Fútbol amateur: remates de cabeza y elevaciones agudas de p-Tau217 y S100B en sangre.

Investigación original

1. Marloes I. Hoppen, MSc^1,2,3Marsh Königs, doctor en filosofía^1,2Charlotte E. Teunissen, Doctora en Filosofía^3,4

JAMA Neurol Publicado en línea: 18  de mayo  de 2026doi: 10.1001/jamaneurol.2026.1224

Pregunta:   ¿La exposición real a los cabezazos en el fútbol amateur está asociada con cambios en los biomarcadores sanguíneos de daño neuronal?

Resultados   Este estudio de casos y controles realizado en una muestra de 302 jugadores de fútbol amateur demostró que la exposición a los cabezazos se asoció con un aumento agudo de los biomarcadores sanguíneos de daño neuronal, al tiempo que proporcionó evidencia de relaciones dosis-respuesta.

Significado:   Dados los vínculos entre los impactos repetitivos en la cabeza y las enfermedades neurodegenerativas, estos hallazgos sugieren que incluso los golpes en la cabeza a nivel amateur pueden afectar de forma aguda la integridad neuronal, tal como se refleja en la concentración de biomarcadores en la sangre.Abstracto

Importancia:   Los exfutbolistas profesionales tienen un mayor riesgo de padecer enfermedades neurodegenerativas, posiblemente debido a la exposición acumulativa a impactos repetitivos en la cabeza, como los que se producen al cabecear. Sin embargo, los efectos agudos de cabecear sobre la integridad neuronal aún no están claros.

Objetivo   : Evaluar la asociación aguda entre los remates de cabeza en situaciones reales y los biomarcadores sanguíneos de daño neuronal antes y después de los partidos de fútbol.

Diseño, entorno y participantes   En este estudio prospectivo de casos y controles basado en la población, los jugadores de fútbol participaron en partidos organizados (agosto-diciembre de 2024). Se tomaron muestras de sangre antes del partido e inmediatamente después y con cierto retraso (<1 y 24-48 horas, respectivamente). El análisis de vídeo cuantificó la exposición a cabezazos, incluyendo frecuencia e intensidad. La intensidad del ejercicio se monitorizó mediante monitorización de la posición local y análisis de la frecuencia cardíaca. Los jugadores de competiciones de fútbol amateur de alto nivel fueron reclutados a través de los canales de comunicación de la Real Federación Neerlandesa de Fútbol y evaluados para determinar su elegibilidad. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: sexo masculino, edad mayor de 18 años y ausencia de antecedentes de una afección neurológica.

Exposición   Exposición real de cabezazos durante un solo partido de fútbol amateur.

Resultados y medidas principales   Se midieron biomarcadores sanguíneos de daño neuronal, que incluyeron: tau 217 fosforilada (p-tau217), tau derivada del cerebro (BD-tau), cadena ligera de neurofilamento (NfL), proteína ácida fibrilar glial (GFAP), proteína de unión al calcio S100B (S100B) y enolasa específica de neuronas (NSE). El resultado principal fue la asociación entre la exposición a la cabeza y el cambio en la concentración de biomarcadores, evaluada con modelos lineales mixtos y ajustando por la intensidad del ejercicio.

Resultados   Se examinó a un total de 389 jugadores de fútbol para determinar su elegibilidad. Entre los 302 jugadores que participaron en 1 de los 11 partidos (edad media [DE], 24,6 [5,2] años), 216 (72%) tuvieron exposición a cabezazos. La exposición media (DE) fue de 2,0 (2,1) cabezazos por jugador por partido, y el 48% de los jugadores tuvieron exposición a cabezazos de alto impacto (trayectorias del balón >20 m; 80 jugadores [26%] con exposición a un solo cabezazo de alto impacto; 65 jugadores [22%] con exposición a múltiples cabezazos de alto impacto). Los jugadores expuestos a cabezazos mostraron aumentos significativamente mayores inmediatamente después del partido en la concentración de S100B (n = 299, P = .03; d  de Cohen  = 0,29) en comparación con los jugadores no expuestos. La exposición a más cabezales se asoció con mayores aumentos en S100B (n = 299, P  = .02; d de Cohen  = 0.07 por cabezal) y concentración de p-tau217 (n = 296, P  = .01; d de Cohen  = 0.09 por cabezal). Los cabezales de alto impacto también se asociaron con mayores aumentos en p-tau217 (n = 148, P  = .03; d de Cohen  = 0.40) y concentración de S100B (n = 149, P  = .02; d de Cohen  = 0.43) en comparación con la no exposición. Las elevaciones de biomarcadores observadas se normalizaron en 24 a 48 horas. No se encontraron otras asociaciones significativas. Los resultados fueron robustos al análisis de sensibilidad ajustado por volumen de sangre.

