¿Faltan Testeos?

Hay pocas inversiones que son tan importantes como las estrategias de pruebas diagnósticas cuidadosamente diseñadas

Dr. Carlos Alberto Díaz.

¿Cuál es la seroprevalencia actual y el número de casos?

¿Cuántos casos tenemos en realidad?

Son preguntas complejas y sin respuestas sobre las que tengamos certeza, primero cuál es el número de casos, que hay en la población. El número de casos informados en las cifras oficiales durante las conferencias de prensa son las reales, sí, pero de los testeados, que son los casos sospechosos, que llegan a la consulta, o que se fueron a buscar en algunos barrios o comunas determinados o instituciones asilares, identificados por la consulta o por triage de síntomas o por clúster, pero no se conocen los asintomáticos u oligosintomáticos. Esto puede completarse con la seroprevalencia diseñada en forma adecuada. Para saber cuantos casos en un área definida se seroconvirtieron y no fueron informados por la PCR, simplemente porque no fue realizada o estamos frente a un falso negativo o en tiempo previo a la positividad de la PCR. La cantidad de casos se calcula que supera entre 4 y 10 veces los casos diagnosticados.

¿Hay que realizar más pruebas?, tal vez. Porqué.

El número de positivos es muy alto en la actualidad, hoy se realizaron 11.266 test de PCR y se diagnosticaron como detectable 4250 contagios, 37,5%; en nuestra experiencia, que testeamos unos 300 día, es superior al 40%, en algunos días mayor al 50%, con lo cual es probable que había que duplicarlos, en quienes, en su grupo familiar, en sus contactos estrechos, y allí actuar con los asintomáticos.

Se fracasó en independizarse de los insumos importados, con los equipos NEOKIT-COVID 19 desarrollados por el CONICET, especialmente contra los equipos automatizados de PCR, los fabricados en el país tuvieron en términos comparativos menor sensibilidad que la esperada, por lo tanto, no pueden reemplazar a los estudios de PCR del mercado.

Debemos realizar más pruebas, dentro del marco del dispositivo Detectar, que no tiene la velocidad y el despliegue necesario, debería consolidarse en CABA y multiplicarse un detectar en cada municipio, repitiendo la metodología y supervisado por los Ministerios respectivos: debería comenzar por Avellaneda, Quilmes, La Matanza, San Martin, Florencio Varela, JC Paz, Berazategui, San Miguel, Morón, Tigre, Ciudadela, Malvinas Argentinas, Merlo, Libertad, Ezeiza, todos al mismo tiempo, con una expectativa de trabajo de realizar 100 PCR por día, o sea el número iba a crecer en dos mil por día y complementarlo con la serología en las terminales de Colectivos.

Desarrollo:

Las pruebas diagnósticas para el SARS-CoV-2 han recibido una atención considerable en conversaciones de especialistas, publicaciones, comentarios, pero sigue siendo un tema opinado, surgen críticas que carecen del fundamento, porque el conocimiento se está construyendo con la sucesión de hechos, abundan las preocupaciones con respecto a la disponibilidad de suficiente capacidad de pruebas para satisfacer la demanda. Diferentes objetivos de prueba requieren un número diferente de pruebas y diferentes estrategias de prueba; las estrategias de pruebas para la vigilancia nacional o local de las enfermedades, incluido el seguimiento de la prevalencia, reciben menos atención. 

Las pruebas de vigilancia requieren un diseño cuidadoso y una aleatorización para proporcionar información significativa.

Las pruebas comunitarias para la vigilancia de la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) requieren una estrategia de prueba diferente de la utilizada para fines de atención médica individual.

El número de personas que deben ser muestreadas para la vigilancia de la salud pública y la toma de decisiones, aunque no son triviales, es potencialmente de miles para cualquier población o subpoblación determinada, no millones.

A medida que la pandemia de la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) entra en su quinto mes en Argentina, gran parte del discurso de los opinadores de la infodemia y prevención se centra en la necesidad de un mayor diagnóstico de las pruebas diagnósticas. Los propósitos de las pruebas, sin embargo, reciben menos atención, lo que lleva a confusión sobre la capacidad de prueba requerida. Diferentes objetivos de prueba requieren un número diferente de pruebas y diferentes estrategias de prueba.

Hay tres funciones distintas que las pruebas tienen como objetivo abordar, incluyendo:

(1) manejo de la atención médica para pacientes individuales,

(2) identificar a las personas expuestas a través del rastreo de contactos para informar la cuarentena, y

(3) la vigilancia de la enfermedad.

En general, se dispone de pruebas suficientes para satisfacer las necesidades de salud personal de los pacientes individuales, y la mayoría de los 495.095 las pruebas de PCR administradas hasta este punto han sido para este fin.

Algunos expertos en políticas sanitarias sostienen que el rastreo de contactos eficaz requiere aumentos drásticos en la capacidad de las pruebas. 

Hay incertidumbre en torno a preguntas básicas:

¿Qué proporción de la población en un área determinada está infectada actualmente?

¿Qué proporción de la población ya ha sido infectada?

¿La prevalencia aguda de infecciones aumenta a medida que se relaja la prevención en el hogar y en los empleos?

