después de la cirugía bariátrica, lo que revela la presencia de «diabetes tipo 2 que no responde a la pérdida de peso», en la que hay pérdida de capacidad de las células beta como resultado de la diabetes a largo plazo y/o afecciones como la pancreatitis crónica. Otros tipos más raros de diabetes, como la MODY y la diabetes autoinmune latente en adultos, pueden revelarse potencialmente por no lograr la remisión con la pérdida de peso. Sin embargo, lograr una pérdida de peso sustancial únicamente mediante la restricción dietética no es fácil y es aún más difícil de mantener. La cirugía bariátrica suele dar lugar a una mayor pérdida de peso (20-30%) que se mantiene mejor en el tiempo [11] y se asocia a una remisión más prolongada de la diabetes [12]. Tanto los estudios observacionales [11, 13] como los ECA [14] sugieren que la remisión de la diabetes puede ocurrir incluso con un IMC >30 kg/^m2 y puede persistir durante muchos años. Sin embargo, los datos varían, lo que pone de relieve la importancia de los estudios a largo plazo [15].

Si bien los ensayos han demostrado que la función de las células beta puede restaurarse mediante una pérdida de peso sustancial, la reserva de células beta, o sus indicadores clínicos, es un fuerte predictor de la mejora glucémica y la remisión después de la pérdida de peso en la dieta [16, 17], después de la intervención en la dieta sin pérdida de peso [18] y después de la pérdida de peso quirúrgica [19,20,21,22,23,24]. Los indicadores clínicos de una mejor función de las células beta y una mayor probabilidad de remisión son una HbA más baja_1c, el uso de menos medicamentos, la ausencia de necesidad de insulina o sulfonilureas, una duración más corta de la diabetes conocida (a menudo autoinformada y no siempre fiable) y una edad más joven. Si bien la recaída de la diabetes tipo 2 después de la cirugía de bypass gástrico se asocia con la recuperación de peso, el mejor predictor de recaída es la mala función de las células beta prequirúrgicas [25,26,27]. En un estudio, las personas con una duración conocida de la diabetes de <4 años tuvieron una tasa de remisión del 91 % después de la cirugía, y solo el 20 % recayó a los 10 años; Sin embargo, entre los que tenían una duración de la diabetes de ≥4 años, solo el 41 % logró la remisión y el 94 % recayó a los 10 años. La pérdida de peso inicial tuvo un impacto en la remisión inmediata de la diabetes tipo 2, pero solo tuvo un papel marginal en la recaída a largo plazo [28]. En otro estudio que incluyó a 2090 personas en remisión 2 años después de la cirugía de bypass gástrico, el 20% que recayó a los 9 años tenía más probabilidades de haber estado usando insulina, haber tenido una HbA elevada_1c y haber tenido diabetes de mayor duración antes de la intervención [27]. En el estudio DIBASY, el 37,5% de los participantes permanecieron en remisión 10 años después de la cirugía bariátrica, en comparación con el 5,5% de los que recibieron tratamiento no quirúrgico. Hubo eventos adversos más graves, pero menos complicaciones de la diabetes en los pacientes asignados al azar a cirugía bariátrica. Si bien la cantidad de peso perdido fue grande y el impulsor dominante de la remisión, las variaciones en los cambios de peso no predijeron la remisión o recaída de la diabetes dentro de los grupos quirúrgicos, probablemente porque la mayoría de los participantes superaron en gran medida el umbral de pérdida de peso necesario. La recuperación de peso a los 10 años fue similar entre los participantes que sostuvieron la remisión (7,1±6,9%) y los que tuvieron una recaída de la diabetes (8,2±6,2%) [29].

Por lo tanto, si bien la restricción energética y la pérdida sustancial de peso son factores principales para inducir y mantener la remisión de la diabetes tipo 2, tener una reserva de células beta capaz de reactivarse funcionalmente es una necesidad absoluta. Es probable que la variabilidad en las tasas de recaída y la duración de la remisión se explique por los mismos factores que influyen en el desarrollo y la remisión de la diabetes tipo 2: la reserva y función de las células beta, la producción de glucosa hepática y la masa muscular esquelética y la oxidación de la glucosa. Las influencias agravantes provienen de los efectos complejos e inevitables del aumento de la edad y de la reacumulación o redistribución de la grasa corporal en sitios ectópicos. Ambos pueden estar mediados en parte por la inactividad física. Los estudios a lo largo de muchos años son esenciales, ya que las tasas de remisión disminuyen con el tiempo y las complicaciones vasculares tardan en aparecer.

¿Se puede lograr la remisión sin pérdida de peso?

Hay poca evidencia de los ensayos aleatorios de que el contenido de macronutrientes de la dieta afecte el control o la remisión del peso, y la pérdida de peso sigue siendo el factor dominante detrás de la remisión en estudios observacionales de, por ejemplo, dietas bajas en carbohidratos [30]. Otros factores que se sabe que afectan la aparición o el control de la diabetes tendrán efectos adicionales o modificadores. El ensayo PREDIMED ha demostrado que la adopción de una dieta mediterránea puede prevenir algunos nuevos diagnósticos de diabetes tipo 2 sin pérdida de peso [31], lo que podría apuntar a un enfoque útil para prevenir la recaída después de la remisión. La terapia intensiva con insulina puede proporcionar un período temporal de remisión [32,33,34], probablemente debido a la disminución de la lipotoxicidad, la glucotoxicidad y la inflamación, y tal vez porque permite cierta rediferenciación de las células beta [35]. Los agonistas del receptor de GLP-1 proporcionan pérdida de peso con una mejora de la función de las células beta y el control de la glucosa, pero el efecto se pierde rápidamente al dejar de tomar la medicación [36,37,38].

¿Podría la remisión reducir las complicaciones micro y macrovasculares relacionadas con la diabetes?