Conclusión y relevancia:   Los resultados de este estudio de casos y controles muestran que los remates de cabeza en el fútbol se asociaron con aumentos agudos en los biomarcadores sanguíneos de daño neuronal, incluyendo relaciones dosis-respuesta. Estos hallazgos sugieren que los remates de cabeza a nivel amateur pueden afectar de forma aguda la integridad neuronal.Introducción

Estudios recientes sobre la relación entre salud y enfermedad han demostrado que los exfutbolistas profesionales tienen un riesgo de 2 a 3 veces mayor de padecer enfermedades neurodegenerativas, ^1 , 2 lo que coincide con los hallazgos en boxeo, fútbol americano y rugby. ^2-4 Se sospecha que la exposición acumulada a impactos repetitivos en la cabeza contribuye a este riesgo. ⁵ En apoyo de esto, las carreras profesionales más largas y las posiciones de campo con mayor exposición a la cabeza (por ejemplo, defensas) se asocian con un mayor riesgo de enfermedades neurodegenerativas. ^6 Se han considerado explicaciones alternativas, incluidos factores demográficos, riesgo cardiovascular y estilo de vida, pero no justifican el aumento de la incidencia de enfermedades neurodegenerativas. ^2 , 7 Sin embargo, el vínculo directo entre la cabeza en el fútbol y las enfermedades neurodegenerativas no está bien establecido, ya que los estudios existentes no han podido distinguir la posible contribución de la cabeza de la del traumatismo craneoencefálico (TCE), que en sí mismo también está vinculado a un mayor riesgo neurodegenerativo, ⁸ incluso en casos leves. ⁹ No obstante, la preocupación por el posible impacto de la cabeza en la salud cerebral está creciendo.

La investigación sobre la exposición a la cabeza y la salud cerebral ha sido abordada en dos revisiones sistemáticas recientes¹⁰ ^, ¹¹ y un metaanálisis¹². Estas revisiones informaron sobre la relación entre la exposición a la cabeza a corto o largo plazo y las medidas de resultado ^, incluyendo neuroimagen y funcionamiento neurocognitivo. Las revisiones fueron inconclusas debido a limitaciones metodológicas, incluyendo diseños retrospectivos, falta de cuantificación de la exposición a la cabeza, dependencia de estimaciones subjetivas y falta de grupos de control adecuados. Los estudios prospectivos que se centran en los efectos a largo plazo se ven aún más dificultados por el largo período de latencia entre la exposición a la cabeza y las manifestaciones detectables de afectación de la salud cerebral (por ejemplo, enfermedad neurodegenerativa).

La investigación sobre los efectos agudos de los cabezazos en la integridad cerebral puede identificar procesos fisiopatológicos tempranos que contribuyen a los resultados de salud cerebral a largo plazo. Los biomarcadores sanguíneos de daño neuronal ofrecen una oportunidad convincente para estudiar los efectos agudos de los cabezazos. Múltiples biomarcadores han demostrado sensibilidad diagnóstica y pronóstica aguda después de una lesión cerebral traumática (LCT) moderada a grave ^{13 e incluso pueden detectar LCT leves en cuestión de horas, también en entornos deportivos. 14-16 Biomarcadores como} la ^cadena ligera de neurofilamento (NfL) ^17 , 18 y tau ¹⁹ también han demostrado sensibilidad para la presencia y progresión de enfermedades neurodegenerativas. En consecuencia, los biomarcadores sanguíneos tienen un potencial significativo para detectar los efectos agudos de los cabezazos.

Estudios recientes que utilizan biomarcadores en fluidos han arrojado resultados mixtos: algunos no informaron un aumento en las concentraciones de biomarcadores (es decir, proteína de unión al calcio S100B [S100B] ²⁰ y NfL ²¹ ), mientras que otros sí (es decir, NfL ²² y tau ^{21 ). Aunque los hallazgos inconsistentes pueden reflejar heterogeneidad en el momento de la toma de muestras más que respuestas diferenciales de} biomarcadores a la exposición a la cabeza, la literatura tiene limitaciones notables adicionales. Primero, muchos utilizaron diseños experimentales con una exposición a la cabeza irrealmente alta ^{22-25 en comparación con partidos de} la vida real. ^26 , 27 Segundo, casi ninguno de los estudios controló la intensidad del ejercicio físico como factor de confusión, mientras que los niveles de múltiples biomarcadores sanguíneos son sensibles al ejercicio físico sin impacto en la cabeza. ²⁸ Por último, ninguno de los estudios existentes tuvo suficiente potencia estadística para detectar efectos pequeños. En consecuencia, es necesario realizar estudios con suficiente potencia que investiguen los efectos agudos de la cabeza en entornos naturales.

