JAMA: 20 de octubre de 2025 doi: 10.1001/jama.2025.17695
Importancia: El cáncer de pulmón en personas no fumadoras (definidas como personas que han fumado menos de 100 cigarrillos a lo largo de su vida) representa entre el 15 % y el 20 % de todos los casos de cáncer de pulmón a nivel mundial. En EE. UU., la incidencia anual de cáncer de pulmón en personas no fumadoras es de 14,4 a 20,8 por 100 000 personas-año en mujeres y de 4,8 a 12,7 por 100 000 personas-año en hombres.
Observaciones La mayoría de los cánceres de pulmón en individuos no fumadores son histológicamente adenocarcinomas (60%-80%) siendo el resto escamoso o adenoescamoso (10%-20%) y rara vez cáncer de pulmón de células pequeñas (<10%).
Los factores de riesgo incluyen exposición al tabaquismo pasivo, exposición al radón, contaminación del aire, asbesto y antecedentes de cáncer de pulmón en un familiar de primer grado. Las variantes genómicas terapéuticamente dirigibles, como las mutaciones de EGFR o los reordenamientos del gen ALK , son más comunes en tumores de individuos no fumadores en comparación con aquellos con antecedentes de tabaquismo (definidos como personas que fumaron actualmente o anteriormente) (43% frente a 11% para EGFR y 12% frente a 2% para ALK ).
Por el contrario, la carga de mutación tumoral, el número de mutaciones somáticas en una célula tumoral, es menor en el cáncer de pulmón entre individuos no fumadores (0-3 mutaciones/megabase [Mb] frente a 0-30 mutaciones/Mb). Similar a las personas con antecedentes de tabaquismo, las personas no fumadoras con cáncer de pulmón pueden presentar sibilancias, dolor torácico, disnea, hemoptisis o síntomas atribuibles a enfermedad metastásica (p. ej., dolor óseo y cefalea) o ser diagnosticadas con enfermedad detectada incidentalmente.
El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU. no recomienda actualmente la detección del cáncer de pulmón con tomografías computarizadas de baja dosis para personas no fumadoras, aunque las directrices de detección varían a nivel mundial.
El tratamiento generalmente implica una combinación de cirugía, radioterapia y terapias sistémicas según el estadio, el estado funcional y las características moleculares del tumor. Se debe realizar una secuenciación completa de próxima generación en el tejido tumoral de cáncer de pulmón en estadios Ib a IIIa de personas no fumadoras porque las alteraciones genómicas procesables, como las mutaciones de EGFR o los reordenamientos del gen ALK , se tratan con terapia dirigida como los inhibidores de la tirosina quinasa osimertinib o lorlatinib, respectivamente. La supervivencia media entre individuos no fumadores con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (estadio IIIb o superior) y alteraciones genómicas tratables puede superar los 3 a 5 años, mientras que la supervivencia sin estas alteraciones genómicas es similar a la del cáncer de pulmón en personas con antecedentes de tabaquismo (1-2 años).
Conclusiones: El cáncer de pulmón en personas no fumadoras representa entre el 15% y el 20% de los casos de cáncer de pulmón a nivel mundial. Entre los pacientes con cáncer de pulmón, las personas no fumadoras tienen mayor probabilidad de presentar alteraciones genómicas, como mutaciones del EGFR o reordenamientos del gen ALK , y estos pacientes presentan una mejor supervivencia al ser tratados con inhibidores de la tirosina quinasa en comparación con la quimioterapia.Introducción
El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad por cáncer en todo el mundo, con aproximadamente 1,8 millones de muertes en 2022.<sup> 1</sup> Si bien el tabaquismo es el factor de riesgo predominante para el cáncer de pulmón, presente en el 80% al 85% de los casos, las tasas de tabaquismo están disminuyendo en EE. UU. y en muchas otras partes del mundo. Paralelamente a la disminución de las tasas de tabaquismo en adultos estadounidenses (23,3% en 2000 frente al 11,5% en 2021 ) , la incidencia de cáncer de pulmón en EE. UU. disminuyó de 68 por 100.000 en 2000 a 47 por 100.000 en 2021.<sup> 3</sup>
El cáncer de pulmón entre individuos no fumadores (aquellos que han fumado menos de 100 cigarrillos en su vida) representa entre el 15% y el 20% de todos los casos de cáncer de pulmón 4 , 5 y puede estar relacionado con factores que incluyen la edad, la contaminación del aire, el tabaquismo pasivo, la exposición al radón, la exposición al asbesto y el riesgo genético de la línea germinal ( Recuadro ). 6 – 8 La percepción errónea de que el cáncer de pulmón es causado casi invariablemente por el tabaquismo puede retrasar la evaluación y el diagnóstico. 9 , 10 Esta revisión analiza la epidemiología, los factores de riesgo, la detección, la presentación clínica, la evaluación, el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico del cáncer de pulmón en individuos no fumadores.Caja.
Preguntas frecuentes sobre el cáncer de pulmón en personas no fumadoras
¿Qué tan común es el cáncer de pulmón en personas no fumadoras y cuáles son los factores de riesgo conocidos?
- A nivel mundial, el cáncer de pulmón en personas no fumadoras representa entre el 15 % y el 20 % de todos los cánceres de pulmón. La exposición al tabaquismo pasivo, el radón, la contaminación atmosférica y el amianto, así como tener un familiar de primer grado con cáncer de pulmón, son factores de riesgo comunes de cáncer de pulmón en personas no fumadoras.
Entre los pacientes con cáncer de pulmón, ¿qué variantes genéticas son más comunes entre los individuos no fumadores en comparación con las personas con antecedentes de tabaquismo?
