Una nueva era en la farmacoterapia de la obesidad: mecanismos, evidencia clínica y desafíos para la gestión sanitaria

1. Introducción y magnitud del problema

La obesidad constituye uno de los principales problemas de salud pública a nivel global, tanto en países desarrollados como en América Latina, debido a su alta y creciente prevalencia, sus efectos adversos sobre la función cardiometabólica, su relación causal con enfermedades crónicas graves (diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular, ciertos cánceres, enfermedad hepática grasa) y las consecuencias económicas derivadas del incremento de los costes sanitarios y la pérdida de productividad laboral.

La principal vía terapéutica para la obesidad continúa siendo el balance energético negativo: consumir menos energía de la que se gasta, con el fin de disminuir la masa grasa y el peso corporal, seguido de una fase de mantenimiento con una dieta eucalórica. Una pérdida de peso moderada del 5 % ya mejora múltiples variables clínicas cardiometabólicas y la sensibilidad a la insulina en distintos órganos, y los resultados mejoran progresivamente con pérdidas de peso de entre el 5 % y el 15 %.

💡 Concepto clave La modificación del estilo de vida centrada en la reducción de la ingesta energética sigue siendo la piedra angular del tratamiento de la obesidad, pero su sostenibilidad a largo plazo es limitada. Esto subraya la necesidad histórica de una farmacoterapia eficaz y seleccionable según el perfil de riesgo de cada paciente.

Este módulo tiene como objetivo analizar, desde una perspectiva clínica y de gestión sanitaria, el desarrollo de los agonistas poligénicos (poliagonistas) de los receptores de GLP-1, GIP y glucagón — la familia de fármacos que en los últimos cinco años ha transformado el paradigma terapéutico de la obesidad — e integrar la evidencia más reciente disponible hasta mediados de 2026, incluyendo los resultados de fase 3 de retatrutida, survodutide y CagriSema.

2. Breve historia de la farmacoterapia de la obesidad

El primer medicamento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para la pérdida de peso fue la desoxiefedrina (metanfetamina), en 1947. Desde entonces, la FDA aprobó 17 medicamentos adicionales, pero muchos fueron retirados por efectos adversos, varios solo fueron autorizados para uso a corto plazo (menos de 12 semanas) y, hasta la irrupción de los agonistas de GLP-1, apenas 5 estaban disponibles para el tratamiento a largo plazo en los Estados Unidos.

Tradicionalmente, tanto los fármacos aprobados individualmente como las combinaciones para la obesidad lograban pérdidas de peso moderadas pero clínicamente relevantes: entre el 3 % y el 9 % por encima del placebo, en aproximadamente un año de tratamiento. Este techo terapéutico se mantuvo prácticamente inalterado durante más de seis décadas.

3. La primera generación de alta eficacia: semaglutida

En 2021 se inauguró una nueva era en la farmacoterapia de la obesidad con la aprobación por la FDA de la semaglutida, un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1R) en dosis alta, que demostró una pérdida de peso de aproximadamente el 12 % neta del placebo en personas con obesidad a las 68 semanas de tratamiento (estudio STEP 1).

El reconocimiento de la potencia de los agonistas del GLP-1R para inducir pérdida de peso impulsó el rápido desarrollo de moléculas que combinan el agonismo de GLP-1R con el agonismo de otros receptores metabólicos —GIP y glucagón (GCGR), principalmente— con el objetivo de potenciar la eficacia sobre el peso y otros resultados metabólicos.

4. Fundamento fisiológico del poliagonismo: GLP-1, GIP y glucagón

Los efectos independientes de GLP-1, GIP y glucagón (GCG) sobre el balance energético y la función metabólica se han determinado principalmente en estudios en modelos de roedores, aunque con creciente validación en humanos.

GLP-1

El GLP-1 disminuye la ingesta de alimentos al actuar sobre su receptor (GLP-1R) en el hipotálamo y el tronco encefálico, y mejora el control glucémico al enlentecer el vaciamiento gástrico, aumentar la secreción de insulina estimulada por glucosa, suprimir la secreción de glucagón y aumentar la masa de células β.