Las principales complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes están relacionadas con la glucemia. El umbral diagnóstico de la diabetes se establece en el nivel en el que aparecen las complicaciones microvasculares específicas de la diabetes; son muy raros en la HbA_1c <48 mmol/mol (<6,5%), por lo que se esperaría que la remisión redujera el riesgo de tales complicaciones. El largo curso de su desarrollo dificulta el establecimiento de la prevención mediante un diseño experimental de ECA. En su lugar, se necesitan datos observacionales sólidos y a largo plazo, por ejemplo, de los registros nacionales. Los estudios observacionales individuales no pueden probar la causalidad, pero la evidencia inicial existente apoya la hipótesis de que la remisión reduce o retrasa las complicaciones clínicas de la diabetes tipo 2. En el ensayo Da Qing de una intervención en el estilo de vida en personas con prediabetes (n = ~ 500), el seguimiento durante 30 años mostró una prevención persistente de la diabetes y sugirió cierta reducción de las complicaciones cardíacas [39]. En el Programa de Prevención de la Diabetes (DPP) (n = ~ 3000), una intervención intensiva en el estilo de vida disminuyó los factores de riesgo de ECV [40] y hubo menos enfermedad microvascular en aquellos que no desarrollaron diabetes [41]. La intervención intensiva en el estilo de vida en el ensayo Look AHEAD, que incluyó a >5000 participantes con una duración media de la diabetes tipo 2 de 6,8 años, dio lugar a una reducción de la nefropatía y la retinopatía [42] y de los síntomas neuropáticos [43]. Ni el DPP [44] ni el ensayo Look AHEAD [45] encontraron que una intervención intensiva sostenida en el estilo de vida, con pérdidas de peso variables y relativamente pequeñas, disminuyera los eventos de ECV en general. Sin embargo, en el ensayo Look AHEAD, en el que la intervención intensiva en el estilo de vida resultó en la remisión de solo el 11,5% de los participantes a 1 año, disminuyendo al 7% a los 4 años [46], un análisis post hoc encontró que los eventos cardiovasculares se redujeron en un 21% entre los participantes que perdieron el >10% de su peso corporal en el primer año. y en un 40% en aquellos que lograron la remisión, un efecto que parecía estar modulado por los cambios en el peso, el colesterol HDL y la condición física [47]. Del mismo modo, el seguimiento de 5 años del ensayo DiRECT también encontró menos eventos clínicos después de una intervención exitosa.

La magnitud y la sostenibilidad de la pérdida de peso también fueron la clave para la remisión y la reducción de las complicaciones de la ECV en los estudios de cirugía bariátrica a largo plazo [12]. En el ensayo Swedish Obese Subjects, la remisión de la diabetes después de la cirugía bariátrica (72,3% a los 2 años, 30,4% a los 15 años) se asoció con menos complicaciones macro y microvasculares durante una mediana de seguimiento de 18 años [13]. El análisis de cohortes mostró un 47% menos de complicaciones microvasculares en individuos con diabetes tipo 2 5 años después de la cirugía (n = 1111) en comparación con los participantes de control emparejados que no se sometieron a cirugía (n = 1074) [48]. Otros estudios, que respaldan la evidencia del ensayo de Mingrone et al [29], han mostrado una menor progresión de la retinopatía a los 5,9 años en una pequeña cohorte de individuos que experimentaron remisión de la diabetes tipo 2 después de la cirugía bariátrica en comparación con aquellos que no estaban en remisión después de la cirugía [49], y menos eventos de ECV (principalmente insuficiencia cardíaca) 10 años después de la cirugía que en una cohorte bien emparejada que no se sometió a la cirugía [50].

La evidencia aún es limitada, pero el patrón es consistente en todos los estudios de diferentes diseños: es probable que el riesgo de complicaciones a largo plazo de la diabetes se reduzca si se puede lograr la remisión. La magnitud de la pérdida de peso y su sostenibilidad son claves, no solo para normalizar la glucemia, sino también para reducir la presión arterial y los niveles de lípidos. Sería valioso identificar al 15 % de las personas con obesidad y diabetes tipo 2 que no logran la remisión a pesar de perder el >15 % de su peso corporal, para poder proporcionar un enfoque más personalizado para la reducción del riesgo preventivo y terapéutico específico. Esto aún no es posible utilizando los grupos de riesgo cardiometabólico disponibles actualmente [51].

Remisión de la medicación frente a igual control de la diabetes con tratamiento sostenido

Desafiando la definición internacionalmente acordada de remisión de la diabetes tipo 2 [5], se puede argumentar que la HbA_1c <48 mmol/mol (<6,5%) podrían alcanzarse y mantenerse con medicación sostenida, es decir, lograr la ausencia de la enfermedad, pero no necesariamente la ausencia de la enfermedad, con una dependencia continuada de la medicación. Aquí hay una distinción entre el control de la diabetes y el control glucémico, ya que la pérdida de peso sustancial que genera la remisión mejora todas las características del síndrome metabólico incluidas en el control general de la diabetes. La evidencia observacional emergente sugiere un retraso o prevención de las complicaciones de la diabetes después de la pérdida de peso en la dieta que logra la remisión [52, 53]. Sin embargo, no se ha establecido si lograr el mismo control de la glucemia, la presión arterial y los niveles de lípidos utilizando múltiples medicamentos en lugar de a través de la pérdida de peso solo con la dieta tiene los mismos beneficios clínicos. Los nuevos medicamentos potentes para la diabetes, como los agonistas del receptor GLP-1 y los inhibidores de SGLT2, además de promover la pérdida de peso, proporcionan cierta protección cardiovascular y renoprotección y un menor riesgo de mortalidad, sin riesgo de hipoglucemia [7]. Estos medicamentos deben probarse con o contra un control de peso eficaz.

Medicina de precisión/tecnología de la información: una talla no sirve para todos

A medida que las estrategias de tratamiento evolucionan para adaptarse a las nuevas pruebas, el tratamiento debe personalizarse para satisfacer las necesidades individuales, que cambian con el tiempo. Las decisiones deben tener en cuenta el coste, la calidad de vida y los modelos de predicción de los resultados de la remisión, las complicaciones de la diabetes tipo 2 y el riesgo cardiovascular. La obesidad y la diabetes tipo 2 son enfermedades multifactoriales con muchos fenotipos [54]. Las pruebas genéticas pueden identificar a las personas con diabetes monogénica rara o MODY que necesitan tratamientos farmacológicos específicos. Se han identificado subgrupos de diabetes tipo 2 con diferentes perfiles de mecanismos probables y resultados clínicos en un esfuerzo por ayudar a individualizar el tratamiento y prevenir las complicaciones de la diabetes [55], algunos de los cuales pueden responder de manera diferente a la cirugía bariátrica [56]. Sin embargo, sobre la base de la evidencia actual, como primer paso en un enfoque personalizado, el subgrupo más importante de diabetes tipo 2 que se debe identificar es el de la diabetes tipo 2 sensible a la pérdida de peso.

Antes de comenzar el tratamiento, es importante hacer una evaluación clínica y bioquímica completa de los riesgos y discutir con la persona que vive con diabetes y sus familiares o cuidadores lo que significan y el impacto que tendrían los diferentes tratamientos (o ningún tratamiento). Deberíamos estar dispuestos a discutir el pronóstico abiertamente, al igual que lo estamos con los pacientes con cáncer; La diabetes tipo 2 es una enfermedad mucho más grave de lo que muchos creen, por lo que la remisión tiene un valor real. Antes de intentar dar consejos dietéticos, debemos entender lo poderoso que es el apetito humano y lo fuerte que es nuestro patrón social de comportamientos habituales, y reconocer que para mantener el cambio algunas personas necesitan mucho más apoyo que otras.

La remisión ha llegado para quedarse: ¿qué hay fuera de la caja?

Como se ha comentado anteriormente, en los últimos años se han acumulado pruebas que han cambiado nuestra comprensión de la diabetes tipo 2 y han apuntado a un cambio en el énfasis en el tratamiento, resumido en la Fig. 1. Quedan por resolver cuestiones y cuestiones prácticas. ¿Las métricas empleadas actualmente para definir la remisión de la diabetes tipo 2 proporcionan claridad, precisión y reconocimiento del verdadero estado de la diabetes? ¿Dónde deben estar las prioridades de investigación?