El presente estudio tiene como objetivo investigar los efectos agudos de los remates de cabeza en el fútbol real sobre los biomarcadores sanguíneos de daño neuronal en jugadores aficionados. Este estudio se realizó en una población de aficionados de alto nivel, que representa a la mayoría de los futbolistas en activo a nivel mundial.MétodoDiseño del estudio

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética Médica del Centro Médico Universitario de Ámsterdam y se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki. El protocolo del estudio se registró en ClinicalTrials.gov antes de su inicio.^²⁹ En los métodos electrónicos del Suplemento 1 se proporciona información detallada sobre el reclutamiento y la elegibilidad de los participantes, la recolección de muestras de sangre, el preprocesamiento y el análisis, la cuantificación de encabezados, la intensidad del ejercicio y el preprocesamiento de datos. Este estudio siguió las directrices de la iniciativa STROBE (Fortalecimiento de la Notificación de Estudios Observacionales en Epidemiología ). ^³⁰

En este estudio prospectivo de casos y controles basado en la población, se aplicó un diseño pretest-postest. Se reclutaron jugadores de fútbol amateur masculinos de alto nivel (mayores de 18 años) para participar en un partido de fútbol (temporada 2024-2025), dirigido por árbitros de la Real Asociación de Fútbol de los Países Bajos. Después de firmar el formulario de consentimiento informado, los participantes recibieron un cuestionario personalizado sobre sus antecedentes demográficos, historial médico y hábitos deportivos. El origen migratorio se documentó según el país de nacimiento (de los padres) ³¹ para evaluar la representatividad étnica de la muestra del estudio. Personal certificado, cegado a la exposición a cabezazos, realizó extracciones de sangre por venopunción antes del partido, inmediatamente después del partido (<1 hora) y, opcionalmente, tardíamente después del partido (24-48 horas). Se instruyó a los participantes que contribuyeron a la evaluación tardía posterior al partido que se abstuvieran de consumir alcohol, participar en partidos de fútbol y otras actividades con posible exposición a impactos en la cabeza hasta la extracción de sangre tardía. El cálculo de potencia determinó que la muestra objetivo era de 296 participantes, con el fin de obtener efectos de tamaño pequeño ( d de Cohen  = 0,2) y una potencia del 80 % en un diseño de interacción intragrupo-intergrupo (2 momentos temporales, 2 grupos).Procedimientos

Se evaluaron los siguientes biomarcadores sanguíneos de daño neuronal: tau fosforilada 217 (p-tau217; fosforilación de tau y lesión axonal), S100B (activación astroglial), enolasa específica de neuronas (NSE; lesión del cuerpo celular neuronal), tau derivada del cerebro (BD-tau; lesión axonal), NfL (lesión axonal) y proteína ácida fibrilar glial (GFAP; daño y activación astroglial). ³² Con base en los hallazgos recientes de un metaanálisis sobre estudios de biomarcadores sanguíneos en deportes de contacto de nuestro grupo de investigación (en revisión), enmendamos el protocolo de estudio original y no asignamos un resultado primario, tratando los resultados por igual. Dado el papel del alelo de la apolipoproteína E4 (ApoE4) en el riesgo de enfermedad neurodegenerativa y el impacto de la lesión cerebral traumática, ^33 , 34 se determinó la presencia de un alelo ApoE4 (homocigoto o heterocigoto). Dado que se sabe que el ejercicio físico altera el volumen sanguíneo, lo que podría afectar las concentraciones de biomarcadores, ³⁵ estimamos el cambio en el volumen sanguíneo en las evaluaciones posteriores al partido en comparación con la evaluación previa al partido utilizando una técnica validada. ³⁶Características del encabezado

Todos los partidos fueron grabados para análisis de vídeo posterior al partido (autor MH) para documentar las características de los remates de cabeza utilizando una herramienta de monitorización de vídeo previamente validada. ²⁷ Las variables de interés fueron las siguientes: exposición a remates de cabeza (expuesto, no expuesto), número de remates de cabeza realizados y exposición a remates de cabeza de alto impacto (no expuesto, un remate de cabeza de alto impacto, múltiples remates de cabeza de alto impacto). Los remates de cabeza de alto impacto se definieron por trayectorias de balón mayores de 20 m antes del contacto con la cabeza (Tabla electrónica 1 en el Suplemento 1 ).Intensidad del ejercicio

La intensidad del ejercicio se definió como una variable de confusión para el análisis de biomarcadores. ²⁸ Por lo tanto, a todos los jugadores se les colocaron transpondedores de posicionamiento local y sensores de frecuencia cardíaca para recopilar múltiples medidas validadas de intensidad del ejercicio (Tabla electrónica 2 en el Suplemento 1 ), incluyendo datos sobre distancia recorrida, velocidad, aceleración, intensidad de la frecuencia cardíaca y calificación del esfuerzo percibido. Para reducir la dimensionalidad de los datos de ejercicio para el análisis estadístico, obtuvimos una medida compuesta mediante análisis de componentes principales, que explica el 54% de la varianza en las medidas de ejercicio.Análisis estadístico