GIP

No está del todo claro si el agonismo del receptor de GIP (GIPR) mejora por sí mismo la pérdida de peso: el GIP no afecta directamente la ingesta de alimentos ni el gasto energético, los antagonistas de GIPR inducen pérdida de peso en ratones y primates no humanos, y la tirzepatida no provoca pérdida de peso en ratones obesos con deleción de Glp1r. El agonismo de GIPR sí podría aportar beneficios metabólicos adicionales: mejora de la secreción de insulina estimulada por glucosa, aumento del flujo sanguíneo del tejido adiposo posprandial y del almacenamiento de triglicéridos, y atenuación de la pérdida ósea inducida por la pérdida de peso (menor resorción ósea, mayor actividad osteoblástica).

Glucagón (GCGR)

El agonismo del receptor de glucagón podría mejorar la pérdida de peso al disminuir la ingesta de alimentos —efecto demostrado en roedores y mediado por el nervio vago hepático— y, en modelos animales, aumenta el gasto energético principalmente al activar el tejido adiposo pardo. Sin embargo, es improbable que esto se traduzca en un aumento relevante del gasto energético en humanos: si bien la infusión aguda de glucagón lo incrementa transitoriamente, una infusión de 72 horas no modificó el gasto energético de sueño, basal ni de 24 horas. En cambio, el glucagón sí tiene efectos hepáticos potentes: estimula la producción hepática de glucosa (potencialmente contrarrestada por el beneficio de la pérdida de peso), disminuye el contenido de triglicéridos intrahepáticos (por mayor lipólisis, oxidación de ácidos grasos y cetogénesis, y menor lipogénesis de novo) y reduce el colesterol LDL plasmático (por mayor actividad del receptor hepático de LDL).

Figura 1. Efecto de los medicamentos para la obesidad sobre el peso corporal en personas con obesidad sin diabetes, expresado como pérdida de peso neta de placebo en ensayos controlados aleatorizados (análisis ITT-LOCF o por régimen de tratamiento).

Figura 2. Efectos multiorgánicos del agonismo de los receptores de GLP-1 (flechas azules), GIP (flechas naranjas) y glucagón (flechas rojas).

5. Agonismo dual GLP-1/GIP: tirzepatida

El potencial del poliagonismo se demostró con la extraordinaria pérdida de peso lograda por la tirzepatida, agonista dual de los receptores GLP-1R/GIPR. En el ensayo controlado aleatorizado SURMOUNT-1, el tratamiento con tirzepatida 15 mg subcutáneos/semana produjo una pérdida de peso del 18 % neta de placebo (21 % de pérdida total) a las 72 semanas en personas con obesidad, y el 40 % de los participantes tratados con la dosis más alta lograron una reducción del 25 % o más del peso corporal.

El uso de tirzepatida requiere un período inicial de escalada de dosis para atenuar los efectos adversos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) típicamente asociados a los agonistas de GLP-1R, que si bien ocurren con frecuencia, rara vez motivan la interrupción del tratamiento.

6. Agonismo dual GLP-1/glucagón: survodutide

Survodutide (BI 456906) es un agonista dual del receptor de glucagón y del receptor de GLP-1, desarrollado por Boehringer Ingelheim, que representa una hipótesis mecanística distinta: prescindir del agonismo de GIP y combinar GLP-1 con glucagón, apostando a los efectos hepáticos y de gasto energético de este último.

El programa de fase 3 SYNCHRONIZE incluyó dos ensayos pivotales: SYNCHRONIZE-1, en adultos con sobrepeso u obesidad sin diabetes tipo 2, y SYNCHRONIZE-2, en adultos con obesidad y diabetes tipo 2. Los resultados de SYNCHRONIZE-1, presentados en las Sesiones Científicas 2026 de la American Diabetes Association y publicados simultáneamente en The New England Journal of Medicine, mostraron una pérdida de peso sostenida de hasta el 16,6 % en promedio a las 76 semanas (estimando de eficacia), frente al 3,2 % con placebo, y hasta el 85,1 % de los participantes tratados lograron una reducción de peso corporal igual o mayor al 5 %.

