Eliminación del virus en las secreciones y transmisión de la enfermedad. Seroconversión. Inmunidad por Linfocitos T.

Dr. Carlos Alberto Díaz. Profesor Titular universidad ISALUD.

La incertidumbre nos impulso a realizarnos muchas preguntas en este corto tiempo en que cambió radicalmente nuestras vidas profesionales. Donde el mundo se puso en pausa, y el equipo de gestión ampliado, a trabajar todos los días sin horarios. Preocupados, motivados por estar a la altura de las circunstancias e intentar estar un paso adelante. A medida que fuimos conociendo pacientes, sorprendiéndonos con la presentación clínica, la poca correlación de algunos conceptos sostenidos y la aparición de una reacción inflamatoria que cambia el curso de la enfermedad entre el séptimo y décimo día, por las tormentas citokínicas, que intentamos bloquear sin mucho éxito. Pero para contener la transmisión, evitar o alejar la posibilidad del contagio, es que nos preguntamos desde que momento el paciente es capaz de contagiar, entonces los trabajos que avalan el concepto para generar una base de investigación de rastreos, dice que 48 hs antes de iniciado los síntomas el paciente es capaz de contagiar.

Pero ¿Qué síntomas?, ¿Cuándo efectivamente empezaron?, ¿Cuándo se hisopó es el día de comienzo? o antes. Muchos de los pacientes que vimos tenían síntomas varios días antes. Entonces esa línea de tiempo se desplaza hacia el pasado.

El rastreo, decidimos de contactos debe empezar 48 hs del comienzo de los síntomas. Esto lo debe analizar el equipo responsable.

Para sostener ese concepto se han analizado varios trabajos que sostienen: Hay una necesidad urgente de información sobre la replicación de virus, inmunidad e infectividad en sitios específicos del cuerpo (Secreciones nasales, expectoración, garganta, orina, materia fecal).

Este primer trabajo informa cultivos virológicos detallados de nueve casos de COVID-19 que proporciona prueba de replicación activa del virus en los tejidos del tracto respiratorio superior.

El desprendimiento de virus faríngeos fue muy alto durante la primera semana de síntomas, con un pico de 7,11 x 108 Copias de ARN por hisopo de garganta el día 4. El virus se aisló fácilmente de muestras derivadas de la garganta o el pulmón, pero no de muestras de heces, a pesar de las altas concentraciones de ARN virus. Las muestras de sangre y orina nunca arrojaron virus. La replicación activa en la garganta se confirmó por la presencia de intermedios de ARN replicativo viral en las muestras de faringe. Constantemente detectamos poblaciones de virus de secuencia distinta en muestras de garganta y pulmón de un paciente, lo que demuestra la replicación independiente.

El desprendimiento de ARN viral del esputo sobrevivió al final de los síntomas. La seroconversión se produjo después de 7 días en el 50% de los pacientes (y para el día 14 en todos los pacientes), pero no fue seguida por una rápida disminución de la carga viral. COVID-19 puede presentarse como una enfermedad leve del tracto respiratorio superior que ocurrió entre el día 7 y 10 de comenzado los síntomas. La confirmación de la replicación activa del virus en las vías respiratorias superiores tiene implicaciones para la contención de COVID-19. (Nature volume 581, pages465–469)

Fig. 1: patrones de eliminación viral en muestras agregadas.

Las altas cargas virales y el aislamiento exitoso de los hisopados tempranos de la garganta sugirieron una posible replicación del virus en los tejidos del tracto respiratorio superior. Para obtener pruebas de replicación activa del virus en ausencia de histopatología, realizamos pruebas RT-PCR para identificar los ARNm subgénero virales directamente en muestras clínicas (Código de datos extendidos 1). El ARNm subgenómico viral se transcribe únicamente en las células infectadas y no se empaqueta en viriones, por lo que indica la presencia de células infectadas activamente en las muestras.  Se compararon los niveles de ARNm subgenómico viral con el ARN genómico viral en la misma muestra. En las muestras de esputo tomadas el día 4 al día 9, durante las cuales la replicación activa en el esputo fue obvia en todos los pacientes según los cursos de carga viral longitudinal (como se describe en ‘Carga viral, respuesta de anticuerpos y curso clínico’), las proporciones de ARNm subgenómico normalizado medio por genoma eran de aproximadamente 0,4% (Fig. 1g). Se produjo una disminución desde el día 10 hasta el día 11. En los hisopos de garganta, todas las muestras tomadas hasta el día 5 estaban en el mismo rango, mientras que ningún ARNm subgenómico era detectable en hisopos a partir de entonces.