Los análisis se realizaron utilizando R Studio, versión 4.4.3 (R Project for Statistical Computing). ³⁷ Para evaluar el cambio en la concentración de biomarcadores sanguíneos entre jugadores con o sin exposición a cabezazos, ajustamos modelos lineales mixtos para cada biomarcador sanguíneo. La concentración de biomarcadores sanguíneos se trató como la variable de resultado, el grupo como efecto fijo entre personas (expuestos vs. no expuestos) y el tiempo como efecto fijo dentro de la persona (antes del partido vs. inmediatamente después del partido y antes del partido vs. después del partido tardío). La interacción grupo × tiempo fue el efecto de interés. Se utilizó una intersección aleatoria para el participante para tener en cuenta las múltiples observaciones dentro de los participantes individuales. Los modelos se ajustaron por edad, estado de ApoE4 e intensidad del ejercicio. Para evaluar la asociación entre la magnitud de la exposición a cabezazos y los cambios en los biomarcadores sanguíneos, el análisis se repitió reemplazando el efecto fijo entre personas del grupo por el número total de cabezazos (como entero) o la exposición a cabezazos de alto impacto (no expuestos vs. uno o varios). Se realizó un análisis de sensibilidad planificado con concentraciones de biomarcadores corregidas por el cambio de volumen sanguíneo. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales con α = 0,05. Para los efectos de interés (exposición × tiempo), se aplicó una corrección de la tasa de falsos descubrimientos (FDR) de Benjamini-Hochberg en todos los modelos por biomarcador. ³⁸ Los tamaños del efecto se expresan como d de Cohen , donde 0,2 < d < 0,5 se interpreta como efectos pequeños, 0,5 ≥ d < 0,8 como efectos medianos y d ≥ 0,8 como efectos grandes. ³⁹ResultadosParticipantes

Después de la selección de elegibilidad (n = 389), 335 jugadores fueron incluidos en el estudio. Tres participantes se retiraron de la participación después del partido, y 86 participantes no se ofrecieron como voluntarios para la extracción de sangre tardía opcional posterior al partido (eTabla 3 en el Suplemento 1 ). Las exclusiones adicionales fueron debido a traumatismo craneoencefálico sufrido durante la participación (n = 3) y registros de cabeza fallidos causados ​​por niebla que afectó la visibilidad en la grabación de video (n = 27). Finalmente, 302 participantes (edad media [DE], 24,6 [5,2] años) fueron incluidos en los análisis ( Tabla ). Entre los participantes, 291 (96%) nacieron en los Países Bajos, y 75 (26%) tenían al menos 1 padre nacido en el extranjero, de los cuales 56 (75%) nacieron fuera de Europa. La duración media (DE) del juego del partido fue de 67,8 (25,5) minutos, y 126 jugadores (41,7%) tuvieron participación completa del partido. El tiempo medio (DE) hasta la extracción de sangre inmediata y diferida posterior al partido fue de 21,6 (6,4) minutos y 43,4 (6,8) horas, respectivamente. La figura electrónica 1 del suplemento 1 contiene detalles sobre la integridad de los datos.Tabla. Características de los participantes antes del partido, durante el partido y en el momento de la extracción de sangre.

Característica	No. (%)			PAGvalor
	Grupo completo (N = 302)	No expuestos (n = 86)	Expuestos (n = 216)
Edad, media (DE), años	24,6 (5,2)	25,08 (5,36)	24,46 (5,20)	.36
Nivel educativo (1-8), media (DE) a	4,95 (0,92)	4,87 (0,94)	4,98 (0,92)	.37
Características de un jugador de fútbol
Posición de juego principal				<.001
Guardián	25 (8.3)	24 (28)	1 (8.3)	<.001
Defensor	113 (37,4)	18 (21)	95 (44)	<.001
centrocampista	83 (27,5)	20 (23)	63 (29)	0,80
Agresor	81 (26,8)	24 (28)	57 (26)	>.99
Edad de inicio en la participación en el fútbol, ​​media (DE), años	5,73 (2,13)	5,98 (2,69)	5,63 (1,86)	.20
Participación en competiciones de fútbol, ​​media (DE), años	17.39 (5.50)	17.02 (6.07)	17,54 (5,26)	.46
Historial médico
Lesión craneal previa	54 (17.8)	12 (14)	42 (19)	.34
Trastorno neurológico	1 (0,3)	1 (1)	0 (0)	.63
trastorno del aprendizaje	35 (11.6)	9 (10)	26 (12)	0,85
Trastorno psiquiátrico	19 (6.3)	5 (6)	14 (6)	>.99
Trastorno renal	2 (0,7)	1 (1)	1 (0)	>.99
Niveles de biomarcadores previos al partido
p-Tau217, media (DE), pg/mL	0,21 (0,08)	0,21 (0,09)	0,21 (0,09)	0,96
S100B, media (DE), µg/mL	0,05 (0,03)	0,06 (0,04)	0,05 (0,03)	<.001
NSE, media (DE), µg/mL	19.30 (6.60)	19,29 (5,89)	19.31 (6.88)	0,98
NfL, media (DE), pg/mL	5,52 (2,14)	5,50 (2,16)	5,53 (2,14)	0,92
GFAP, media (DE), pg/mL	48,30 (20,58)	48,32 (19,03)	48,29 (21,20)	0,99
BD-tau, media (DE), pg/mL	29,51 (6,83)	30,98 (8,07)	28,93 (6,20)	0.02
Estado del alelo ApoE4 (presencia del alelo)	83 (27,5)	25 (29)	58 (27)	.81
Características del juego de partido
Duración del partido, media (DE)	67,8 (25,5)	55.0 (27.4)	73.0 (23.0)	<.001
Participación completa en el partido	126 (41,7)	28 (32,6)	134 (62.0)	<.001
Características de la extracción de sangre
Tiempo entre T1 y el final del juego, media (DE), min	21.8 (6.4)	18,7 (15,4)	20,3 (15,6)	.46
Tiempo entre T2 y el final del juego, media (DE), h	43,4 (6,8)	44,6 (5,7)	43.0 (8.8)	.22