A partir de la evidencia discutida, los médicos ahora deben revisar la visión predominante de la diabetes tipo 2 y proporcionar tratamiento y apoyo proporcionados basados en la evidencia. Cabe destacar que (1) la diabetes tipo 2 es una enfermedad muy grave; (2) surge de defectos de células beta y exceso de grasa corporal con acumulación de grasa ectópica; (3) puede enviarse de manera confiable a la remisión durante al menos 1 a 5 años mediante una pérdida de peso mantenida de >10 kg; y (4) la evidencia sugiere que es probable que las complicaciones incapacitantes, dolorosas e irreversibles de la diabetes tipo 2 se retrasen o prevengan mediante una remisión sostenida. Por lo tanto, el control del peso debería ocupar un lugar mucho más destacado en el tratamiento de la diabetes tipo 2 de lo que ha sido la regla. Por ejemplo, la declaración de la ADA/EASD de 2022 sobre el manejo de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 todavía está muy dominada por las recomendaciones de medicamentos e incluye una página (de 29) y 15 referencias (de 346) sobre dieta y control de peso [57].

En un campo que cambia rápidamente, estamos empezando a imaginar, e incluso a detallar, un tipo completamente nuevo de servicio de salud pública y atención de la diabetes, con la remisión como el objetivo de tratamiento número uno para la diabetes tipo 2, con el objetivo de minimizar las consecuencias médicas a largo plazo y los costes tanto para los pacientes como para los servicios sanitarios. Esto debería, en principio, ser muy atractivo y potencialmente alcanzable, pero muchos médicos y servicios médicos consideran que la prescripción de medicamentos es más conveniente. El tratamiento dietético eficaz y/o los agonistas basados en el receptor de GLP-1 [58] pueden ser tan potentes como otros medicamentos para la diabetes tipo 2 (e hipertensión). Los dietistas, o incluso los legos con formación específica, también podrían tener un mayor impacto en la salud futura y la esperanza de vida que los médicos y los medicamentos.

La evidencia de que la pérdida de peso y la remisión no serán sostenidas por todos [59], o indefinidamente, justifica el uso de medicamentos o cirugía en casos adecuadamente seleccionados, con el objetivo de reducir las complicaciones médicas y mejorar la salud y el bienestar; Sin embargo, los medicamentos y la cirugía no son alternativas de igual valor. Hemos aprendido que el tratamiento de una enfermedad crónica, la diabetes tipo 2, por muy eficaz que sea, rara vez tiene el beneficio global que nos gustaría, porque deja que el proceso de la enfermedad subyacente de la obesidad impulse las otras enfermedades que media. Lograr y mantener una pérdida de peso sustancial es innegablemente difícil en el mundo postindustrial, pero los problemas relacionados con la prevención y la prevención secundaria de la obesidad y la diabetes tipo 2 no son completamente insuperables para todos si la sociedad decide poner en práctica una verdadera promoción de la salud. Deberíamos hacer algo más que reflexionar sobre el hecho de que las dietas y los estilos de vida tradicionales preindustriales se asociaban con la ausencia de diabetes tipo 2 y enfermedades crónicas relacionadas.

Una cuestión emergente es la necesidad de abarcar una gama más amplia de diseños de estudio, o determinar el diseño de estudio óptimo, para los estudios de investigación. Por ejemplo, un ECA a menudo no es el mejor diseño de estudio para establecer el tamaño del efecto una vez que la eficacia y la seguridad (su objetivo principal) se demuestran con confianza. Cuando no hay interés en la posibilidad de un resultado negativo (p. ej., pérdida de peso que agrava el control de la diabetes), las pruebas de significación estadística de dos colas son irrelevantes y dan lugar a la realización de ensayos innecesariamente grandes y costosos. Esta consideración no se aplica a la seguridad ni a los resultados clínicos, pero para ello el montaje de ECA a muy largo plazo es increíblemente costoso para una intervención dietética, y un diseño que prive a un grupo de control de un tratamiento probado es éticamente problemático. Se necesitan estudios observacionales a largo plazo de alta calidad en entornos de la vida real, sobre los resultados clínicos tanto de la pérdida de peso, lograda con diferentes enfoques, como del control glucémico con medicamentos hipoglucemiantes, incluidos los fármacos más nuevos con excelentes resultados de ECV. Abandonar el tratamiento convencional eficaz para buscar la remisión puede no ser siempre beneficioso. Por ejemplo, es el paciente que toma metformina en monoterapia y que mantiene una HbA_1c de 41 mmol/mol (5,9%) menos «libre de enfermedad» que uno con HbA_1c de 46 mmol/mol (6,4%) pero ¿quién no toma ningún medicamento hipogluceemiante? Ambos podrían evitar algunas consecuencias posteriores de la enfermedad. Es más probable que la búsqueda de la remisión tenga éxito en los primeros años después del diagnóstico o, mejor aún, en la etapa de prediabetes [59]. Retrasar la farmacoterapia que permite una mayor o más fácil pérdida de peso, un mejor control de la diabetes y una posible reducción de los riesgos clínicos en un intento de lograr una remisión sin medicamentos puede no ser apropiado para todos, ni siquiera ético.

Implicación del paciente y del público: el bienestar es clave

Con demasiada frecuencia, la investigación clínica ha asumido lo que es mejor para los pacientes y no ha logrado capturar la experiencia vivida por las personas que viven con diabetes tipo 2: una HbA más baja_1c no necesariamente mejorará los resultados informados por los pacientes. Por ejemplo, la viabilidad y aceptabilidad de un enfoque dietético estructurado y respaldado por profesionales, con una mejora sostenida del bienestar, se demostraron en el ensayo DiRECT [61, 62]. Las personas con diabetes tipo 2 tienen una calidad de vida relacionada con la salud deteriorada, que empeora aún más con comorbilidades y complicaciones adicionales, y más de un tercio tiene problemas diabéticos clínicamente importantes, relacionados con las demandas de autocontrol y el miedo a las complicaciones. Sin embargo, un peor control glucémico se asocia con puntuaciones más altas de angustia de la diabetes y la mejora en el control glucémico disminuye la angustia de la diabetes y mejora la calidad de vida [63, 64].

La primera declaración de posición de la ADA sobre la atención psicosocial para las personas con diabetes reconoció y recomendó que la atención de la diabetes debe priorizar los resultados de salud, así como la calidad de vida y el bienestar [65]. La mejora del bienestar debe ser el objetivo principal de todas las intervenciones sanitarias. Incluso en los países más ricos, la proporción de personas que alcanzan los objetivos glucémicos es baja. Además, a pesar de que nuestras estrategias han evolucionado y ahora pueden resultar en la remisión de la diabetes tipo 2, muchas personas no están accediendo a la prevención, el control o la remisión de la diabetes, que debería ser la piedra angular del enfoque terapéutico.