En el sub-estudio SYNCHRONIZE-MASLD, orientado a pacientes con hígado graso metabólico (MASLD) y obesidad, seis de cada diez participantes tratados alcanzaron la normalización de la grasa hepática a las 48 semanas, lo que refuerza la hipótesis de que el componente glucagón aporta beneficios hepáticos específicos, independientes de la pérdida de peso global.

7. Triple agonismo GLP-1/GIP/glucagón: retatrutida

Retatrutida (LY3437943) es el primer triple agonista GIP/GLP-1/glucagón en alcanzar desarrollo clínico avanzado. En su ensayo de fase 2 en personas con obesidad, la dosis de 12 mg produjo una pérdida de peso del 24,2 % a las 48 semanas, sin evidencia de meseta (plateau) hacia el final del período de observación, y con reducciones de grasa hepática de hasta el 82-86 % en participantes con esteatosis hepática asociada.

En mayo de 2026, Eli Lilly anunció los resultados del ensayo pivotal de fase 3 TRIUMPH-1, realizado en 2.339 adultos con obesidad o sobrepeso y al menos una comorbilidad asociada, sin diabetes. A las 80 semanas, la dosis de 12 mg produjo una pérdida de peso promedio del 28,3 % (31,9 kg), y el 45,3 % de los participantes en esa dosis alcanzaron una reducción de peso igual o mayor al 30 % —un umbral históricamente asociado a la cirugía bariátrica—. En el sub-grupo que continuó tratamiento hasta la semana 104, la pérdida de peso llegó al 30,3 %.

El perfil de seguridad fue en general consistente con el de otras terapias basadas en incretinas, con predominio de eventos gastrointestinales (náuseas 42,4 %, vómitos 25,3 %, diarrea 32,0 % en la dosis de 12 mg) y una tasa de discontinución por eventos adversos del 11,3 % en esa dosis. Un hallazgo distintivo fue la aparición de disestesias (hormigueo cutáneo) en el 12,5 % de los participantes con dosis alta, un efecto adverso menos característico de los agonistas duales previos.

El programa TRIUMPH incluye además TRIUMPH-4 (obesidad con artrosis de rodilla, con resultados positivos en diciembre de 2025) y ensayos en curso en diabetes tipo 2 (TRANSCEND) y enfermedad cardiovascular establecida (TRIUMPH-3), además de un estudio dedicado de resultados cardiovasculares (TRIUMPH-Outcomes) cuyos resultados no estarán disponibles al momento de una eventual aprobación inicial. La presentación de una solicitud regulatoria (NDA) ante la FDA se espera hacia fines de 2026, con una aprobación no anterior a 2027-2028.

8. Combinaciones incretina-amilina: CagriSema

Un enfoque complementario al poliagonismo de receptores de incretinas es la combinación de un agonista de GLP-1R con un análogo de amilina de acción prolongada. CagriSema es la combinación en dosis fija de semaglutida 2,4 mg y cagrilintida 2,4 mg (análogo de amilina), desarrollada por Novo Nordisk.

El programa de fase 3 REDEFINE incluyó los ensayos REDEFINE 1 (adultos con sobrepeso u obesidad sin diabetes) y REDEFINE 2 (adultos con obesidad y diabetes tipo 2), ambos de 68 semanas de duración, con resultados presentados en las Sesiones Científicas 2025 de la American Diabetes Association y publicados en The New England Journal of Medicine. En REDEFINE 1, la pérdida de peso promedio con CagriSema fue del 20,4 % bajo el estimador de política de tratamiento (22,7 % bajo el estimador de producto del ensayo, es decir, en quienes adhirieron completamente al tratamiento), frente al 14,9 % con semaglutida sola, 11,5 % con cagrilintida sola y 3 % con placebo. El 60 % de los participantes tratados con CagriSema alcanzó una pérdida de peso igual o mayor al 20 %, y el 23 % perdió un 30 % o más de su peso corporal.