- Las personas no fumadoras con cáncer de pulmón presentan tasas más altas de alteraciones genómicas, como mutaciones del EGFR o reordenamientos del gen ALK , que contribuyen directamente a la carcinogénesis y representan posibles dianas moleculares. En pacientes con estas alteraciones genéticas, el uso de inhibidores de la tirosina quinasa (osimertinib y lorlatinib) se asocia con una mayor supervivencia.
¿Cuáles son las recomendaciones sobre la detección del cáncer de pulmón en personas no fumadoras?
- El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU. no recomienda realizar pruebas de detección de cáncer de pulmón a personas no fumadoras mediante tomografías computarizadas de baja dosis. En cambio, Taiwán inició en 2022 un programa nacional de detección temprana del cáncer de pulmón que ofrece tomografías computarizadas de baja dosis cada dos años a personas no fumadoras con antecedentes familiares de cáncer de pulmón.
Se considera no fumador a quien ha fumado menos de 100 cigarrillos en su vida. Se considera fumador a quien ha fumado o ha fumado en el pasado.Métodos
Se realizó una búsqueda en PubMed de artículos en inglés que describieran estudios sobre cáncer de pulmón en individuos no fumadores desde el 1 de enero de 2005 hasta el 1 de agosto de 2025. En total, se recuperaron 902 estudios de esta búsqueda y 92 se incluyeron en esta revisión, que consta de 6 metanálisis o revisiones sistemáticas, 16 ensayos clínicos aleatorizados, 8 estudios de cohorte prospectivos, 7 estudios de cohorte retrospectivos, 3 estudios transversales, 4 estudios observacionales o de casos y controles, 13 estudios genómicos o moleculares, 11 revisiones narrativas, 10 informes estadísticos o de vigilancia, 11 directrices o declaraciones de recomendaciones, 2 estudios de registro o base de datos y 1 estudio preclínico o experimental.Epidemiología y cribado
La mayoría de los cánceres de pulmón en individuos no fumadores son adenocarcinomas (60%-80%) y se diagnostican a una edad media de 67 años, en comparación con los 70 años en personas con antecedentes de tabaquismo (definidas como personas que fumaron actualmente o fumaron anteriormente) ( Figura ). 4 – 6 , 11 – 13 La incidencia absoluta de cáncer de pulmón en individuos no fumadores en los EE. UU. y en todo el mundo está aumentando. Un estudio retrospectivo de 10 000 casos de 3 redes hospitalarias de EE. UU. informó que la proporción de cáncer de pulmón entre individuos no fumadores aumentó del 8 % al 14,9 % entre 1990 y 2013.4 Un análisis agrupado de 7 cohortes finlandesas informó un aumento absoluto del cáncer de pulmón entre individuos no fumadores de 6,9 por 100 000 personas-año en 1972 a 12,9 por 100 000 personas-año en 2015.14 El cáncer de pulmón es el tercer cáncer más diagnosticado en todo el mundo, y si el cáncer de pulmón en individuos no fumadores se clasificara como una entidad distinta, sería el séptimo cáncer más común. 15Figura. Principales diferencias entre el cáncer de pulmón en personas no fumadoras y el cáncer de pulmón en personas con antecedentes de tabaquismo.
Mb indica megabase; PM 2.5 , materia particulada con un diámetro de menos de 2,5 µm; y SBS4, perfil de variación del Catálogo de Mutaciones Somáticas en Cáncer (COSMIC) asociado con el tabaquismo, caracterizado por un sesgo transcripcional para las variaciones C>A.
Existen diferencias étnicas, raciales y geográficas sustanciales en la incidencia de cáncer de pulmón en personas no fumadoras. La tasa de incidencia ajustada por edad de cáncer de pulmón en mujeres asiáticas no fumadoras en EE. UU. entre 2000 y 2013 fue de 17,5 por 100 000 personas (IC del 95 %, 15,0-20,2), en comparación con 10,1 por 100 000 (IC del 95 %, 9,0-11,3) en mujeres blancas no hispanas. 16
La incidencia de cáncer de pulmón en individuos no fumadores en todo el mundo es mayor entre las mujeres que entre los hombres; sin embargo, esto puede confundirse por la diferencia en la población en riesgo. 17 , 18 En Taiwán, hasta el 83% de los casos de cáncer de pulmón entre individuos no fumadores ocurren en mujeres. 5 , 19 , 20 El tabaquismo ha sido históricamente mayor entre los hombres que entre las mujeres y existen preocupaciones sobre la precisión de los datos sobre el estado del tabaquismo. 20 Por ejemplo, un estudio de registros electrónicos de atención médica de 16 874 personas en los EE. UU. informó que el 80% tenía imprecisiones en su historial de tabaquismo. 21 Además, el programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales de los EE. UU., que agrega datos de supervivencia de cánceres de pulmón registrados en los EE. UU., no registra el estado del tabaquismo. 22
Un análisis agrupado de siete cohortes finlandesas demostró un aumento estandarizado por edad del cáncer de pulmón entre mujeres no fumadoras (0,4 por 100 000 personas-año en 1972 frente a 6,2 por 100 000 personas-año en 2015) en comparación con una tasa estable de cáncer de pulmón entre hombres no fumadores (6,5 por 100 000 personas-año en 1972 frente a 6,7 por 100 000 personas-año en 2015). 14 Un estudio que incluyó 6 cohortes poblacionales (n = 1 364 658 individuos, n = 5379 casos incidentes de cáncer de pulmón) informó que la tasa de incidencia ajustada por edad varió de 14,4 a 20,8 por 100 000 personas-año en mujeres no fumadoras y de 4,8 a 12,7 por 100 000 personas-año en hombres no fumadores. 11Factores de riesgo ambiental
Varias exposiciones ambientales están asociadas con un mayor riesgo de cáncer de pulmón en individuos no fumadores ( Figura ). El radón, un gas incoloro que surge de la desintegración radiactiva del uranio encontrado en rocas y suelo, está clasificado como un carcinógeno de clase I por la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer. 23 Hasta 21 000 casos de muertes relacionadas con cáncer de pulmón en los EE. UU. anualmente se deben al radón, lo que lleva a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. a recomendar que se analice el radón en todos los hogares, pero la prueba de radón no es un requisito obligatorio a nivel federal para la venta de una vivienda. 24 Un metaanálisis que contiene estimaciones de 4 estudios agrupados (que incorporan datos de 24 estudios de casos y controles individuales), 1 estudio de casos y controles y 1 estudio de cohorte informó un exceso de riesgo relativo ajustado de cáncer de pulmón de 0,15 (IC del 95 %, 0,06-0,25) por cada 100 Bq/m 3 de aumento en el radón. Para viviendas con niveles de radón iguales o superiores a 4 pCi/L (150 Bq/m³ ) , la Agencia de Protección Ambiental ( EPA ) recomienda reducir los niveles de radón mediante medidas como la despresurización activa del suelo y una mejor ventilación. Dado que ningún nivel de exposición al radón se considera seguro, la EPA también aconseja a los propietarios que consideren medidas de mitigación para niveles entre 2 y 4 pCi/L (75-150 Bq/ m³ ) .