Exposición de cabezados

En total, se registraron 613 cabezazos en 11 partidos (media [DE], 55,7 [15,3] cabezazos por partido). La mayoría de los jugadores estuvieron expuestos a al menos 1 cabezazo (216 [72%]), de los cuales la mayoría estuvo expuesta a un solo cabezazo (145 [67%]). El número medio (DE) de cabezazos por jugador fue de 2,0 (2,1; rango, 0-9), lo que se traduce en 2,6 (2,7) cabezazos por jugador por partido completo (90 minutos). Un total de 86 jugadores (28%) no estuvieron expuestos a ningún cabezazo, y el 48% tuvo exposición a cabezazos de alto impacto (80 jugadores [26%] estuvieron expuestos a un solo cabezazo de alto impacto, y 65 jugadores [22%] estuvieron expuestos a múltiples cabezazos de alto impacto) (Tabla electrónica 4 en el Suplemento 1 ).Biomarcadores sanguíneos del daño neuronal

Las comparaciones entre los grupos expuestos y no expuestos revelaron concentraciones significativamente más altas de S100B y NfL antes del partido en el grupo no expuesto ( Tabla ). Los resultados detallados se proporcionan en las Tablas electrónicas 5 y 6 del Suplemento 1 .p-Tau217

Los cambios inmediatos en las concentraciones de p-tau217 no difirieron significativamente entre el grupo expuesto y el no expuesto (n = 296, FDR P  = 0,17; Cohen d  = 0,20) ( Figura 1 A). Sin embargo, los jugadores expuestos a un mayor número de cabezazos tuvieron un aumento inmediato significativamente mayor en la concentración de p-tau217 (n = 296, β = 0,09; FDR P  = 0,01; Cohen d  = 0,09 por cabezazo) ( Figura 2 A). La fuerza de esta relación indicó que la exposición a más de 2 cabezazos se asoció con un aumento estadísticamente significativo mayor en la concentración de p-tau217 en comparación con la ausencia de exposición a cabezazos. El análisis de los remates de cabeza de alto impacto reveló que los jugadores expuestos a múltiples remates de cabeza de alto impacto presentaron un aumento inmediato significativamente mayor en la concentración de p-tau217 (+51,4 %) que los jugadores no expuestos (n = 148, FDR P  = 0,03; Cohen d  = 0,40) ( Figura 3 A). No se encontraron efectos significativos para el cambio retardado en la concentración de p-tau217 ni en la relación con la exposición a un solo remate de cabeza de alto impacto.Figura 1. Gráficos de puntos que muestran el cambio en las concentraciones de biomarcadores después de la participación en un partido en relación con la exposición a remates de cabeza (jugadores expuestos frente a no expuestos).

Los valores reflejan el cambio estimado por el modelo en las concentraciones de biomarcadores. BD-tau indica tau derivada del cerebro; GFAP, proteína ácida fibrilar glial; NfL, cadena ligera de neurofilamento; NSE, enolasa específica de neuronas; p-tau217, tau 217 fosforilada; S100B, proteína de unión al calcio S100B.

^a P  < 0,05.Figura 2. Gráficos lineales que muestran el cambio en las concentraciones de biomarcadores después de la participación en el partido en relación con el número total de cabezas de serie.

La relación lineal entre el número de encabezados y el cambio estimado por el modelo en la concentración del biomarcador, donde β se refiere al cambio en unidades estandarizadas (DE) en la concentración del biomarcador por encabezado. Los valores reflejan el cambio estimado por el modelo en las concentraciones del biomarcador. La línea discontinua representa un aumento estadísticamente significativo en el biomarcador en comparación con la ausencia de exposición. BD-tau indica tau derivada del cerebro; GFAP, proteína ácida fibrilar glial; NfL, cadena ligera de neurofilamento; NSE, enolasa específica de neuronas; p-tau217, tau 217 fosforilada; S100B, proteína de unión al calcio S100B.Figura 3. Gráficos de puntos que muestran el cambio en las concentraciones de biomarcadores después de la participación en el partido en relación con los encabezados de alto impacto.