Estos resultados sugieren que el mecanismo de la amilina —relacionado con la saciedad y la regulación del vaciamiento gástrico, con acción complementaria a la del GLP-1 sobre circuitos cerebrales de regulación hedónica y homeostática del apetito— aporta un beneficio aditivo clínicamente relevante por sobre la monoterapia con semaglutida. Novo Nordisk presentó en diciembre de 2025 una solicitud de aprobación (NDA) ante la FDA para CagriSema en el manejo de peso, con una decisión regulatoria esperada hacia fines de 2026.

9. Cuadro comparativo de eficacia

La siguiente tabla resume, con fines pedagógicos, los resultados de eficacia de los principales agentes discutidos en este módulo. Los valores corresponden a la dosis más alta evaluada en cada ensayo pivotal y no deben interpretarse como comparaciones directas entre estudios, dado que difieren en diseño, población y duración.

Fármaco	Mecanismo	Ensayo (fase)	Pérdida de peso (dosis más alta)	Duración
Semaglutida 2,4 mg	Agonista GLP-1R	STEP 1 (3)	≈12 % neta de placebo	68 semanas
Tirzepatida 15 mg	Agonista dual GLP-1R/GIPR	SURMOUNT-1 (3)	≈18 % neta de placebo (21 % total)	72 semanas
Survodutide 6,0 mg	Agonista dual GLP-1R/GCGR	SYNCHRONIZE-1 (3)	16,6 % (estim. de eficacia)	76 semanas
CagriSema 2,4/2,4 mg	GLP-1R + análogo de amilina	REDEFINE 1 (3)	20,4-22,7 % según estimador	68 semanas
Retatrutida 12 mg	Triple agonista GIP/GLP-1R/GCGR	TRIUMPH-1 (3)	28,3 % (30,3 % a 104 semanas)	80 semanas

Nota: los datos de retatrutida (TRIUMPH-1) y survodutide (SYNCHRONIZE-1) corresponden a comunicaciones de 2026 y deben considerarse resultados preliminares/topline hasta la publicación completa de los estudios; los de CagriSema (REDEFINE 1) y tirzepatida (SURMOUNT-1) cuentan ya con publicación completa revisada por pares.

10. Seguridad, tolerabilidad y preguntas abiertas

El perfil de seguridad de toda la clase de poliagonistas está dominado por eventos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea), generalmente de intensidad leve a moderada, transitorios y manejables mediante escalada gradual de dosis. Las tasas de discontinución por eventos adversos, si bien no despreciables, se han mantenido en general por debajo del 15 % en los ensayos de fase 3.

Composición corporal y masa magra

Una pregunta central, y aún parcialmente abierta, es la proporción de la pérdida de peso atribuible a masa grasa frente a masa magra (muscular). Con pérdidas de peso que en retatrutida superan el 28-30 %, la preservación de la masa muscular y de la densidad ósea se vuelve clínicamente relevante, en particular en poblaciones de mayor edad o con sarcopenia basal. Este aspecto es objeto de reporte secundario en los estudios en curso y debe ser monitoreado activamente en la práctica clínica.

Reganancia de peso al suspender el tratamiento

La evidencia disponible con agonistas de GLP-1 (extensiones de STEP 1 y STEP 4) indica una reganancia sustancial de peso tras la discontinuación del tratamiento, lo que refuerza la noción de que la obesidad debe abordarse como una enfermedad crónica que requiere, en la mayoría de los casos, tratamiento farmacológico sostenido en el tiempo —de forma análoga a la hipertensión arterial o la diabetes—.

Resultados cardiovasculares

Semaglutida ya cuenta con evidencia de reducción de eventos cardiovasculares mayores en población con enfermedad cardiovascular establecida (ensayo SELECT). Para los poliagonistas más recientes, los estudios de resultados cardiovasculares dedicados (por ejemplo, TRIUMPH-Outcomes para retatrutida) están en curso y sus resultados —esperables recién dentro de 3 a 4 años— serán determinantes para el posicionamiento definitivo de estos fármacos en el algoritmo terapéutico.