Tal vez los debates en torno a la obesidad y el control del peso nos estén enseñando que los objetivos del control de la diabetes deben abarcar una «vida mejor» para las personas con diabetes tipo 2, comenzando con la necesidad de optimizar el bienestar, por ejemplo, proporcionando viviendas y alimentos seguros y asequibles, agua potable limpia, un salario digno, apoyo comunitario y cuidado infantil. Tenemos el deber de liderar el camino en la investigación hacia una mejor atención de la diabetes, pero eso debe ser equitativo dentro de los países y las culturas y entre ellos.

Dado que la diabetes tipo 2 es más prevalente y aumenta más rápidamente en las poblaciones asiáticas e indígenas, entre las personas para quienes la atención médica y los medicamentos modernos no son accesibles ni asequibles, existe un caso para al menos igualar los presupuestos de investigación farmacéutica con los presupuestos para la investigación sobre cómo hacer que la remisión dietética de la diabetes tipo 2 sea más efectiva y sostenible. El reto consistirá en garantizar el acceso equitativo a programas de estilo de vida de alta calidad, estructurados, eficaces y rentables y a medicamentos más baratos, eficaces y mejor tolerados para tratar el sobrepeso y la obesidad y prevenir o «curar» la diabetes tipo 2. Será fundamental involucrar a las personas que viven con diabetes y a sus familias y cuidadores en la determinación de las estrategias de gestión, así como a los pagadores y a los responsables políticos.

Matthew C. Riddle, William T. Cefalu, Philip H. Evans, Hertzel C. Gerstein, Michael A. Nauck, William K. Oh, Amy E. Rothberg, Carel W. le Roux, Francesco Rubino, Philip Schauer, Roy Taylor, Douglas Twenefour; Consensus Report: Definition and Interpretation of Remission in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 1 October 2021; 44 (10): 2438–2444.

La mejoría de los niveles de glucosa en el rango normal puede ocurrir en algunas personas que viven con diabetes, ya sea espontáneamente o después de intervenciones médicas, y en algunos casos puede persistir después de la retirada de la farmacoterapia hipoglucémica. Es posible que esta mejoría sostenida esté ocurriendo ahora con más frecuencia debido a las nuevas formas de tratamiento. Sin embargo, la terminología para describir este proceso y las medidas objetivas para definirlo no están bien establecidas, y los riesgos y beneficios a largo plazo de su logro no se comprenden bien. Para actualizar las discusiones previas sobre este tema, la Asociación Americana de Diabetes convocó a un grupo internacional de expertos para proponer la nomenclatura y los principios para la recopilación y el análisis de datos, con el objetivo de establecer una base de información para respaldar la orientación clínica futura. Este grupo propuso la «remisión» como el término descriptivo más adecuado, y la HbA_1c <6,5% (48 mmol/mol) medida al menos 3 meses después del cese de la farmacoterapia hipoglucemiante como criterio diagnóstico habitual. El grupo también hizo sugerencias para la observación activa de las personas que experimentan una remisión y discutió otras preguntas y necesidades insatisfechas con respecto a los predictores y los resultados de la remisión.

La historia natural de la diabetes tipo 2 (DT2) se entiende mejor ahora que antes. Es claramente heterogéneo, con factores genéticos y ambientales que contribuyen a su patogénesis y evolución. Por lo general, una predisposición genética está presente al nacer, pero la hiperglucemia que define la diabetes aparece solo gradualmente y alcanza niveles diagnósticos en la edad adulta. Los factores ambientales que modulan la expresión de la DT2 incluyen la disponibilidad de diversos alimentos; oportunidad y participación en la actividad física; estrés relacionado con la familia, el trabajo u otras influencias; exposición a contaminantes y toxinas; y el acceso a la salud pública y a los recursos médicos. Dos eventos comunes pero transitorios pueden conducir a la aparición temprana de hiperglucemia en individuos susceptibles: el embarazo o la terapia a corto plazo con glucocorticoides. En consecuencia, las personas pueden desarrollar «diabetes gestacional» o «diabetes esteroide» como afecciones distintas pero relacionadas con la diabetes tipo 2 típica (1,2). En estos entornos, la hiperglucemia es provocada por la resistencia a la insulina, pero puede no persistir, ya que las respuestas a la insulina mejoran cuando nace el bebé o cesa la terapia con glucocorticoides. Los niveles de glucosa pueden volver a la normalidad después del embarazo, pero sigue existiendo un mayor riesgo de diabetes tipo 2 posterior (3).

Las enfermedades agudas u otras experiencias estresantes también pueden provocar hiperglucemia temporal, a veces llamada «hiperglucemia por estrés», en personas vulnerables. La diabetes tipo 2 que se ha desarrollado gradualmente e independientemente de estos estímulos, pero que con mayor frecuencia acompaña al aumento de peso en la mediana edad, puede volverse más fácil de controlar o parecer remitir después de la pérdida de peso en algunos casos. Además, las personas con diabetes tipo 2 pueden perder peso involuntariamente debido a una enfermedad, angustia emocional o falta de disponibilidad de alimentos relacionados con una dislocación social grave. La disminución voluntaria o inesperada de peso en la diabetes tipo 2 puede permitir o requerir el cese del tratamiento hipoglucemiante.

Estos patrones cambiantes de glucemia tienen importantes implicaciones epidemiológicas. Una de ellas es que la diabetes tipo 2 puede remitir sin intervención específica en algunos casos. Otra es que las complicaciones específicas de la diabetes, como la glomerulopatía diabética, se pueden encontrar en personas sin diabetes concurrente que estuvieron expuestas a hiperglucemia crónica en el pasado (4). Otra es una relación en forma de U entre los niveles de glucosa y la muerte en la diabetes tipo 2, con un mayor riesgo a niveles normales o más bajos de hemoglobina A_1c (HbA_1c). Este patrón podría atribuirse al tratamiento excesivo de la diabetes tipo 2, lo que conduce a un mayor riesgo de hipoglucemia (5), pero alternativamente podría ser el resultado de la pérdida de peso y la disminución de los niveles de glucosa debido a otra enfermedad grave y potencialmente mortal (6). Por lo tanto, tanto los aumentos sostenidos como las disminuciones sostenidas de los niveles de glucosa pueden ocurrir espontáneamente o a través de intervenciones y pueden presentar problemas de interpretación.