Comparación del cambio en las concentraciones de biomarcadores entre jugadores expuestos a uno o varios cabezazos de alto impacto y jugadores sin exposición a cabezazos. Los valores reflejan el cambio estimado por el modelo en las concentraciones de biomarcadores. BD-tau indica tau derivada del cerebro; GFAP, proteína ácida fibrilar glial; NfL, cadena ligera de neurofilamento; NSE, enolasa específica de neuronas; p-tau217, tau 217 fosforilada; S100B, proteína de unión al calcio S100B.

^a P  < 0,05.

^b P  < .01.S100B

El grupo expuesto presentó un aumento inmediato significativamente mayor (+34,7 %) en la concentración de S100B que el grupo no expuesto (n = 299, FDR P = 0,03; Cohen d  = 0,29) ( Figura 1 B). Los jugadores con un mayor número de remates de cabeza también presentaron un aumento inmediato significativamente mayor en la concentración de S100B (n = 299, β = 0,07; FDR P  = 0,02; Cohen d  = 0,07 por remate de cabeza) ( Figura 2 B). La fuerza de esta relación indicó que la exposición a más de 2 remates de cabeza se asoció con un aumento significativamente mayor en la concentración de S100B en comparación con la ausencia de exposición a remates de cabeza. En comparación con los jugadores no expuestos, el aumento inmediato de la concentración de S100B fue significativamente mayor (+26,7 %) en los jugadores expuestos a un solo cabezazo de alto impacto (n = 164, FDR P  = ,04; Cohen d  = 0,32) ( Figura 3 B) y también significativamente mayor (+51,4 %) en los jugadores expuestos a múltiples cabezazos de alto impacto (n = 149, FDR P  = ,02; Cohen d  = 0,43) ( Figura 3 B). No se encontraron efectos significativos después del partido.NSE, BD-tau, NfL y GFAP

Los cambios inmediatos y tardíos en las concentraciones de NSE, BD-tau, NfL y GFAP no difirieron significativamente entre los jugadores del grupo expuesto y el grupo no expuesto ( Figura 1C- F). Además, los cambios inmediatos y tardíos en las concentraciones de NSE, BD-tau, NfL y GFAP no se asociaron significativamente con el número de remates de cabeza ( Figura 2C- F) ni con los remates de cabeza de alto impacto ( Figura 3C- F).Análisis de sensibilidad

El análisis de sensibilidad planificado sobre las concentraciones de biomarcadores, corrigiendo el cambio de volumen plasmático, replicó la significancia de las observaciones reportadas (Tabla electrónica 7 en el Suplemento 1 ). Asimismo, la exclusión de participantes con enfermedad renal o muestras hemolíticas/lipémicas arrojó resultados similares (Tablas electrónicas 8 y 9 en el Suplemento 1 ).

El análisis de sensibilidad post hoc exploró el papel de la duración del juego del partido repitiendo los análisis con subconjuntos de la muestra que jugaron al menos 45 minutos (n = 261), 60 minutos (n = 163) o 90 minutos (n = 126). Aunque la significancia de las asociaciones entre las variables de exposición de cabeza y las concentraciones de biomarcadores no se replicó de manera consistente en estas submuestras considerablemente más pequeñas, las estimaciones del efecto fueron altamente comparables o tendieron hacia mayores efectos para los jugadores con una mayor duración del juego del partido (eTabla 10 en el Suplemento 1 ). Otro análisis de sensibilidad post hoc, que exploró el papel de definiciones alternativas de cabeza de alto impacto (es decir, >10 m [n = 259] y >30 m [n = 198]) (eTabla 11 en el Suplemento 1 ), replicó las asociaciones significativas entre los cabezazos de alto impacto y las respuestas de biomarcadores, excepto para la relación entre un solo cabezazo (>10 m) y el cambio en la concentración de S100B.Discusión

Este estudio de casos y controles tuvo como objetivo investigar la asociación entre la exposición a remates de cabeza en partidos de fútbol amateur reales y los cambios agudos en los biomarcadores sanguíneos de daño neuronal (p-tau217, S100B, NSE, BD-tau, NfL y GFAP), ajustando por los efectos de confusión del ejercicio físico. Los resultados muestran que la exposición a remates de cabeza se asoció con un aumento en las concentraciones de ciertos biomarcadores de daño neuronal, lo que sugiere que los efectos agudos sobre la integridad neuronal pueden detectarse después de un solo partido de nivel amateur.