💡 Punto de discusión para la cátedra ¿Qué implicancias tiene para los sistemas de salud latinoamericanos la ausencia de datos de resultados duros (eventos cardiovasculares, mortalidad, calidad de vida a largo plazo) al momento de una eventual aprobación regulatoria basada en un desenlace subrogado como el peso corporal?

11. Implicancias para la gestión y la economía de la salud

Desde la perspectiva de la gestión sanitaria, la llegada de fármacos con eficacia comparable a la cirugía bariátrica plantea desafíos estructurales para los financiadores (obras sociales, prepagas y aseguradoras) y para los prestadores en la región.

• Costo y sostenibilidad financiera: se trata de tratamientos crónicos, de alto costo por paciente/año, dirigidos a una población numerosa (la obesidad afecta a una proporción creciente de la población adulta), lo que genera un impacto presupuestario potencialmente disruptivo si la cobertura se universaliza sin criterios de priorización clínica.
• Criterios de acceso y priorización: la definición de umbrales de indicación (IMC, comorbilidades asociadas, fracaso previo de modificación del estilo de vida) resulta clave para equilibrar equidad de acceso y sostenibilidad del sistema.
• Continuidad del tratamiento: dado el fenómeno de reganancia de peso al discontinuar el tratamiento, los modelos de cobertura deben contemplar la cronicidad del abordaje, con las implicancias presupuestarias de sostener el beneficio en el tiempo.
• Impacto en otras líneas de gasto: una reducción sostenida de peso podría, a mediano plazo, disminuir la incidencia de diabetes tipo 2, eventos cardiovasculares, cirugía bariátrica y ciertas complicaciones osteoarticulares, con el consiguiente ahorro potencial que debe ser modelizado con horizontes temporales realistas (5-10 años) y no solo a partir del costo inicial del fármaco.
• Gestión clínica integrada: la incorporación de estos tratamientos requiere programas estructurados de seguimiento nutricional, control de eventos adversos, monitoreo de composición corporal y trabajo interdisciplinario, lo que impone requisitos organizacionales a las instituciones prestadoras.

La discusión sobre financiamiento de la obesidad como enfermedad crónica se inscribe, en la región, en el debate más amplio sobre los roles diferenciales de obras sociales, prepagas y seguros privados en la cobertura de tratamientos de alto costo, y sobre los mecanismos de priorización explícita que permitan sostener el acceso equitativo sin comprometer la solvencia de los sistemas de salud.

12. Perspectivas futuras y conclusiones

El desarrollo de poliagonistas de GLP-1R, GIPR y GCGR —y de combinaciones incretina-amilina como CagriSema— marca una nueva era en la farmacoterapia de la obesidad. La magnitud de la pérdida de peso lograda por retatrutida en su programa de fase 3 (hasta 28-30 %) constituye un avance que aproxima los resultados farmacológicos a los de la cirugía bariátrica, y es probable que sea bien recibido por pacientes, médicos y —con matices— por los financiadores del sistema de salud.

Dado que la farmacoterapia eficaz de la obesidad requerirá, en la mayoría de los casos, tratamiento a largo plazo —si no de por vida—, resulta central profundizar en: la adherencia y eficacia sostenida en el tiempo; los efectos sobre comorbilidades de la obesidad, en particular los resultados cardiovasculares; la seguridad a largo plazo, incluyendo los posibles efectos adversos sobre la masa muscular y la salud ósea; y el costo de la terapia con poliagonistas, con sus implicancias para el acceso equitativo en los sistemas de salud de la región.

Una mayor comprensión de los mecanismos responsables de los efectos clínicos y metabólicos de los poliagonistas, del balance óptimo de agonismo receptorial necesario para maximizar beneficios y minimizar riesgos, y de la heterogeneidad de respuesta entre pacientes y poblaciones, será fundamental para orientar tanto el desarrollo de nuevos fármacos como su incorporación racional a la práctica clínica y a los esquemas de cobertura en América Latina.

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