Las terapias dirigidas al control metabólico en la diabetes tipo 2 han mejorado mucho en los últimos años. El tratamiento farmacológico a corto plazo en el momento de la primera presentación de la DM2 en adultos a veces puede restaurar un control glucémico casi normal, lo que permite retirar el tratamiento (7-9). La reversión de la «toxicidad de la glucosa» que acompaña a la restauración del control glucémico se documenta mejor con el tratamiento intensivo temprano con insulina, pero puede ocurrir con otras intervenciones. Las nuevas clases de fármacos, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa, a veces pueden lograr un excelente control glucémico con poca tendencia a causar hipoglucemia. Los cambios significativos en el comportamiento, principalmente relacionados con la nutrición y el control del peso, pueden conducir a un retorno de la hiperglucemia manifiesta a niveles de glucosa casi normales durante períodos prolongados de tiempo (10,11). De manera más dramática, las intervenciones quirúrgicas u otras intervenciones enterales pueden inducir tanto una pérdida de peso significativa como una mejora adicional del control metabólico por otros mecanismos durante períodos prolongados (12-14), 5 años o más en algunos casos. Es muy probable que el retorno a la regulación glucémica casi normal después de todas estas formas de intervención sea temprano en el curso de la DM2 y puede implicar una recuperación parcial tanto de la secreción de insulina como de la acción de la insulina (15).

Cada vez más, la experiencia con la mejora sostenida de los niveles de glucosa en el rango normal ha llevado a una reevaluación de la terminología y las definiciones que pueden guiar las discusiones actuales y la investigación futura en el manejo de tales transiciones en la glucemia en la diabetes tipo 2. En 2009, una declaración de consenso iniciada por la Asociación Americana de la Diabetes (ADA, por sus siglas en inglés) abordó estos temas (16). Sugirió que se adoptara como término descriptivo «remisión», que significa «disminución o desaparición de los signos y síntomas». Se propusieron tres categorías de remisión. Se consideró que la remisión «parcial» ocurría cuando la hiperglucemia por debajo de los umbrales diagnósticos para la diabetes se mantenía sin farmacoterapia activa durante al menos 1 año. La remisión «completa» se describió como niveles normales de glucosa sin farmacoterapia durante 1 año. La remisión «prolongada» podría describirse cuando una remisión completa persistió durante 5 años o más sin farmacoterapia. Se utilizó un nivel de HbA_1c <6,5% (<48 mmol/mol) y/o glucosa plasmática en ayunas (GPA) de 100 a 125 mg/dl (5,6 a 6,9 mmol/l) para definir una remisión parcial, mientras que se requirieron niveles «normales» de HbA_1c y GPF (<100 mg/dl [5,6 mmol/l]) para una remisión completa.

Para aprovechar esta declaración y las publicaciones posteriores (17) en el contexto de la experiencia más reciente, la ADA convocó a un grupo internacional multidisciplinario de expertos. Se incluyeron representantes de la Asociación Americana de la Diabetes, la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, Diabetes UK, la Sociedad de Endocrinología y la Cumbre de Cirugía de la Diabetes. Desde otro punto de vista, un oncólogo también formó parte del grupo de expertos. Este grupo se reunió tres veces en persona y realizó intercambios electrónicos adicionales entre febrero de 2019 y septiembre de 2020. A continuación se presenta un resumen de estas discusiones y las conclusiones que se derivan de ellas. Este informe no pretende establecer pautas de tratamiento ni favorecer intervenciones específicas. En su lugar, basándose en el consenso alcanzado por los autores, propone definiciones adecuadas de términos y formas de evaluar las mediciones glucémicas, para facilitar la recopilación y el análisis de datos que puedan conducir a futuras orientaciones clínicas.

Terminología óptima

La elección de la terminología tiene implicaciones para la práctica clínica y las decisiones políticas. Se han propuesto varios términos para las personas que se han liberado de un estado de enfermedad previamente diagnosticado. En la DT2, los términos resolución, reversión, remisión y cura se han utilizado para describir un resultado favorable de las intervenciones que dan como resultado un estado libre de enfermedad. De acuerdo con las conclusiones del grupo de consenso previo (16), este panel de expertos concluyó que la remisión de la diabetes es el término más apropiado. Logra un equilibrio adecuado, señalando que la diabetes puede no ser siempre activa y progresiva, lo que implica que una mejora notable puede no ser permanente. Es coherente con la opinión de que una persona puede necesitar apoyo continuo para prevenir una recaída, y un seguimiento regular para permitir la intervención en caso de que la hiperglucemia reaparezca. La remisión es un término muy utilizado en el campo de la oncología (18), definido como la disminución o desaparición de los signos y síntomas del cáncer.

Una tendencia común es equiparar la remisión con «sin evidencia de enfermedad», lo que permite una elección binaria de diagnóstico. Sin embargo, la diabetes se define por la hiperglucemia, que existe en un continuo. El grupo de consenso concluyó que «sin evidencia de diabetes» no era un término apropiado para aplicar a la diabetes tipo 2. Una de las razones de esta decisión fue que la fisiopatología subyacente de la DM2, que incluye tanto la deficiencia de insulina como la resistencia a las acciones de la insulina, así como otras anomalías, rara vez se normaliza por completo con las intervenciones (19-21). Además, cualquier criterio para identificar una remisión de la diabetes será necesariamente arbitrario, un punto en un continuo de niveles glucémicos. Aunque la declaración de consenso anterior sugería dividir la remisión de la diabetes en categorías parciales y completas, utilizando diferentes umbrales glucémicos (16), esta distinción podría introducir ambigüedad que afectara las decisiones de política relacionadas con las primas de seguro, los reembolsos y la codificación de los encuentros médicos. La sugerencia de la declaración anterior de que una remisión prolongada, de más de 5 años, se considerara por separado no tenía una base objetiva. El grupo actual dudaba de que esta distinción ayudara a tomar decisiones o procesos clínicos, al menos hasta que se disponga de información más objetiva sobre la frecuencia de las remisiones a largo plazo y los resultados médicos asociados a ellas. Se pensó que era más útil una definición única de remisión basada en mediciones glucémicas.

Los otros términos candidatos tienen limitaciones. Considerar que un diagnóstico de diabetes está resuelto sugiere que el diagnóstico original fue erróneo o que se ha establecido un estado completamente normal de forma permanente. El término reversión se utiliza para describir el proceso de retorno a niveles de glucosa por debajo de los diagnósticos de diabetes, pero no debe equipararse con el estado de remisión. El término cura parece especialmente problemático al sugerir que todos los aspectos de la afección están ahora normalizados y que no se necesitará ningún seguimiento clínico o tratamiento adicional, ya sea para una recurrencia de la hiperglucemia o para riesgos adicionales asociados con las anomalías fisiológicas subyacentes. Si bien la curación es un resultado esperado, como en los pacientes con cáncer, el grupo estuvo de acuerdo en que el término debe evitarse en el contexto de la diabetes tipo 2.

Criterios glucémicos para diagnosticar la remisión de la DT2

Las medidas ampliamente utilizadas para el diagnóstico o el manejo glucémico de la DM2 incluyen HbA_1c, FPG, glucosa plasmática de 2 h después de una exposición oral de glucosa y glucosa media diaria medida por monitoreo continuo de glucosa (MCG). El grupo se mostró a favor de la HbA_1c por debajo del nivel utilizado actualmente para el diagnóstico inicial de diabetes, 6,5% (48 mmol/mol), y permanecer en ese nivel durante al menos 3 meses sin continuar con los antihiperglucemiantes habituales como principal medida definitoria. Los métodos utilizados para medir la HbA_1c deben contar con una estricta garantía de calidad y los ensayos deben estandarizarse según criterios alineados con los valores de referencia internacionales (22-24).