En 2022, en todo el mundo, aproximadamente 200 000 casos de adenocarcinoma de pulmón, el subtipo histológico predominante de cáncer de pulmón, se atribuyeron a la contaminación del aire ambiental, estimada utilizando un modelo de fracción atribuible a la población. 8 Específicamente, la materia particulada con un diámetro de menos de 2,5 µm (PM 2,5 ), que se encuentra en los gases de escape de diésel o el humo de la cocina en interiores, puede penetrar los alvéolos y entrar en el torrente sanguíneo después de la inhalación. PM 2,5 , una causa conocida de cáncer de pulmón, promueve la tumorigénesis a través de una afluencia de macrófagos y la liberación de interleucina-1β. 27 Aproximadamente el 99% de las personas en todo el mundo viven en áreas que superan las pautas de la Organización Mundial de la Salud sobre PM 2,5 (<5 µg/m 3 al año). Un estudio reciente realizado en varios países (6799 casos de cáncer de pulmón, incluidos 3615 casos de cáncer de pulmón en individuos no fumadores y 26 807 controles sin cáncer de pulmón) informó una asociación entre los niveles de PM 2,5 y la incidencia de cáncer de pulmón impulsada por el EGFR , con tasas de incidencia relativas que aumentaron de 0,63 a 1,82 (por cada 100 000 habitantes), por cada 1 µg/m 3 de aumento de PM 2,5 . 28
Otras partículas ambientales asociadas con el cáncer de pulmón en personas no fumadoras incluyen el asbesto y la sílice, considerados carcinógenos del grupo 1 por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer. 29 La exposición al humo de segunda mano también se asocia con un mayor riesgo de cáncer de pulmón en personas no fumadoras. Una revisión sistemática de una cohorte observacional retrospectiva y cinco estudios de casos y controles que incluyeron a 622 469 personas informó un cociente de riesgos instantáneos (HR) de 1,28 (IC del 95 %, 1,10-1,48) para el cáncer de pulmón en personas no fumadoras. 30 Un análisis secundario de los datos del Estudio de la Carga Mundial de Enfermedades informó que el humo de segunda mano fue responsable de casi 100 000 muertes en todo el mundo en 2021. 31 La radioterapia torácica previa es otro factor de riesgo para el cáncer de pulmón; un estudio observacional retrospectivo encontró que el 1,74 % de 613 746 pacientes (no se dispuso de su estado de tabaquismo) que recibieron radioterapia durante el tratamiento del cáncer de mama desarrollaron posteriormente cáncer de pulmón. 32Riesgo familiar y genético
Los datos de un estudio de casos y controles de 24 380 personas con cáncer de pulmón y 23 399 controles indicaron que las personas con un familiar de primer grado con cáncer de pulmón tenían una razón de probabilidades de 1,51 (IC del 95 %, 1,39-1,63) de desarrollar cáncer de pulmón en comparación con aquellos sin estos antecedentes familiares. 33
Estudios de asociación de genoma completo a gran escala han identificado un patrón de variantes de línea germinal de baja penetrancia en regiones como 5p15.33 y 3q28 asociadas con un mayor riesgo de cáncer de pulmón en individuos no fumadores. Estas variantes involucran múltiples genes asociados con la regulación del ciclo celular, daño al ADN, respuesta inmune y estabilidad genómica. 34 Las variantes de línea germinal singulares, altamente penetrantes en genes como EGFR y YAP1 son raras, pero se han reportado en cánceres de pulmón familiares de poblaciones occidentales y asiáticas, respectivamente. 35 , 36 La hematopoyesis clonal, la expansión relacionada con la edad de una subpoblación de células hematopoyéticas con mutaciones somáticas adquiridas, se ha asociado con la incidencia de muchas enfermedades, incluyendo el cáncer de pulmón. En un estudio de casos y controles de hematopoyesis clonal de 104 casos de cáncer de pulmón incidente y 343 controles emparejados por edad, tabaquismo y sexo, la razón de probabilidades (OR) para el riesgo de cáncer de pulmón incidente fue de 1,43 (IC del 95 %, 1,06-1,94). Aunque limitado por el número relativamente pequeño de individuos no fumadores (11 casos y 35 controles) incluidos en el análisis, este efecto podría ser independiente del historial de tabaquismo. 37
En comparación con las personas con antecedentes de tabaquismo y cáncer de pulmón, los individuos no fumadores con cáncer de pulmón tienen tasas más altas de variantes somáticas y reordenamientos genéticos que activan genes que contribuyen directamente a la carcinogénesis y representan objetivos moleculares potenciales. 38 – 42 Por ejemplo, en un estudio de 17 712 pacientes con cáncer de pulmón, se identificaron mutaciones somáticas en el gen EGFR en el 40% al 60% del tejido tumoral de cáncer de pulmón en individuos no fumadores en comparación con aproximadamente el 10% de las personas con antecedentes de tabaquismo y cáncer de pulmón. 43 Un estudio de 121 pacientes con cáncer de pulmón menores de 40 años (73% individuos no fumadores) indicó que el 84% portaba una variante oncogénica procesable 44 ( Tabla 1 ). Los reordenamientos en los genes ALK y ROS1 se encuentran en el 5% al 14% y en el 1% al 2% de los tumores, respectivamente, de pacientes con cáncer de pulmón, 45 pero con tasas más altas en individuos no fumadores (odds ratio, 3,57 [IC del 95%, 2,04-6,25] para fusiones de RET en individuos no fumadores en comparación con personas con antecedentes de tabaquismo).46 Otras alteraciones genómicas procesables que se encuentran con mayor frecuencia en muestras de biopsia de cáncer de pulmón de individuos no fumadores en comparación con personas con antecedentes de tabaquismo incluyen variantes somáticas en ERBB2 (anteriormente HER2 ), y fusiones o reordenamientos de genes en RET, NTRK1/2/3 y NRG1 . 