Medicina de precisión

Basado en los Trabajos de:

Peiró S, del Llano J. La perspectiva de la política y la gestión sanitaria ante la medicina de precisión. En: del Llano J, Peiró S. El Sistema Nacional de Salud ante la medicina de precisión. Madrid: Fundación Gaspar Casal; 2020.

Genetics home reference. Help Me understand Genetics Precisión Medicine. https://ghr.nlm.nih.gov/ 2020.

What is precisión medicine ? Konig IR Fuchs O. Hansen G Mutius E Kopp. 2017

Introducción.

La medicina de precisión es “un enfoque emergente para el tratamiento y la prevención de enfermedades que tiene en cuenta la individualidad y variabilidad en los genes, el medio ambiente y el estilo de vida de cada persona”.

El concepto de medicina de precisión se ha hecho muy popular en la última década, especialmente tras el discurso de presentación por el propio Obama de la Precision Medicine Initiative, liderada por los National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos

Siempre se han “individualizado” los tratamientos en función de muchas características de los pacientes como la edad, el peso, la presencia de comorbilidades, de insuficiencia renal o hepática, de los tratamientos concomitantes o de la propia respuesta al fármaco. Aunque el término “medicina de precisión” es relativamente nuevo, el concepto ha sido parte de la atención médica durante muchos años. Por ejemplo, a una persona que necesita una transfusión de sangre no se le da sangre de un donante seleccionado al azar; en cambio, el tipo de sangre del donante se corresponde con el receptor para reducir el riesgo de complicaciones. Aunque se pueden encontrar ejemplos en varias áreas de la medicina, el papel de la medicina de precisión en la atención médica diaria es relativamente limitado. Los investigadores esperan que este enfoque se expanda a muchas áreas de la salud y la atención médica en los años entrantes.

El término “medicina de precisión” se ha vuelto muy popular en los últimos años, impulsado por perspectivas científicas y políticas. Ha sustituido al término “medicina personalizada”, que se definió como sinónimo, pero luego se desestimó con el argumento de que los médicos siempre han tratado a los pacientes a un nivel personalizado. De hecho, el enfoque personal que es una parte inherente de la relación médico-paciente es un aspecto central de la medicina de precisión, pero no es una invención nueva. Sin embargo, la nueva información biomédica podría añadir información sustancial más allá de los signos y síntomas que antes eran observables, y el término medicina de precisión implica la novedad de este concepto, que es la incorporación de una amplia gama de datos individuales, incluyendo información clínica, de estilo de vida, genética y de biomarcadores. Un ejemplo exitoso que se cita con frecuencia a este respecto es la determinación del estado del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER)-2 en pacientes con cáncer de mama.

Pero tras la secuenciación del genoma humano en 2003, y aunque el concepto del abordaje diferencial de los pacientes diferentes no sea una novedad en medicina, las reducciones en coste y tiempo de secuenciación por las metodologías de secuenciación de última generación(next generation sequencing; NGS) y los desarrollos bioinformáticos que la acompañan, han permitido entender mejor la heterogeneidad
biológica interindividual e incrementar enormemente las posibilidades de “individualizar” a los pacientes: la medicina de precisión no es novedosa por ser una “medicina individualizada” o una “medicina estratificada”, sino por ser una medicina que –aunque puede utilizar información del exposoma e información clínica y epidemiológica– basa la individualización en la genómica, en una genómica que ha salido delos laboratorios universitarios y es factible y accesible en la práctica
diaria de muchos centros asistenciales.