Sin embargo, una serie de factores pueden afectar las mediciones de HbA_1c, incluida una hemoglobina variante, diferentes tasas de glicación o alteraciones de la supervivencia de los eritrocitos que pueden ocurrir en una variedad de estados de enfermedad. La información sobre qué métodos se ven afectados por las variantes de hemoglobina se puede encontrar en http://ngsp.org/interf.asp. Por lo tanto, en algunas personas puede haber un valor normal de HbA_1c cuando la glucosa está realmente elevada, o HbA_1c puede estar alta cuando la glucosa media es normal. En entornos en los que la HbA_1c puede no ser fiable, se ha propuesto como alternativa la medición de las concentraciones medias de glucosa en 24 horas mediante MCG. Un valor de hemoglobina glicosilada calculado como equivalente a la glucosa media observada por MCG se ha denominado HbA_1c estimada (eA1C) (25) o, más recientemente, indicador de gestión de la glucosa (GMI) (26). En los casos en los que la precisión de los valores de HbA_1c es incierta, se puede utilizar el MCG para evaluar la correlación entre la glucosa media y la HbA_1c e identificar patrones fuera del rango habitual de normalidad (27,28).

En algunos contextos, una FPG inferior a 126 mg/dL (7,0 mmol/L) puede utilizarse como criterio alternativo para la remisión, al igual que un valor superior a ese nivel es una alternativa para el diagnóstico inicial de la DT2. Este enfoque tiene la desventaja de requerir la recolección de muestras durante el ayuno durante la noche, junto con una variación significativa entre las mediciones repetidas. La prueba de glucosa plasmática de 2 h después de una prueba de provocación oral con glucosa de 75 g parece una opción menos deseable, en parte debido a la complejidad añadida de su obtención y a la gran variabilidad entre las mediciones repetidas. Además, las intervenciones quirúrgicas metabólicas pueden alterar los patrones habituales de respuesta glucémica a la glucosa oral, con hiperglucemia temprana seguida de hipoglucemia posterior después de una provocación oral con glucosa, lo que confunde aún más la interpretación de la prueba.

Teniendo en cuenta todas las alternativas, el grupo favoreció fuertemente el uso de HbA_1c <6,5% (48 mmol/mol) como criterio de definición generalmente fiable y más simple y ampliamente entendido en circunstancias habituales. En algunas circunstancias, un eA1C o un IMG <6,5% puede considerarse un criterio equivalente.

¿Se puede diagnosticar la remisión mientras se usan medicamentos hipoglucemiantes?

La remisión de la diabetes puede lograrse mediante un cambio de estilo de vida, otras intervenciones médicas o quirúrgicas o, como suele ser el caso, una combinación de estos aprodolores. El hecho de que sea necesario interrumpir una terapia antes de hacer un diagnóstico de remisión depende de la intervención. Las alteraciones del estilo de vida relacionadas con las rutinas cotidianas relacionadas con la nutrición y la actividad física tienen efectos en la salud que van mucho más allá de los relacionados con la diabetes. Además, la posibilidad no solo de lograr la remisión de la diabetes, sino también de mejorar el estado de salud en general, puede haber motivado al individuo a realizar estos cambios en primer lugar. Estas consideraciones también se aplican a los abordajes quirúrgicos, que, además, no se revierten fácilmente. Por lo tanto, se puede diagnosticar una remisión en el postoperatorio y en el contexto de los esfuerzos continuos del estilo de vida.

Si se puede diagnosticar una remisión en el contexto de la farmacoterapia en curso es una cuestión más compleja. En algunos casos, se puede restaurar un excelente control glucémico mediante el uso a corto plazo de uno o más fármacos hipoglucemiantes, con una persistencia de niveles casi normales incluso después del cese de estos agentes. Si continúa el tratamiento farmacológico antihiperglucémico, no es posible discernir si se ha producido una remisión independiente del fármaco. El diagnóstico de remisión sólo puede hacerse después de que se hayan suspendido todos los agentes hipoglucemiantes durante un intervalo que sea suficiente tanto para permitir la disminución de los efectos del fármaco como para evaluar el efecto de la ausencia de fármacos sobre los valores de HbA_1c.

Este criterio se aplicaría a todos los fármacos hipoglucemiantes, incluidos los que tienen otros efectos. En particular, la metformina podría recetarse para mantener el peso, para mejorar los marcadores de riesgo de enfermedad cardiovascular o cáncer, o para el síndrome de ovario poliquístico (29). Los agonistas del receptor de GLP-1 pueden ser favoritos para controlar el peso o reducir el riesgo de eventos cardiovasculares, y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa se pueden recetar para la insuficiencia cardíaca o la protección renal. Si tales consideraciones impiden suspender estos fármacos, entonces no se puede diagnosticar la remisión aunque se mantengan niveles glucémicos casi normales. Se puede tomar la decisión clínica de continuar con dichas terapias sin pruebas de remisión y, en ese caso, se desconoce si se ha logrado una verdadera remisión. El grupo también reconoció que algunos medicamentos tienen un efecto modesto para reducir la glucosa, pero no están indicados para reducir la glucosa, como en el caso de algunos medicamentos para bajar de peso. Debido a que estos medicamentos no se usan específicamente para controlar la hiperglucemia, no sería necesario suspenderlos antes de que se pueda hacer un diagnóstico de remisión de la diabetes.

Otra preocupación es el posible papel de la intervención preventiva con medicamentos para las personas que han sido diagnosticadas con remisión o que se sabe que tienen un riesgo muy alto de diabetes tipo 2, como las mujeres con diabetes gestacional previa. ¿Deberían estos individuos ser candidatos para el tratamiento con terapia antihiperglucémica, especialmente con metformina? Se trata de un tema controvertido, con argumentos a favor y en contra. A favor de la farmacoterapia para prevenir la aparición o reaparición de la diabetes manifiesta está la posibilidad de eliminar de forma segura y económica un período de hiperglucemia no diagnosticada pero dañina (30). Por otro lado, está el argumento de que la protección contra el deterioro de las células β mediante la farmacoterapia aún no se ha demostrado de manera convincente y que la intervención preventiva tiene costos y riesgos potenciales conocidos (31).

Se consideró que la justificación de la intervención preventiva estaba fuera del alcance de la presente declaración, salvo para señalar que, si se utilizaba, no se podía saber si persistía una remisión. Los datos recopilados sistemáticamente sobre la base de las definiciones propuestas en este documento pueden ayudar a aclarar las funciones de las diversas intervenciones que podrían utilizarse en este contexto.