46 , 47 Un estudio de pacientes no fumadores con adenocarcinomas de pulmón (n = 160) informó que entre el 78 % y el 92 % tenían variaciones impulsoras clínicamente accionables en comparación con el 49,5 % en personas que alguna vez habían fumado (n = 299). 38 Un estudio de 188 adenocarcinomas de pulmón que incluyó a 20 individuos no fumadores encontró que los individuos no fumadores tenían una carga mutacional tumoral 10 veces menor, definida como el número total de mutaciones de ADN en células cancerosas, que los tumores de personas con antecedentes de tabaquismo. 48Tabla 1. Frecuencia de variación de los impulsores y disponibilidad actual de los medicamentos aprobados por la FDA
| Oncogén | Frecuencia de variación en individuos no fumadores, % | Frecuencia de variación en personas con antecedentes de tabaquismo, % c | Alteración dirigible | Medicamentos aprobados por la FDA (alteración del objetivo) | Año de la primera aprobación | Mediana de supervivencia global, meses | Mediana de supervivencia libre de progresión, meses | Ruta de entrega |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| EGFR | 43 | 11 | (1) Deleción del exón 19 o del exón 21 L858R | Afatinib (1,2) | 2018 | 27.9 | 11 | Oral |
| Amivantamab (3) | 2024 | NR | 11.4 | Intravenoso | ||||
| Dacomitinib (1,2) | 2018 | 34.1 | 14.7 | Oral | ||||
| Erlotinib (1,2) | 2016 | 84.2 | 10 | Oral | ||||
| Gefitinib (1,2) | 2003 | 27 | 9.2 | Oral | ||||
| (2) S768I, L861Q y/o G719X | Osimertinib (1,2) | 2015 | 38.6 | 18.9 | Oral | |||
| (3) Variación de inserción del exón 20 | Amivantamab + quimioterapia | 2024 | 38.9 | 20.6 | Oral | |||
| ALK | 12 | 2 | Nueva disposición | Alectinib | 2015 | NR | 34.8 | Oral |
| Brigatinib | 2017 | NR | 16.7 | Oral | ||||
| Ceritinib | 2014 | 51.3 | 16.6 | Oral | ||||
| Crizotinib | 2015 | NR | 10.9 | Oral | ||||
| Ensartinib | 2024 | NR | 25.8 | Oral | ||||
| Lorlatinib | 2018 | NR | NR | Oral | ||||
| KRAS | 9.10 | 29 | G12C | Adagrasib | 2022 | NR | 7.4 | Oral |
| Sotorasib | 2021 | 12.5 | 6.3 | Oral | ||||
| ROS1 | 3.22 | 1.11 | Nueva disposición | Entrectinib | 2019 | 47.8 | 15.7 | Oral |
| Crizotinib | 2011 | NR | 10.9 | Oral | ||||
| Repotrectinib | 2023 | NR | 35.7 | Oral | ||||
| Taletrectinib | 2025 | NR | 45.6 | Oral | ||||
| ERBB2(antesHER2) | 2.22 | 1.34 | Variación | Fam-trastuzumab deruxtecán | 2022 | 17.8 | 8.2 | Intravenoso |
| RETIRADO | 2 | 0.5 | Nueva disposición | Pralsetinib | 2022 | 21.2 | 10.7 | Oral |
| Selpercatinib | 2022 | NR | 24.8 | Oral | ||||
| BRAF | 1.83 | 4.12 | V600E | Encorafenib/binimetinib | 2018 | 33.6 | 14.9 | Oral |
| Dabrafenib/trametinib | 2013 | 25.9 | 11.1 | Oral | ||||
| SE REUNIÓN | 1.5 | 2.1 | Salto del exón 14 | Capmatinib | 2020 | 20.8 | 10.8 | Oral |
| Tepotinib | 2021 | 29.7 | 15.9 | Oral | ||||
| NRG1 | 0,18 | 0.08 | Fusión de genes | Zenocutuzumab | 2024 | No reportado | 6.8 | Intravenoso |
| NTRK | ~ 0,17 días | Fusión de genes | Entrectinib | 2019 | 41.5 | 28 | Oral | |
| Repotrectinib | 2024 | NR | NR | Oral |
Cribado
Para reducir la mortalidad por cáncer de pulmón, las directrices del Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos (USPSTF) recomiendan la tomografía computarizada (TC) de dosis baja para personas de entre 50 y 80 años con un historial de tabaquismo de 20 o más paquetes-año que fuman actualmente o dejaron de fumar en los últimos 15 años. 49 – 52 Sin embargo, el USPSTF actualmente no recomienda la detección del cáncer de pulmón en personas no fumadoras. 53 , 54 Por el contrario, Taiwán inició un programa nacional de detección temprana del cáncer de pulmón en 2022, que ofrece tomografías computarizadas de dosis baja bienales a personas no fumadoras (de 45 a 74 años para mujeres y de 50 a 74 años para hombres) con antecedentes familiares de cáncer de pulmón. 55 Este programa de detección se basó en los resultados de un estudio que realizó una detección por TC a 12 011 personas taiwanesas asintomáticas no fumadoras de entre 55 y 75 años con factores de riesgo como tener un familiar de primer grado con cáncer de pulmón, exposición pasiva al tabaquismo o cocinar sin ventilación. Este estudio informó que al 2,7% de los pacientes con antecedentes familiares de cáncer de pulmón se les diagnosticó cáncer de pulmón incidente, en contraste con el 1,6% de los pacientes sin antecedentes familiares ( P < .0001), y el 77,4% de los cánceres de pulmón se diagnosticaron en la etapa I. 55Presentación clínica