Las metodologías NGS han facilitado el análisis del genoma de cientos de tumores. También de otros tejidos en otras patologías, aunque por el momento –y pese a algunos avances en asma, hipertensión yalguna otra patología y la importancia de algunos hallazgos farmacogenómicos de interés para ajustar la dosificación de algunos medicamentos– el “nicho” de la genómica parece situarse en la oncología y
las enfermedades raras, especialmente las “ultra-raras”. Los métodos NGS han permitido examinar sistemáticamente las aberraciones moleculares que participan causalmente en el desarrollo tumoral y que, al menos en potencia, son dianas terapéuticas para nuevos fármacos dirigidos, basados en la identificación por algún biomarcador de aquellos pacientes que se beneficiarían de los mismos (o que no
se beneficiarían de un tratamiento determinado o incluso que sufrirían
algún evento adverso con ese tratamiento). Nótese que el biomarcador (genético, bioquímico, de imagen, etc.) no necesita estar implicado causalmente en la patogenia del tumor: sólo requiere predecir el resultado del tratamiento.

En medicina de precisión, el enfoque se centra en identificar qué enfoques serán eficaces para los cuales los pacientes basados en factores genéticos, ambientales y de estilo de vida. Por lo tanto, el Consejo prefirió el término “medicina de precisión” a “medicina personalizada”. Sin embargo, algunas personas todavía usan los dos términos indistintamente.

La farmacogenómica forma parte de la medicina de precisión. La farmacogenómica es el estudio de cómo los genes afectan la respuesta de una persona a determinados medicamentos. Este campo relativamente nuevo combina la farmacología (la ciencia de los fármacos) y la genómica (el estudio de los genes y sus funciones) para desarrollar medicamentos y dosis eficaces y seguros que se adaptan a las variaciones en los genes de una persona


Bajo el concepto de medicina de precisión, además de la genómica propiamente dicha y siempre con un enorme componente de biocomputación, se incluye la transcriptómica (análisis del ARN mensajero y no codificante), la proteómica (análisis de las proteínas expresadas por un genoma, célula, tejido u organismo), la epigenómica (análisis de los
compuestos químicos que marcan el genoma señalando qué debe hacer, dónde y cuándo), el análisis del microbioma (material genético de los microbios) y la metabolómica (análisis de los metabolitos que se encuentran en una muestra biológica o un organismo), todo ello encajado en un intento de redefinición taxonómica de las enfermedades humanas en base a estos perfiles moleculares Aunque los conceptos de medicina de precisión, estratificada, individualizada o personalizada se emplean muchas veces de forma intercambiable (y así lo hacemos en este capítulo, en el que en adelante emplearemos el término “medicina de precisión y personalizada”;MPP), por grado de personalización podemos diferenciar 3 modalidades de medicina de precisión:


–Medicina estratificada. Se caracteriza por la segmentación de la población de pacientes con un determinado tipo tumoral anatómico histológico (u otra patología) en estratos definidos por biomarcadores (perfil molecular del tumor). Un ejemplo de este tipo sería la estratificación de pacientes con cáncer de mama por la expresión del HER2, y la administración en los HER2+ de trastuzumab u otros fármacos similares (anticuerpos monoclonales que se acopla a los receptores HER2 permitiendo que los linfocitos B reconozcan y ataquen las células cancerígenas).


–Medicina personalizada. En teoría, combinaría el análisis de los factores clínicos convencionales, de exposición ambiental (influencias ambientales y estilo de vida) y el perfil molecular completo del tumor(genómico, proteómico,…) usando análisis bioinformáticos, algoritmos y modelización in silico, para discriminar la relevancia de las cientos (o miles) de mutaciones detectadas y generar recomendaciones para el tratamiento específico de cada paciente dirigido a mutaciones accionables. Se trata de una aproximación “empírica” que, casi sistemáticamente, resultará en el uso de varios antitumorales combinados y fuera de las indicaciones autorizadas por las Agencias de Medicamentos (off label).


–Medicina individualizada. Son medicamentos fabricados para un paciente único. Un ejemplo sería la inmunoterapia celular autólogacon sipuleucel-T en cáncer de próstata metastásico. El sipuleucel-T se elabora con células del sistema inmunitario del paciente tratadas en el laboratorio con GM-CSF (un factor de crecimiento) y una proteína (antígeno tumoral) que se encuentra en las células de su cáncer de próstata.