Los análisis revelaron que los jugadores expuestos a remates de cabeza tuvieron mayores aumentos en la concentración de S100B en comparación con los jugadores sin exposición a remates de cabeza. Los análisis de dosis-respuesta mostraron que más remates de cabeza se vincularon con mayores aumentos en la concentración de S100B y p-tau217, con elevaciones confiables en las concentraciones de biomarcadores a partir de la exposición estimada a más de 2 remates de cabeza. También examinamos remates de cabeza de alto impacto, definidos por trayectorias de balón mayores a 20 m. Los jugadores expuestos a un solo remate de cabeza de alto impacto tuvieron mayores aumentos en la concentración de S100B que aquellos sin exposición a remates de cabeza, y múltiples remates de cabeza de alto impacto se asociaron con mayores aumentos tanto en la concentración de S100B como en la de p-tau217. La ausencia de asociaciones entre la exposición a remates de cabeza y las concentraciones de biomarcadores en la evaluación tardía posterior al partido indica que los aumentos observados se normalizaron dentro de 24 a 48 horas. La exposición a remates de cabeza no se asoció con cambios en la concentración de NSE, BD-tau, NfL o GFAP.

Estudios pequeños previos han vinculado el remate de cabeza experimental con concentraciones de biomarcadores aumentadas, ^21 , 22 pero no ajustaron por el ejercicio, una limitación clave dados los efectos previamente observados del ejercicio sobre los biomarcadores de daño neural. ^{28 , 40 , 41} Las explicaciones para estos efectos incluyen lesiones musculoesqueléticas, depresión temporal de la depuración glinfática y modulación de la inmunorreactividad. ⁴¹ De hecho, los jugadores sin exposición al remate de cabeza en nuestro estudio mostraron cambios inmediatos en la concentración de todos los biomarcadores (eTabla 5 en el Suplemento 1 ). La disminución observada de GFAP inmediatamente después del partido es contraintuitiva pero se ha observado previamente y se sugiere que refleja la supresión de la activación de los astrocitos inducida por el ejercicio. ²⁸ Para tener en cuenta el papel del ejercicio, realizamos múltiples evaluaciones fisiológicas y biomecánicas y utilizamos una medida compuesta para ajustar todos los análisis estadísticos, lo que de hecho explicó parcialmente los aumentos en las concentraciones de p-tau217, S100B, NSE, BD-tau y NfL inmediatamente después del partido (eTabla 6 en el Suplemento 1 ). Además, también encontramos cambios esperados en el volumen plasmático inducidos por el ejercicio, que a su vez se asociaron con cambios en las concentraciones de biomarcadores (es decir, NSE y BD-tau) (Figura electrónica 2 en el Suplemento 1 ). Estos hallazgos indican la relevancia de considerar los efectos agudos de la intensidad del ejercicio, que se normalizaron en la evaluación tardía de 24 a 48 horas después de la participación en el partido, también para la aplicación de biomarcadores sanguíneos en la evaluación aguda de la conmoción cerebral relacionada con el deporte. Es importante destacar que el presente estudio es el primero, hasta donde sabemos, en mostrar que la exposición a cabezazos de fútbol en la vida real se asoció con aumentos en los biomarcadores sanguíneos de daño neural después de ajustar por los efectos de confusión agudos del ejercicio sobre los niveles de biomarcadores y el volumen sanguíneo.

El patrón de sensibilidad de los biomarcadores a la exposición a la cabeza (es decir, p-tau217 y S100B) puede indicar una vulnerabilidad neuronal aguda específica a la cabeza. p-Tau217 refleja la fosforilación de la proteína tau del citoesqueleto axonal, y los niveles plasmáticos elevados se asocian con la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer, ^42 , 43 así como después de una lesión cerebral traumática (LCT). ^44 , 45 La proteína S100B es específica de las células gliales, particularmente astrocitos, y en menor medida, oligodendrocitos y células de Schwann. ³² Por lo tanto, las asociaciones entre la cabeza y los aumentos en la concentración de p-tau217 y S100B pueden indicar daño al citoesqueleto axonal y al sistema de células de soporte neuronal. Esto está en línea con la hipótesis de que la cabeza afecta la integridad de la sustancia blanca, ⁴⁶ para la cual se ha proporcionado alguna evidencia indirecta a partir de estudios de neuroimagen. ⁴⁷ A la luz de esta hipótesis, la ausencia de asociaciones entre la exposición a la cabeza y NfL (que también se origina en los axones) en las primeras 48 horas puede explicarse por la liberación lenta de NfL a la sangre, que alcanza su pico semanas después de la lesión. ⁴⁸ De manera similar, nuestro momento de muestreo de sangre tardío (media = 43,4 horas después del partido) puede carecer de sensibilidad temporal para GFAP que se ha observado que alcanza su pico 20 a 24 horas después de la lesión. ⁴⁹ Las observaciones diferenciales para p-tau217 (derivado periférico y cerebral) y BD-tau (derivado cerebral) sugieren que nuestras observaciones pueden estar impulsadas por la liberación periférica de tau en la sangre, aunque esta explicación se considera improbable dado el control exhaustivo para la confusión del ejercicio (y la lesión periférica correspondiente) y las observaciones que indican una relación dosis-respuesta entre la exposición a la cabeza y p-tau217. Potencialmente, la evaluación de BD-tau puede tener una sensibilidad menor que la evaluación de p-tau217 para la detección de efectos de dirección, lo cual debería determinarse en trabajos futuros.