Entre las personas diagnosticadas con cáncer de pulmón, las personas no fumadoras presentan una presentación clínica similar a la de las personas con antecedentes de consumo de tabaco. 38 En un registro de 9876 pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón en España, 1177 (11,9%) eran personas no fumadoras. Entre las personas no fumadoras, los síntomas más comunes en el momento del diagnóstico fueron tos (34%), disnea (29%), dolor (28%) y pérdida de peso (19%). El porcentaje de personas asintomáticas (31,5% de todos los pacientes) no difirió al estratificarse por estado de tabaquismo. 56 En una serie retrospectiva de 539 pacientes que se sometieron a resección quirúrgica por cáncer de pulmón primario en la Universidad de California, Los Ángeles, 345 (64%) eran asintomáticos y sus tumores se descubrieron incidentalmente en la tomografía computarizada, y 143 (41%) eran personas que nunca habían fumado. 57Evaluación y diagnósticoImágenes
El estudio de imágenes recomendado para pacientes con síntomas torácicos que sugieren cáncer de pulmón o con una anomalía detectada en la radiografía de tórax es una tomografía computarizada de tórax con contraste para evaluar la lesión primaria y evaluar la presencia de compromiso ganglionar y metástasis.
Se deben realizar imágenes cerebrales, preferiblemente resonancia magnética, en todos los pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón, ya que entre el 10% y el 25% tienen metástasis cerebrales en el momento del diagnóstico. 58 Esta tasa puede ser mayor en pacientes con alteraciones genómicas como mutaciones de EGFR y fusiones de ALK o RET , con el 52% de 50 pacientes que presentan metástasis cerebrales que tienen una variación de EGFR en 1 estudio. 58 Se debe realizar una tomografía por emisión de positrones (TC) con fluorodesoxiglucosa en pacientes que se consideren para una terapia local potencialmente curativa (como radioterapia o cirugía) para determinar el grado de afectación ganglionar y excluir la enfermedad metastásica. 59
Los pacientes con nódulos pulmonares indeterminados (una densidad radiográfica focal distintiva rodeada de tejido pulmonar) deben someterse a estudios de imagen de seguimiento según las directrices de la Sociedad Fleischner (Tabla electrónica en el Suplemento ). Más del 95 % de los nódulos pulmonares indeterminados son benignos y la probabilidad de malignidad es inferior al 1 % para todos los nódulos menores de 6 mm (Tabla electrónica en el Suplemento ). 60Diagnóstico de tejidos y pruebas moleculares
La biopsia de tejido tumoral en el pulmón y/o ganglios linfáticos realizada con biopsia percutánea o biopsia broncoscópica, a menudo guiada por ecografía endobronquial, confirma el diagnóstico y puede ser útil para la estadificación. Se deben realizar pruebas moleculares a todas las personas no fumadoras con cáncer de pulmón para ayudar a la toma de decisiones sobre el uso de terapia dirigida e inmunoterapia. 61 Actualmente se recomienda la secuenciación de próxima generación de alto rendimiento con paneles de ADN y ARN para identificar variantes genéticas o reordenamientos en genes como EGFR , ALK, ROS1 y RET para considerar terapias dirigidas. 61 La caracterización del ADN tumoral circulante (ctDNA) o la biopsia líquida está surgiendo como una prueba para detectar variantes genómicas procesables en plasma y puede ser particularmente útil si se dispone de tejido limitado para análisis moleculares. Un estudio de 171 personas con cáncer de pulmón informó que, en comparación con los pacientes con un estado alto de ctDNA (n = 38), aquellos con un estado preoperatorio de ctDNA negativo (n = 18) tuvieron una mejor supervivencia general a 5 años (100 % [IC del 95 %, 100 %-100 %] frente al 48,8 % [IC del 95 %, 34,7 %-68,7 %]; P = 0,0024). 62 Entre los pacientes que desarrollan resistencia al tratamiento, la rebiopsia del cáncer de pulmón o la biopsia líquida pueden revelar mecanismos de resistencia, como alteraciones en los genes que codifican componentes de la vía PI3K/AKT/mTOR y alteraciones en RAS, que pueden guiar las estrategias de tratamiento posteriores. 63Puesta en escena
La mayoría de las personas no fumadoras con cáncer de pulmón son diagnosticadas en una etapa avanzada, típicamente con enfermedad localmente avanzada irresecable (estadio III) o metástasis a distancia (estadio IV). En un estudio de cohorte retrospectivo de 254 pacientes no fumadores con cáncer de pulmón, el 62,9% fue diagnosticado con enfermedad en estadio III o IV.<sup> 64</sup> En otro estudio de cohorte retrospectivo de 795 pacientes no fumadores, el 43,4% fue diagnosticado con cáncer en estadio IIIB a IV. <sup> 64 </sup> La detección temprana del cáncer de pulmón en personas no fumadoras puede ser difícil debido a la ausencia de cribado sistemático en esta población y a los síntomas, a menudo inespecíficos, como tos y fatiga. Sin embargo, la estadificación en el momento del diagnóstico puede variar significativamente según la geografía y el uso de la TC de cribado. Por ejemplo, en el ensayo de cribado dirigido con TC de baja dosis para personas de alto riesgo que nunca habían fumado en Taiwán, 246 de 257 (95,7%) fueron diagnosticados con cáncer de pulmón en estadio IA o IB, lo que demuestra el posible efecto del cribado en la derivación del diagnóstico hacia etapas más tempranas.<sup> 55</sup>Tratamiento