Juntos, estos datos indican la replicación activa de SARS-CoV-2 en la garganta durante los primeros cinco días después de la aparición de los síntomas.  No se obtuvieron indicios (o sólo mínimos) de replicación en las heces por el mismo método

Otro artículo afirma que: patrones temporales de eliminación viral en 94 pacientes con COVID-19 confirmados por laboratorio y perfiles de infecciosidad COVID-19 modelados a partir de una muestra separada de 77 pares de transmisión entre infectado-contagiado. Observamos la carga viral más alta en hisopos de garganta en el momento de la aparición de los síntomas, y deducimos que la infecciosidad alcanzó su punto máximo en o antes de la aparición de los síntomas.

Estimaron que el 44% (intervalo de confianza del 95%, del 25-69 %) de casos secundarios se infectaron durante la etapa presintomática de los casos de índice, en entornos con agrupación en clústeres domésticos sustanciales, búsqueda activa de casos y cuarentena fuera del hogar. Las medidas de control de la enfermedad deben ajustarse para tener en cuenta la probable transmisión presintomática sustancial.

La variación entre individuos y las cadenas de transmisión se resume en la distribución del período de incubación y la distribución del intervalo de serie, respectivamente. Si el intervalo de serie medio observado es más corto que el período medio de incubación observado, esto indica que puede haber ocurrido una parte significativa de la transmisión antes de que las personas infectadas hayan desarrollado síntomas. Una transmisión presintomática significativa probablemente reduciría la eficacia de las medidas de control iniciadas por la aparición de síntomas, como el aislamiento, el rastreo de contactos y la mejora de la higiene o el uso de máscaras faciales para personas sintomáticas.

Se utilizó información detallada sobre la sincronización de los inicios de síntomas en los pares de transmisión para inferir el perfil infeccioso de COVID-19. Mostramos un potencial de transmisión sustancial antes de la aparición de los síntomas. Cabe destacar que la mayoría de los casos se aislaron después de la aparición de los signos, lo que previnieron cierta transmisión presintomática.

Se han estimado proporciones aún más altas de transmisión presintomática del 48% y del 62% para Singapur y Tianjin, donde se implementó la constatación activa de casos. En los lugares con búsqueda activa de casos tenderían a tener una mayor proporción de transmisión presintomática, principalmente debido a la cuarentena rápida de contactos cercanos y aislamiento, reduciendo así la probabilidad de propagación secundaria más adelante en el curso de la enfermedad.

En una epidemia en rápida expansión en la que el rastreo/cuarentena de contactos y tal vez incluso el aislamiento ya no son factibles, o en lugares donde los casos no están aislados fuera del hogar, debemos observar una menor proporción de transmisión presintomática.

Este análisis sugiere que el desprendimiento viral puede comenzar de 2 a 3 días antes de la aparición de los primeros síntomas. Después de la aparición de los síntomas, las cargas virales disminuyeron monotónicamente.

Otro estudio de Wuhan informó que el virus se detectó durante una mediana de 20 días (hasta 37 días entre los sobrevivientes) después de la aparición de los síntomas10, pero la infecciosidad puede disminuir significativamente 8 días después de la aparición de los síntomas, ya que el virus vivo ya no podría ser cultivado (según Wolfel y sus colegas). Juntos, estos resultados respaldan nuestros hallazgos de que el perfil infeccioso puede parecerse más al de la gripe que al SARS 1 (Fig. 1a),aunque no teníamos datos sobre el cultivo viral antes del inicio de los síntomas. Nuestros resultados también están respaldados por informes de transmisión asintomática y presintomática.

Sobre la transmisión en los casos asintomático se tienen más dudas porque no existen seguimiento para ver el comportamiento de la eliminación viral y la generación de anticuerpos.

Inmunidad celular por linfocitos T:

¿Esta sería la explicación a que por seroconversión no se demostró efecto rebaño en el estudio realizado en España?.

¿Entonces la hipótesis de los científicos italianos sobre que el virus perdió contagiosidad estaría explicado por esto?

Otro aspecto que surge como indispensable para responder sobre la respuesta inmunitaria es el comportamiento de la inmunidad celular por linfocitos T. Tal vez esto pueda explicar porque hay menor tasa de seroconversión de la esperada como se investigó en el Hospital de Karolinska

Una nueva investigación del Instituto Karolinska y del Hospital Universitario Karolinska muestra que muchas personas con COVID-19 leve o asintomática demuestran la llamada inmunidad mediada por células T al nuevo coronavirus, incluso si no han dado positivo para detectar anticuerpos. Según los investigadores, esto significa que la inmunidad pública es probablemente mayor de lo que sugieren las pruebas de anticuerpos. El artículo pronto estará disponible gratuitamente en el servidor bioRxiv y se ha presentado para su publicación en una revista científica.

“Los linfocitos T son un tipo de glóbulos blancos que están especializados en el reconocimiento de células infectadas por virus, y son una parte esencial del sistema inmunitario”, dice Marcus Buggert, profesor asistente en el Centro de Medicina Infecciosa, Instituto Karolinska, y uno de los principales autores del artículo. “Los análisis avanzados ahora nos han permitido mapear en detalle la respuesta de las células T durante y después de una infección COVID-19. Nuestros resultados indican que aproximadamente el doble de personas han desarrollado inmunidad a las células T en comparación con aquellos en los que podemos detectar anticuerpos”.