Aspectos temporales del diagnóstico de la remisión

Cuando la intervención en la DM2 es por farmacoterapia o cirugía, el momento de inicio se determina fácilmente y los efectos clínicos se manifiestan rápidamente (Tabla 1). Cuando la intervención es por alteración del estilo de vida, el inicio del beneficio puede ser más lento, y pueden ser necesarios hasta 6 meses para la estabilización del efecto. Otro factor temporal son los aproximadamente 3 meses necesarios para que una intervención eficaz se refleje completamente en el cambio de la HbA_1c, que refleja la glucosa media durante un período de varios meses. Teniendo en cuenta estos factores, se necesita un intervalo de al menos 6 meses después del inicio de una intervención en el estilo de vida antes de que la prueba de HbA_1c pueda evaluar de forma fiable la respuesta. Después de una intervención quirúrgica más rápida y eficaz, se requiere un intervalo de al menos 3 meses mientras se estabiliza el valor de HbA_1c. Cuando la intervención es con farmacoterapia temporal, o cuando se añade una intervención de estilo de vida o cirugía metabólica a la farmacoterapia previa, se requiere un intervalo de al menos 3 meses después del cese de cualquier agente hipogluceemiante. Dado que todas las intervenciones conducen a la remisión, se aconseja realizar mediciones posteriores de la HbA_1c con una frecuencia no superior a los 3 meses ni menos frecuentes que una vez al año para confirmar la continuación de la remisión. A diferencia de la HbA_1c, la FPG o la eA1C derivadas del MCG pueden estabilizarse en un tiempo más corto después del inicio de una intervención, o aumentar más rápidamente si el control glucémico empeora más adelante. Cuando estas mediciones de glucosa se sustituyen por la HbA_1c, pueden recogerse antes después de la intervención y con mayor frecuencia a partir de entonces, pero debido a que son más variables, un valor consistente con el inicio o la pérdida de una remisión debe confirmarse mediante una medición repetida.

Tabla 1

Intervenciones y factores temporales en la determinación de la remisión de la DM2

Nota sobre la intervención: La documentación de la remisión debe incluir una medición de la HbA1c justo antes de la intervención	El intervalo antes de la prueba de HbA1c puede evaluar de manera confiable la respuesta	Mediciones posteriores de HbA1c para documentar la continuación de una remisión
Farmacoterapia	Al menos 3 meses después del cese de esta intervención	No más de cada 3 meses ni menos de una vez al año
Cirugía	Al menos 3 meses después del procedimiento y 3 meses después del cese de cualquier farmacoterapia
Modo de vida	Al menos 6 meses después de iniciar esta intervención y 3 meses después del cese de cualquier farmacoterapia

Consideraciones fisiológicas con respecto a las remisiones después de la intervención con farmacoterapia, estilo de vida o cirugía metabólica

Cuando se documenta una remisión después del uso temporal de medicamentos hipoglucemiantes, los efectos directos de la farmacoterapia no persisten. La reversión de los efectos adversos de un mal control metabólico (32) sobre la secreción y la acción de la insulina puede establecer una remisión, pero persisten otras anomalías subyacentes y la duración de la remisión es bastante variable. Por el contrario, cuando un cambio persistente en el estilo de vida conduce a la remisión, el cambio en la ingesta de alimentos, la actividad física y el manejo del estrés y los factores ambientales pueden alterar favorablemente la secreción y la acción de la insulina durante largos períodos de tiempo. En este contexto, las remisiones a largo plazo son posibles, pero no están aseguradas. Los efectos de la cirugía metabólica son más profundos y, en general, más sostenidos (33). Los cambios estructurales del tracto gastrointestinal conducen a un nuevo entorno hormonal. Esto incluye, entre otros cambios, concentraciones de GLP-1 varias veces mayores en la sangre después de comer, lo que a través de la interacción con áreas relevantes del cerebro puede reducir el apetito y la ingesta de alimentos y, además, alterar el metabolismo periférico. El restablecimiento de la homeostasis de la glucosa por estos mecanismos suele ser más duradero. Los cambios de anatomía y fisiología son esencialmente permanentes, pero aun así los efectos deseables sobre los patrones glucémicos pueden no mantenerse indefinidamente. Puede ocurrir una recuperación parcial de peso, y la disminución continua de la capacidad de las células β puede contribuir al aumento de los niveles de glucosa con el tiempo.

Monitoreo continuo

Por las razones que acabamos de describir, una remisión es un estado en el que la diabetes no está presente, pero que, sin embargo, requiere una observación continua, ya que la hiperglucemia se repite con frecuencia. El aumento de peso, el estrés por otras formas de enfermedad y el deterioro continuo de la función de las células β pueden conducir a la recurrencia de la diabetes tipo 2. Las pruebas de HbA_1c u otra medida de control glucémico deben realizarse con una frecuencia no inferior a una vez al año. Es necesario prestar atención continua al mantenimiento de un estilo de vida saludable, y debe evitarse la farmacoterapia para otras afecciones con agentes que se sabe que promueven la hiperglucemia, especialmente glucocorticoides y ciertos agentes antipsicóticos.

La memoria metabólica, o efecto legado (34), es relevante en este contexto. Estos términos describen los efectos nocivos persistentes de la hiperglucemia previa en varios tejidos. Incluso después de una remisión, las complicaciones clásicas de la diabetes, como la retinopatía, la nefropatía, la neuropatía y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, pueden seguir ocurriendo (35). Por lo tanto, se debe aconsejar a las personas en remisión de la diabetes que se sometan a exámenes regulares de retina, pruebas de función renal, evaluación de los pies y medición de la presión arterial y el peso, además de un control continuo de la HbA_1c. En la actualidad, no hay evidencia a largo plazo que indique que cualquiera de las evaluaciones generalmente recomendadas para las complicaciones pueda suspenderse de manera segura. Se debe aconsejar a las personas que están en remisión que permanezcan bajo observación médica activa, incluidos los chequeos regulares.

Además de la progresión gradual continua de las complicaciones establecidas de la DT2, existe otro riesgo potencialmente asociado con una remisión. Se trata de la posibilidad de un empeoramiento brusco de la enfermedad microvascular tras una rápida reducción de los niveles de glucosa tras un largo periodo de hiperglucemia. En particular, cuando se presenta un control glucémico deficiente junto con una retinopatía más allá de la presencia de microaneurismas, se debe evitar la reducción rápida de los niveles de glucosa y repetir el examen de retina si se observa una disminución rápida de la glucosa en sangre. Esta sugerencia se basa principalmente en la experiencia con el empeoramiento de la retinopatía después del inicio o la intensificación de la terapia con insulina, que se observa solo si hay retinopatía moderada o peor al inicio del estudio (36,37). El empeoramiento de la retinopatía puede ocurrir con otras intervenciones, aunque existe cierta evidencia de que este riesgo es menor después de la cirugía metabólica (38).