El tratamiento del cáncer de pulmón se basa en el estadio, la histología y el estado molecular del tumor; el estado funcional del paciente, las comorbilidades y las preferencias; y no difiere del tabaquismo. Las opciones de tratamiento incluyen principalmente cirugía, radioterapia y terapia sistémica, que suelen administrarse en combinación según el estadio de la enfermedad y suelen implicar una evaluación y un tratamiento multidisciplinarios por parte de cirujanos, oncólogos médicos y radioterapeutas, radiólogos, patólogos y personal de enfermería para ofrecer recomendaciones de tratamiento personalizadas.Cáncer de pulmón en etapa temprana y localmente avanzado
La resección quirúrgica es el tratamiento de elección para pacientes con cáncer de pulmón anatómicamente resecable (estadio I-III) que cumplen los requisitos médicos para la cirugía. Se recomienda realizar una TC de seguimiento cada 6 meses durante 2 a 3 años y posteriormente anualmente. En pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) en estadio IB-IIIA y resecado con mutación de EGFR positiva o reordenamiento de ALK , las terapias dirigidas son eficaces tanto en personas no fumadoras como en personas con antecedentes de tabaquismo. Un ensayo de fase 3 de 682 pacientes con CPNM con mutación del EGFR en estadio IB-IIIA completamente resecado informó que entre los pacientes con enfermedad en estadio II a IIIA aleatorizados a 3 años de tratamiento con el inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR (TKI) osimertinib 80 mg una vez al día o placebo, la supervivencia libre de enfermedad a 4 años fue del 70% en el grupo de osimertinib frente al 29% en el grupo placebo, con un HR de supervivencia libre de enfermedad de 0,23 (IC del 95%, 0,18-0,30) en un seguimiento medio de 44,2 meses (osimertinib) y 19,6 meses (placebo). 65 El HR para muerte o recurrencia a los 2 años fue de 0,23 (IC del 95 %, 0,15-0,34) en individuos no fumadores (n = 488) y de 0,10 (IC del 95 %, 0,04-0,22) en aquellos que habían fumado (n = 194). 66 Un estudio de seguimiento de esta cohorte de pacientes con enfermedad en estadio IB a IIIA informó una supervivencia general a 5 años del 85 % en el grupo de osimertinib frente al 73 % en el grupo placebo (HR general para muerte, 0,49 [IC del 95 %, 0,33-0,73]; P < 0,001). 67 En un ensayo de 257 pacientes con CPNM resecado en estadio IB, II o III con reordenamiento de ALK positivo, después de 2 años de quimioterapia adyuvante con TKI (alectinib) o basada en platino entre pacientes con cáncer de pulmón en estadio II o IIIA, la supervivencia libre de enfermedad a los 2 años fue del 93,8 % en el grupo de alectinib y del 63,0 % en el grupo de quimioterapia (HR para recurrencia de la enfermedad o muerte, 0,24 [IC del 95 %, 0,13-0,45]; P < 0,001). 68
Un ensayo que incluyó a 216 pacientes con CPNM en estadio III con mutación del EGFR no resecable sin progresión durante o después de la quimiorradioterapia informó una mejoría en la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) con osimertinib adyuvante frente a placebo (39,1 meses frente a 5,6 meses), con un HR de progresión de la enfermedad o muerte de 0,22 (IC del 95 %, 0,14-0,34) en individuos no fumadores (n = 102) y 0,26 (IC del 95 %, 0,14-0,48) en personas con antecedentes de tabaquismo (n = 41). 69
La inmunoterapia con inhibidores de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) o del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) se prescribe comúnmente como tratamiento neoadyuvante o adyuvante para pacientes con cáncer de pulmón en etapa temprana. Sin embargo, su papel para tratar individuos no fumadores con cáncer de pulmón es menos claro debido a una menor probabilidad de respuesta a la inmunoterapia, particularmente en el contexto de mutaciones del gen EGFR o reordenamientos del gen ALK . Un análisis agrupado de 3 ensayos aleatorizados que incluyeron el tratamiento de individuos con nivolumab (n = 292), pembrolizumab (n = 691) o atezolizumab (n = 144) vs docetaxel (n = 776) informó que la inmunoterapia de agente único no mejoró la supervivencia general en el CPCNP con mutación EGFR , independientemente del estado de tabaquismo (HR, 1,05 [IC del 95%, 0,70-1,55]). 70 Además, los pacientes con mutaciones del gen EGFR y reordenamientos del gen ALK a menudo han sido excluidos de los estudios perioperatorios y adyuvantes de inmunoterapia para pacientes con cáncer de pulmón; por lo tanto, pocos individuos no fumadores han sido incluidos en estos estudios. 71 , 72 En un ensayo, 797 pacientes con CPCNP en estadio II, IIIA o IIIB fueron asignados aleatoriamente al inhibidor de PD-1 pembrolizumab 200 mg (n = 397) o placebo (n = 400) administrado con quimioterapia antes de la cirugía y durante 12 meses después de la cirugía frente a quimioterapia preoperatoria sola. 73 La supervivencia general en todos los pacientes a los 36 meses fue del 71 % (IC del 95 %, 66 %-76 %) en el grupo de pembrolizumab y del 64 % (IC del 95 %, 58 %-69 %) en el grupo de placebo (HR, 0,72 [IC del 95 %, 0,56-0,93]). El mayor beneficio del pembrolizumab perioperatorio se observó en aquellos que fumaban actualmente (HR para SG, 0,59 [IC del 95 %, 0,38-0,93]), con un beneficio menor en los individuos no fumadores (HR, 1,00 [IC del 95 %, 0,41-2,46]) . 74Cáncer de pulmón localmente avanzado o metastásico irresecable