En el presente estudio, los investigadores realizaron análisis inmunológicos de muestras de más de 200 personas, muchas de las cuales presentaban síntomas leves o no de COVID-19. El estudio incluyó pacientes hospitalizados en el Hospital Universitario Karolinska y otros pacientes y sus familiares asintomáticos expuestos que regresaron a Estocolmo después de pasar de vacaciones en los Alpes en marzo. También se incluyeron donantes de sangre sano que donaron sangre durante 2020 y 2019 (grupo de control).

Inmunidad de células T en individuos asintomáticos

La consultora Soo Aleman y sus colegas de la clínica de infección del Hospital Universitario Karolinska han monitoreado y probado a los pacientes y a sus familias desde el período de la enfermedad.

“Una observación interesante fue que no fueron sólo individuos con COVID-19 verificados quienes mostraron inmunidad a las células T, sino también muchos de sus familiares asintomáticos expuestos”, dice Así aleman. “Además, aproximadamente el 30% de los donantes de sangre que habían recibido sangre en mayo de 2020 tenían células T específicas de COVID-19, una cifra que es mucho mayor que las pruebas de anticuerpos anteriores han demostrado”.

La respuesta de las células T fue coherente con las mediciones tomadas después de la vacunación con vacunas aprobadas para otros virus. Los pacientes con COVID-19 grave a menudo desarrollaron una fuerte respuesta de células T y una respuesta de anticuerpos; en aquellos con síntomas más leves no siempre fue posible detectar una respuesta de anticuerpos, pero a pesar de esto muchos todavía mostraron una marcada respuesta de células T.

“Nuestros resultados indican que la inmunidad pública al COVID-19 es probablemente significativamente mayor de lo que las pruebas de anticuerpos han sugerido”, dice el profesor Hans-Gustaf Ljunggren en el Centro de Medicina Infecciosa, el Instituto Karolinska y coautor principal. “Si este es el caso, por supuesto, son muy buenas noticias desde el punto de vista de la salud pública”.

Los análisis de células T son más complicados de realizar que las pruebas de anticuerpos y, por lo tanto, en la actualidad solo se realizan en laboratorios especializados, como el del Centro de Medicina Infecciosa del Instituto Karolinska.

“Ahora se deben realizar estudios más grandes y longitudinales tanto en células T como en anticuerpos para entender la duración de la inmunidad y cómo se relacionan estos diferentes componentes de la inmunidad COVID-19”, dice Marcus Buggert.

Los resultados son tan nuevos que aún no han sido sometidos a revisión por pares antes de su publicación en una revista científica. A la espera de dicha revisión, el artículo se publicará en un servidor de preimpresión, bioRxiv (ver recuadro).

El estudio fue financiado por la Fundación Knut y Alice Wallenberg, Nordstjernan AB, el Consejo Sueco de Investigación, el Instituto Karolinska, la Sociedad Sueca de Investigación Médica, las Fundaciones Jeansson, la Fundación Ike Wiberg, la Sociedad Sueca de Medicina, la Sociedad Sueca del Cáncer, la Fundación Sueca contra el Cáncer, la Fundación Sueca contra el Cáncer infantil, la Fundación Magnus Bergvall, la Fundación Hedlund, la Fundación Lars Hierta, la Fundación Sueca de Médicos contra el SIDA , la Fundación Jonas Soderquist, la Fundación Memorial Clas Groschinsky y el Wellcome Trust.

Takuya Sekine, André Pérez-Potti, Olga Rivera-Ballesteros, Jean-Baptiste Gorin, Annika Olsson, Habiba Kamal, Sian Llewellyn-Lacey, David Wulliman, Tobias Kamann, Gordana Bogdan, Sandra Muschiol Olav Rooyackers, Lars I. Eriksson, Anders S’nnerborg, Tobias Allander, Jan Albert, Morten Nielsen, Kristoffer Str’lin, Sara Gredmark-Russ, Niklas K. Bjorkstrom, Johan K. Sandberg, David A. Price, Hans-Gustaf Ljunggren, Soo Aleman, Marcus Buggert, Karolinskaska COVID.

bioRxiv, en línea xx xxx 2020

Conclusión:

De esta búsqueda surge que las muestras que más eliminan partículas virales son nasales y faríngeas. Que esto ocurriría 48 hs antes de comenzar con los síntomas. Que los asintomáticos podrían contagiar pero no se sabe con certeza cual es su participación en la transmisión real.

Que podría existir un 30% de pacientes que tienen celulas T que responden al Covid 19, que esto les podría generar inmunidad.

Publicado por saludbydiaz

Especialista en Medicina Interna-nefrología-terapia intensiva-salud pública. Director de la Carrera Economía y gestión de la salud de ISALUD

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