Otras preguntas y necesidades insatisfechas

El análisis anterior se basa en gran medida en la opinión de expertos. No tiene la intención de proporcionar orientación sobre cómo o cuándo se debe buscar el control glucémico que califica como una remisión. Tampoco pretende aclarar el papel de la farmacoterapia preventiva después de que se identifica una remisión. Más bien, propone una terminología y una estructura para facilitar la investigación futura y la recopilación de información para respaldar futuras guías clínicas. A continuación se enumeran algunas de las áreas que necesitan más investigación.

Validación del uso de 6,5% de HbA_1c como medida definitoria

Se debe evaluar la efectividad relativa del uso de 6,5% de HbA_1c (48 mmol/mol) como punto de corte para el diagnóstico de remisión, en comparación con 6,0% de HbA_1c (42 mmol/mol), HbA_1c 5,7% (39 mmol/mol) o algún otro nivel, en la predicción del riesgo de recaída o de complicaciones microvasculares o cardiovasculares. Se debe explorar más a fondo el uso de datos derivados de MCG para ajustar los rangos objetivo de HbA_1c para identificar la remisión glucémica. Podría estudiarse el uso de glucosa media derivada de MCG que se considera equivalente a HbA_1c <6,5% (<48 mmol/mol) o el uso de FPG <7,0 mmol/L (<126 mg/dL) en lugar de HbA_1c.

Validación del momento de las mediciones glucémicas

Es posible realizar pruebas menos frecuentes de HbA_1c sin alterar la eficiencia predictiva. Por ejemplo, las mediciones rutinarias a los 6 meses y a los 12 meses podrían ser suficientes para identificar la remisión y el riesgo de recaída a corto plazo.

Evaluación de los efectos de la metformina y otros fármacos después de la remisión

La principal acción de la metformina que afecta el control glucémico en la diabetes es mejorar la respuesta hepática a la insulina portal. Se desconoce si puede retrasar la recaída a través de otros mecanismos. Después del diagnóstico de remisión, la terapia con metformina u otros fármacos no utilizados para indicaciones glucémicas puede retrasar la recurrencia de la hiperglucemia y/o proteger contra la progresión de otras alteraciones metabólicas. La información objetiva sobre este punto es limitada, y es evidente que se requiere más investigación.

Evaluación de las medidas no glucémicas durante la remisión

Un mejor control glucémico no es el único aspecto del metabolismo que puede afectar los resultados a largo plazo. Por ejemplo, los perfiles de lipoproteínas circulantes, la adiposidad periférica y visceral, y la deposición de grasa intracelular en el hígado y otros tejidos pueden ser efectos relevantes que acompañan a la remisión glucémica, o posiblemente separados de ella, y podrían evaluarse. Se desconoce el papel de los cambios en el GLP-1 y otros mediadores peptídicos después de intervenciones farmacológicas, conductuales o quirúrgicas en la alteración de los riesgos de recaída o eventos médicos.

Investigación sobre la duración de la remisión

La duración esperada de una remisión inducida por diversas intervenciones aún no está bien definida, y los factores asociados con la recaída de la remisión deben examinarse más a fondo.

Documentación de los resultados a largo plazo después de la remisión

Se desconocen los efectos a largo plazo de la remisión sobre la mortalidad, los eventos cardiovasculares, la capacidad funcional y la calidad de vida. Los factores metabólicos y clínicos relacionados con estos resultados durante la remisión son poco conocidos y podrían definirse.

Desarrollo de materiales educativos para profesionales de la salud y pacientes

El desarrollo y la estandarización de programas educativos y de detección para las personas en remisión facilitaría la aplicación de diversas recomendaciones a la práctica clínica.

Conclusiones

A veces se puede lograr un retorno a los niveles normales o casi normales de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 típica mediante el uso de formas actuales y emergentes de intervenciones médicas o de estilo de vida o cirugía metabólica. La frecuencia de la mejoría metabólica sostenida en este contexto, su duración probable y su efecto sobre los resultados médicos posteriores siguen sin estar claros. Para facilitar las decisiones clínicas, la recopilación de datos y la investigación sobre los resultados, se necesita una terminología más clara que describa dicha mejora. Sobre la base de nuestras discusiones, proponemos lo siguiente:

1. El término utilizado para describir una mejora metabólica sostenida en la DM2 a niveles casi normales debería ser remisión de la diabetes.
2. La remisión debe definirse como un retorno de la HbA_1c al <6,5% (<48 mmol/mol) que se produce espontáneamente o después de una intervención y que persiste durante al menos 3 meses en ausencia de farmacoterapia hipoglucemiante habitual.
3. Cuando se determina que la HbA_1c es un marcador poco fiable del control glucémico crónico, se pueden utilizar como criterios alternativos FPG <126 mg/dL (<7,0 mmol/L) o eA1C <6,5% calculados a partir de los valores de MCG.
4. Las pruebas de HbA_1c para documentar una remisión deben realizarse justo antes de una intervención y no antes de 3 meses después del inicio de la intervención y la retirada de cualquier farmacoterapia hipogluceosa.
5. Las pruebas posteriores para determinar el mantenimiento a largo plazo de una remisión deben realizarse al menos una vez al año a partir de entonces, junto con las pruebas recomendadas de forma rutinaria para las posibles complicaciones de la diabetes.
6. Se necesita investigación basada en la terminología y las definiciones descritas en la presente declaración para determinar la frecuencia, la duración y los efectos en los resultados médicos a corto y largo plazo de las remisiones de la DM2 utilizando las intervenciones disponibles.

Este Informe de Consenso se publica conjuntamente en The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, publicado por Oxford University Press en nombre de la Sociedad de Endocrinología; Diabetologia, publicado por Springer-Verlag, GmbH, en nombre de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes; Diabetic Medicine, publicado por Wiley en nombre de Diabetes UK; y Diabetes Care, publicado por la Asociación Americana de la Diabetes.

Un informe de consenso de un tema en particular contiene un examen exhaustivo y está redactado por un panel de expertos (es decir, un panel de consenso) y representa el análisis, la evaluación y la opinión colectiva del panel. La necesidad de un informe de consenso surge cuando los médicos, científicos, reguladores y/o formuladores de políticas desean orientación y/o claridad sobre un tema médico o científico relacionado con la diabetes para el cual la evidencia es contradictoria, emergente o incompleta. Los informes de consenso también pueden poner de relieve las lagunas en la evidencia y proponer áreas de investigación futura para abordar estas lagunas. Un informe de consenso no es una posición de la Asociación Americana de la Diabetes (ADA, por sus siglas en inglés), sino que representa solo la opinión de expertos y es producido bajo los auspicios de la ADA por expertos invitados. Se puede desarrollar un informe de consenso después de una Conferencia Clínica o Simposio de Investigación de la ADA.

© 2021 Sociedad de Endocrinología, Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, Diabetes UK y Asociación Americana de Diabetes. Los lectores pueden usar este artículo siempre y cuando la obra esté debidamente citada, el uso sea educativo y sin fines de lucro, y la obra no sea alterada. Más información disponible en https://www.diabetesjournals.org/content/license.