En todo caso, la frontera entre MPP y medicina convencional no es rígida. Un mismo medicamento puede tener indicaciones no dirigidas y otras guiadas por un biomarcador; un medicamento desarrollado en y para poblaciones no seleccionadas puede tamizar su utilización con biomarcadores desarrollados a partir de la observación de la respuesta en subgrupos específicos de pacientes o puede recibir una restricción post-autorización de la población elegible. Incluso medicamentos tradicionales de amplio uso, como los anticoagulantes orales del grupo de los anti-vitamina K pueden ver orientada su dosificación en función de la presencia de variantes genéticas en dos genes (CYP2C9 y VKORC1), responsables de su metabolismo y actividad, aunque el uso de esta dosificación individualizada sólo tenga interés para un limitado grupo de pacientes.

Los objetivos a corto plazo implican la expansión de la medicina de precisión en el área de la investigación del cáncer. Investigadores del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) esperan utilizar un mayor conocimiento de la genética y la biología del cáncer para encontrar nuevos tratamientos más eficaces para diversas formas de esta enfermedad. Los objetivos a largo plazo de la Iniciativa de Medicina de Precisión se centran en llevar la medicina de precisión a todas las áreas de la salud y la atención médica a gran escala.

Con este fin, el NIH ha lanzado un estudio, conocido como el Programa de Investigación All of Us, que involucra a un grupo (cohorte) de al menos 1 millón de voluntarios de todo Estados Unidos. Los participantes están proporcionando datos genéticos, muestras biológicas y otra información sobre su salud. Para fomentar el intercambio de datos abiertos, los participantes pueden acceder a su información de salud, así como a la investigación que utiliza sus datos, durante el estudio. Los investigadores pueden utilizar estos datos para estudiar una amplia gama de enfermedades, con los objetivos de predecir mejor el riesgo de la enfermedad, comprender cómo se producen las enfermedades y encontrar mejores estrategias de diagnóstico y tratamiento.

No hay que gastar dinero antes de tenerlo:

“En lo que se refiere al diagnóstico, y aunque la MPP se ha mostrado
útil en el diagnóstico de diversas enfermedades raras, la penetrancia
de los genes patogénicos parece declinar conforme se evalúan familiares asintomáticos y la categorización de las variantes como patógenas está sujeta a constante reclasificación, hasta el punto que se ha apuntado que estas categorizaciones deberían revisarse cada 2 años”

“los estudios de asociación del genoma completo (Genome-wide association study, GWAS) han mostrado que los problemas de salud que mayor carga de enfermedad suponen (hipertensión, diabetes, coronariopatías, depresión, la mayor parte de los cánceres, etc.) y sus factores de riesgo (obesidad, tabaquismo, sedentarismo,…) están asociados a centenares de genes que, en conjunto, sólo explican una pequeña fracción de la varianza en su incidencia, mucho menos que la explicada por la historia familiar, el vecindario de residencia o el nivel socioeconómico.

Un problema grave: La accesibilidad a la Medicina de Precisión.

Dicen Peiró S Llano Señarís 2020:”La MPP no es “excitante” sólo por su potencial efectividad. También por el coste elevado (-ísimo) de la casi totalidad de los nuevos medicamentos y la perspectiva de que este fenómeno se agravará. Más de 1.000 nuevos antineoplásicos están en desarrollo, la mayoría asociados a biomarcadores, y también existen desarrollos importantes en otras patologías (fundamentalmente enfermedades raras y autoinmunes) con un impacto presupuestario previsiblemente demoledor sobre los sistemas sanitarios. Además, también existe preocupación por la efectividad y coste-efectividad de estos fármacos en muchas de las indicaciones aprobadas tanto por la European Medicines Agency (EMA) como –y sobre todo– por la Food and Drug Administration (FDA), y por el acceso de los pacientes a estas terapias”

Efectividad real y el desenfreno por la tasa de retorno de la inversión.