A la luz de la evidencia existente que vincula los impactos repetitivos en la cabeza en el fútbol profesional con enfermedades neurodegenerativas, ^2 , 7 los hallazgos del estudio son relevantes para los debates sobre la seguridad de los remates de cabeza. Observamos que la exposición a los remates de cabeza se asoció con aumentos inmediatos de pequeños a moderados en los biomarcadores sanguíneos de daño neural que se normalizan en 48 horas. Dada la abundante literatura que muestra una asociación entre los biomarcadores estudiados y la enfermedad neurodegenerativa, la lesión cerebral, así como el resultado adverso después de una lesión cerebral, ^{32 , 42 , 43} este hallazgo indica que la exposición a los remates de cabeza en el fútbol amateur se asoció con una lesión neural aguda. Cabe señalar que la normalización de la concentración de biomarcadores no indica la recuperación del tejido neural. ⁵⁰ Potencialmente, los efectos agudos asociados con los remates de cabeza a nivel amateur pueden traducirse en procesos fisiopatológicos acumulativos implicados en la enfermedad neurodegenerativa, aunque el vínculo mecanicista entre nuestras observaciones y el riesgo reportado de enfermedad neurodegenerativa aún debe aclararse. Considerando los debates sobre políticas relacionadas con el papel de los remates de cabeza en el fútbol, ​​las relaciones dosis-respuesta sugieren que limitar la exposición a los remates de cabeza podría reducir el impacto agudo en la integridad neural. Ya se detectaron concentraciones elevadas de biomarcadores con una exposición estimada a más de dos cabezazos. Este hallazgo está limitado por la heterogeneidad de los cabezazos, incluyendo la cinemática del impacto. Análisis posteriores mostraron que los cabezazos de alto impacto con trayectorias de balón superiores a 20 m se asociaron con las mayores respuestas de biomarcadores, incluso después de una sola exposición, y constituyen, por lo tanto, el objetivo más eficaz para las estrategias preventivas dirigidas a reducir la exposición a los cabezazos y el riesgo asociado.Fortalezas y limitaciones

Entre las fortalezas de este estudio se incluyen la investigación de la exposición a la radiación en situaciones reales mediante un diseño prospectivo y una potencia estadística adecuada para detectar efectos pequeños.

Este estudio también tiene algunas limitaciones. Primero, el diseño observacional limita la inferencia causal sobre la asociación entre la exposición a remates de cabeza y el aumento de biomarcadores. Sin embargo, utilizamos una evaluación y ajuste elaborados de los factores de confusión (es decir, intensidad del ejercicio y cambio en el volumen sanguíneo), lo que sugiere que las asociaciones observadas entre la exposición a remates de cabeza y las concentraciones de biomarcadores pueden ser causales. Segundo, la muestra consistió exclusivamente en jugadores de fútbol masculinos adultos; por lo tanto, la generalización a mujeres y niños sigue siendo desconocida. Tercero, los hallazgos también se limitan a jugadores amateurs de alto nivel. Dado que la exposición a remates de cabeza es mayor en el fútbol profesional, la asociación entre remates de cabeza y biomarcadores sanguíneos de daño neural puede ser más marcada en jugadores profesionales. ²⁷ Cuarto, encontramos diferencias previas al partido en las concentraciones de biomarcadores sanguíneos entre el grupo no expuesto y el expuesto (es decir, concentraciones más bajas de S100B y NfL en el grupo expuesto), para las cuales no encontramos una explicación convincente. Sin embargo, esta diferencia previa al partido se tuvo en cuenta en el análisis estadístico centrado en la asociación entre la exposición a remates de cabeza y el cambio en las concentraciones de biomarcadores. Finalmente, aunque validamos exhaustivamente nuestra herramienta de vídeo para el registro de rumbo, ²⁷ el uso del registro de vídeo introduce una fuente de subjetividad, y los estudios futuros podrían reforzarse con una evaluación complementaria mediante acelerómetro.

Conclusiones

En conclusión, los resultados de este estudio de casos y controles muestran que los remates de cabeza en el fútbol se asociaron con aumentos agudos en los biomarcadores sanguíneos de daño neuronal, incluyendo relaciones dosis-respuesta. Si bien las consecuencias para la salud cerebral a largo plazo aún son inciertas, estos hallazgos sugieren que los remates de cabeza a nivel amateur pueden afectar agudamente la integridad neuronal. Futuras investigaciones deberían replicar estos hallazgos y extender el estudio a participantes femeninas, niños y jugadores profesionales.