Para pacientes con cáncer de pulmón en estadio avanzado, el tratamiento generalmente consiste en una combinación de quimioterapia, inmunoterapia o terapias dirigidas. El tratamiento con agentes dirigidos ha demostrado beneficios sobre la quimioterapia para individuos que tienen mutaciones de EGFR , reordenamientos de ALK y reordenamientos de RET . Un ensayo que aleatorizó a 556 pacientes con cáncer de pulmón con mutación de EGFR en estadio avanzado informó que el HR para la progresión de la enfermedad o muerte fue significativamente menor entre los pacientes aleatorizados a osimertinib frente a EGFR-TKI oral de primera generación, con un HR de 0,48 (IC del 95 %, 0,34-0,68) para aquellos que fumaron (n = 199) y 0,45 (IC del 95 %, 0,34-0,59) para individuos no fumadores (n = 357). 74 La supervivencia general también mejoró con osimertinib frente a EGFR-TKI oral de primera generación (38,6 meses frente a 31,8 meses; HR, 0,80). 75 Un análisis post hoc de los resultados a 5 años del estudio CROWN, en el que 296 pacientes con CPNM avanzado ALK -positivo fueron aleatorizados a lorlatinib (un inhibidor de ALK) o crizotinib (un TKI), informó mejores resultados con lorlatinib. 76 En el grupo de lorlatinib, no se alcanzó la mediana de SSP (NR [IC del 95 %, 64,3-NR]) frente a 9,1 meses (IC del 95 %, 7,4-10,9) en el grupo de crizotinib (HR, 0,19 [IC del 95 %, 0,13-0,27]); la SSP a 5 años fue del 60 % (IC del 95 %, 51 %-68 %) en el grupo de lorlatinib frente al 8 % (IC del 95 %, 3 %-14 %) en el grupo de crizotinib. 76 Otras terapias impulsadas por oncogenes aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos, como repotrectinib o taletrectinib para tumores ROS1 positivos, han demostrado tasas de respuesta y duraciones de respuesta más altas que las observadas históricamente con quimioterapia tanto en personas con antecedentes de tabaquismo como en individuos no fumadores, con tasas de respuesta objetivas, definidas como el porcentaje de pacientes con una respuesta parcial o completa a la terapia, observadas en el 89 % de los individuos (n = 152) para taletrectinib y el 79 % de los individuos con repotrectinib (n = 71) 77 , 78 ( Tabla 1 ).
En el caso de los cánceres de pulmón sin alteraciones genómicas accionables que puedan tratarse con terapia dirigida, se puede considerar la quimioterapia combinada con inmunoterapia. 79 , 80 Sin embargo, la inmunoterapia de un solo agente con inhibidores de PD-1 o PD-L1, como pembrolizumab, tiene una eficacia limitada en individuos no fumadores, 81 particularmente con alteraciones de EGFR o ALK , y no debe utilizarse en pacientes no fumadores con estas variantes y cáncer de pulmón localmente avanzado o metastásico irresecable. 81
La terapia local, como la radioterapia o la cirugía, puede utilizarse para tratar las localizaciones de la enfermedad metastásica. En el caso de las metástasis cerebrales, se puede utilizar la radiocirugía estereotáctica en lugar de la radioterapia cerebral completa para minimizar la toxicidad del sistema nervioso central, incluidos los efectos cognitivos. 82 Los inhibidores de la tirosina quinasa ( TKI) con excelente penetración en el sistema nervioso central, como el inhibidor de EGFR osimertinib o el inhibidor de ALK lorlatinib, pueden utilizarse en lugar de la radioterapia para la metástasis cerebral en muchos pacientes. 69 La radioterapia ablativa estereotáctica (SABR) se recomienda para la enfermedad oligometastásica junto con el tratamiento sistémico debido a su capacidad para administrar radioterapia más dirigida a una región. 83 En un ensayo abierto de fase 2 de 99 pacientes con un tumor primario controlado y de 1 a 5 metástasis, la mediana de supervivencia global fue de 41 meses (IC del 95 %, 26-NR) en pacientes aleatorizados a SABR frente a 28 meses (IC del 95 %, 19-33) con la atención estándar. 84 Sin embargo, se produjeron eventos adversos (de grado 2 o superior) en 19 de 66 pacientes (29%) en el grupo SABR frente a 3 (9%) de 33 en el grupo de atención estándar ( P = .026), y se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento en 3 de 66 pacientes (4.5%) después de SABR en comparación con 0 en el grupo de atención estándar. 84Pronóstico
La supervivencia del cáncer de pulmón depende principalmente del estadio en el momento del diagnóstico (tasa de supervivencia a 5 años del 65 % para el estadio I frente a <10 % para el estadio IV), el estado funcional y la presencia de alteraciones genéticas susceptibles de tratamiento. 85 Un estudio de cohorte prospectivo de 5594 pacientes con CPCNP (61,8 % adenocarcinoma de pulmón) informó una supervivencia global media de 58,9 meses (IC del 95 %, 51,9-67,4) para 795 individuos no fumadores (55,8 % estadio 1A-IIIA, 43,4 % estadio IIIB-IV), una supervivencia global media de 51,2 meses (IC del 95 %, 47,7-54,6) para 3308 personas que habían fumado previamente (68,9 % estadio 1A-IIIA, 30,1 % estadio IIIB-IV) y una supervivencia global media de 34 meses (IC del 95 %, 29,1-42,3) para 1491 personas que fumaban actualmente (63,6 % estadio 1A-IIIA, 35,9 % estadio IIIB-IV). 64