De los 48 fármacos oncológicos aprobados por la FDA para 68 indicaciones
diferentes entre 2009 y 2013, 8 indicaciones (12%) fueron aprobadas
con estudios de un solo brazo, la prolongación de supervivencia no
fue significativa respecto al control en 24 de las 68 (35%) aprobaciones, el beneficio medio en supervivencia global fue de sólo 2,7 meses (rango 1,0 a 5,8 meses) y sólo en 7 de las 68 indicaciones (10%) se reportaron mejoras en calidad de vida.

De las 44 indicaciones sin evidencia de mejora de supervivencia, solo 3 (7%) la aportaron en el periodo postmarketing y para las 68 indicaciones, y con una mediana
de 5,4 años de seguimiento, solo 35 (51%) han demostrado mejoras significativas en supervivencia y/o calidad de vida.

En otro aporte para tener en Cuenta Peiró S Del Llano Señarís 2020 dicen

“En estas circunstancias no es de extrañar que la mayor presión para
acelerar la revisión y mejorar la accesibilidad a los nuevos fármacos
(derivadas de las estrategias de competitividad de la Unión Europea y
la actividades lobistas de los innovadores y las propias asociaciones
de pacientes y de profesionales) y las mayores dificultades para la
evaluación del riesgo/beneficio (por diseños hipercomplejos, fuera de
los paradigmas frecuentistas de las Agencias de Medicamentos), vengan acompañadas de una mayor preocupación –de los gobiernos,
pero también de los propios pacientes y los profesionales sanitarios–
por el impacto presupuestario de las terapias dirigidas y la sostenibilidad de los sistemas de atención de salud, preocupación que viene
acentuada por la discreta correlación entre el “tamaño” del valor terapéutico añadido de muchos de estos fármacos (o la alta incertidumbre sobre su valor añadido) y el “tamaño” del precio”

Conclusión:

la medicina de precisión es hoy un sueño que no se está consolidando en realidades. En el otro campo están aquellos que cuentan una historia de precaución, en el optimismo citando la incapacidad actual para reconciliar el sueño con la realidad. En particular, existe preocupación por la pertinencia y el impacto de los enfoques individualizados de medicina de precisión para la salud pública, donde las poblaciones son el foco tradicional de intervención y decisiones para las que las iniciativas sanitarias racionalizado dentro de presupuestos finitos.

La utilidad estaría dada por el mayor conocimiento derivado de la medicina de precisión sobre las vías biológicas implicadas en la enfermedad. Este enfoque puede ser fundamental para garantizar que las metodologías de investigación basadas en la evidencia todavía puedan informar la toma de decisiones en el contexto de grupos objetivo cada vez más pequeños para terapias y diagnósticos.

Además, un enfoque en una medicina de precisión pública, basado en los valores de salud pública de la mejora y equidad de la salud de toda la población, es visto como una salvaguardia contra el potencial “optimismo ciego” que puede rodear las nuevas tecnologías

El conocimiento y las tecnologías de la genómica y otros omics están transformando la forma en que se puede prestar atención médica a través de una mayor comprensión de la detección de enfermedades y la terapia. Se requiere una toma de decisiones responsable en el clima de aumento de los costos de atención médica para garantizar que la medicina de precisión se pueda probar adecuadamente en una escala para determinar si este enfoque conducirá a mejores resultados de los pacientes. Además, los paradigmas tradicionales de toma de decisiones deben ser ágiles al enfoque de la medicina de precisión para garantizar que el conocimiento y el descubrimiento puedan traducirse de manera eficaz y eficiente para una mejor atención al paciente. Posteriormente, los responsables de la toma de decisiones deben determinar si los objetivos de la HPP pueden alcanzarse aprovechando equitativamente los enfoques de medicina de precisión, de manera que la atención médica adecuada se entregue a la población adecuada, en el momento adecuado y en el lugar correcto.

Publicado por saludbydiaz

Especialista en Medicina Interna-nefrología-terapia intensiva-salud pública. Director de la Carrera Economía y gestión de la salud de ISALUD

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