Se han producido mejoras significativas en la SSP y la supervivencia general entre los pacientes con cáncer de pulmón con el uso de terapias dirigidas a los impulsores oncogénicos. 59 , 86 , 87 Un estudio poblacional que utilizó los datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales informó que la supervivencia específica del cáncer de pulmón a 2 años mejoró del 26 % para los pacientes diagnosticados en 2001 al 35 % en 2014, un cambio atribuible en gran medida a la llegada de las terapias dirigidas. Un estudio francés informó que la mediana de supervivencia general entre los pacientes diagnosticados con adenocarcinoma de pulmón aumentó de 8,5 meses en 2000 (n = 1684) a 20,7 meses en 2020 (n = 5015), aunque no se proporcionó información sobre el estado del tabaquismo. 88 La supervivencia global media para el cáncer de pulmón avanzado con mutación EGFR positiva tratado con inhibidores de EGFR es actualmente de 38,6 meses y la supervivencia global media para pacientes con CPNM avanzado con ALK positivo tratado con inhibidores de ALK supera los 5 años entre personas con antecedentes de tabaquismo y no fumadores ( Tabla 1 ). 75 , 89Consideraciones prácticas
Las personas con cáncer de pulmón pueden enfrentar el estigma debido a la asociación de la enfermedad con el tabaquismo, lo que puede llevar a sentimientos de aislamiento. 81 La educación del paciente y el apoyo psicosocial para las personas no fumadoras con cáncer de pulmón mejoran el bienestar y pueden mejorar los resultados a través de una mayor adherencia al tratamiento, como se encontró en una revisión sistemática de 18 cohortes. 80 Un ensayo de 151 pacientes con cáncer de pulmón metastásico asignados al azar a cuidados paliativos tempranos (n = 77 con 18 personas no fumadoras) frente al estándar de atención (n = 74 con 16 personas no fumadoras) encontró que los cuidados paliativos tempranos llevaron a una mejora significativa en la calidad de vida, redujeron los síntomas depresivos y mejoraron la supervivencia media (11,6 meses frente a 8,9 meses, P = 0,02). 90 Existen muchos grupos de apoyo y defensa, incluidos los que se centran en subtipos moleculares específicos de cáncer de pulmón ( Tabla 2 ). El seguimiento proactivo de los síntomas respiratorios con imágenes de TC, independientemente del historial de tabaquismo del paciente, podría conducir a un diagnóstico de cáncer de pulmón en una etapa más temprana, un mensaje que se repite en campañas de concienciación como See Through the Symptoms 10 y All You Need Is Lungs. 9Tabla 2. Grupos de apoyo para el cáncer de pulmón disponibles para pacientes, médicos y científicos para la promoción, el apoyo y la financiación.
| Grupo de apoyo | Rol/enfoque |
|---|---|
| ALK positivo | Apoyo y defensa de los pacientes conALK-cáncer de pulmón positivo, centrándose en la investigación y la educación |
| Bombarderos BRAF | Dedicado a apoyar y educar a los pacientes conBRAF-cáncer de pulmón mutado |
| Resistentes al EGFR | Grupo de apoyo y defensa para pacientes conEGFR-cáncer de pulmón mutado, centrándose en la resistencia al tratamiento |
| Grupo del exón 20 | Se especializa en apoyar a pacientes conEGFRVariaciones de inserción del exón 20, abogando por la investigación y los tratamientos |
| Pateadores KRAS | Apoya a los pacientes conKRAS-cáncer de pulmón mutado, promoviendo la investigación y compartiendo información sobre el tratamiento |
| Fundación LUNGevity | Ofrece apoyo, educación y financiación para la investigación del cáncer de pulmón, centrándose en la detección temprana y el tratamiento. |
| Cruzados del MET | Defensa de los afectados por el cáncer de pulmón con unaSE REUNIÓNvariación |
| RETpositivo | Apoya a los pacientes con formas deRETIRADO-cánceres positivos |
| ROS1ders | Busca mejorar los resultados para aquellos conROS1-cánceres positivos |
Direcciones futuras
Los ensayos en curso, como el Estudio de detección de cáncer de pulmón en mujeres asiáticas no fumadoras (FANSS), en los EE. UU. están evaluando los posibles beneficios de la detección del cáncer de pulmón en grupos de alto riesgo de personas no fumadoras. 91 Además, se están realizando estudios de enfoques de detección temprana basados en biomarcadores en sangre (como pruebas de detección temprana de múltiples cánceres y enfoques proteómicos) para determinar si los cánceres de pulmón se pueden detectar en una etapa temprana y más curable.
Limitaciones
Esta revisión presenta varias limitaciones. En primer lugar, los antecedentes de tabaquismo no suelen incluirse en muchas bases de datos, registros de cáncer y ensayos clínicos, lo que dificulta determinar con precisión la incidencia y la prevalencia del cáncer de pulmón en personas no fumadoras, así como evaluar los resultados del tratamiento según su estatus de tabaquismo. En segundo lugar, la cuantificación precisa de las exposiciones ambientales, como la contaminación atmosférica, es difícil. En tercer lugar, la calidad de la evidencia no se evaluó formalmente. En cuarto lugar, es posible que se hayan omitido algunos artículos.
Conclusiones
El cáncer de pulmón en personas no fumadoras representa entre el 15% y el 20% de los casos de cáncer de pulmón a nivel mundial. Entre los pacientes con cáncer de pulmón, las personas no fumadoras tienen mayor probabilidad de presentar alteraciones genómicas, como mutaciones del EGFR o reordenamientos del gen ALK , y estos pacientes presentan una mejor supervivencia al ser tratados con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) en comparación con la quimioterapia.