A pesar de las pruebas generalizadas para la atención individual del paciente, las pruebas hasta la fecha no pueden responder a estas preguntas. Sin evidencia de la dinámica de la infección en la población, los responsables políticos se encuentran en la difícil situación de tomar decisiones sin una imagen clara de la verdadera prevalencia y mortalidad del virus.

El número de pruebas necesarias para la vigilancia de la enfermedad es manejable, pero requiere pruebas aleatorias cuidadosamente diseñadas. 

El panorama actual de las pruebas

Hay dos tipos de pruebas disponibles genéricamente la RT PCR y  las pruebas de anticuerpos o serológicas y aproximadamente tres tipos de combinaciones en cada una de ellas.

Ambas son complementarias, y sirven para informar dos aspectos distintos, las PCR, diagnóstico específico, y casos asintomáticos, para aislarlos también y la serología para conocer la seroconversión.

La prueba molecular identifica a las personas actualmente infectadas con el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2), el virus responsable de COVID-19. Se presume que aquellos que dan positivo, sintomáticos o no, son contagiosos y corren el riesgo de transmitir el virus; sin embargo, algunos pacientes que dan positivo más adelante en el curso de la infección pueden tener restos virales no infecciosos detectados

Estas pruebas se pueden utilizar para monitorear la infección activa en la población y evaluar cómo ahora en el cambio de las normas de aislamiento social obligatorio, o que cambie la dinámica de la infección en respuesta a la modificación de las políticas (por ejemplo, apertura de comercios, shoppings, universidades, industrias, la apertura de escuelas).

Aplicaciones de la prueba de PCR.

Evaluación y diagnóstico para pacientes con casos sospechosos.

Informar a los pacientes positivos de las medidas necesarias para reducir la transmisión durante el período infeccioso.

Detección de pacientes asintomáticos.

Vigilancia en salud pública cuando se toman medidas de apertura.

Medición de las tasas de infección aguda. El número de personas infectadas en un momento dado.

Evaluar a pacientes asintomáticos para comprender la prevalencia de infecciones agudas y no detectadas.

Seguimiento del aumento y la caída de las infecciones agudas en respuesta al fortalecimiento de las medidas de salud pública.

Las pruebas de serología basadas en anticuerpos a las personas que estaban infectadas anteriormente o que se estaban recuperando.

Estas pruebas demuestran una respuesta inmunitaria por parte de la mayoría de los pacientes a medida que se recuperan de la infección. Si bien se desconoce cuánto tiempo serán detectables los anticuerpos contra el SARS-CoV-2, basándose en datos de SARS-CoV y MERS-CoV es probable que sean al menos unos pocos años. En la actualidad se puede afirmar que duran cuatro meses por lo menos.

Las pruebas de serología pueden identificar cuántas personas han sido infectadas por SARS-CoV-2 y proporcionar una mayor visión de exactamente lo dañino y mortal que es el virus en realidad

Esto ayudará a refinar las estimaciones de las verdaderas tasas de morbilidad y mortalidad para diferentes poblaciones, evaluar la prevalencia de una respuesta inmunitaria después de la infección e identificar las poblaciones o lugares con mayor propagación. También ayudará a identificar poblaciones particularmente resilientes. Si, por ejemplo, una porción suficientemente grande de las personas menores de 40 años es asintomáticas y la tasa de mortalidad es lo suficientemente baja, esta población podría desempeñar un papel más importante en las etapas iniciales de la reapertura de la economía, siempre que no sean personalmente o vivan con individuos con mayor riesgo.

Aplicaciones de pruebas serológicas.

Gestión de la salud del personal.

Identificación de personas protegidas inmunitariamente.

Vigilancia en la salud pública.

Identificar cuantos han sido infectados por el virus.

Estimación de las verdaderas tasas de morbilidad, mortalidad y letalidad.

Evaluar cómo una comunidad está progresando hacia la seroconversión o la inmunidad de rebaño.

Aunque no están completamente probados, los expertos esperan que las personas con anticuerpos tengan inmunidad, al menos a corto plazo.  Por lo tanto, las pruebas de serología también se pueden utilizar para monitorear la inmunidad en la población. En la actualidad, la aplicación principal para las pruebas de serología es monitorear la prevalencia en las comunidades, no informar el cuidado personal o el comportamiento de los pacientes individuales.

Se han realizado varios estudios con el fin de vigilar las enfermedades en las comunidades. Los estudios realizados en grandes áreas metropolitanas encontraron niveles de seroprevalencia del 4,6% en el Condado de Los Angeles, 2.8% en el Condado de Santa Clara, y el 21% en la ciudad de Nueva York. Si son precisos, estos estudios tienen grandes implicaciones en materia de políticas públicas. En primer lugar, sugieren que el número total de individuos infectados podría ser mucho mayor y la tasa de mortalidad muy inferior a los registros oficiales.

No obstante, el devastador número que el virus ya ha tenido en la sociedad, estos hallazgos sugieren que la mayoría de las personas siguen en riesgo. Los expertos esperan que la inmunidad del rebaño, el nivel de inmunidad requerido en la comunidad para la propagación de la enfermedad sea improbable, no se logra hasta que al menos 55% a 60% son inmunes.

Los responsables de la formulación de políticas y los investigadores deben comprender la dinámica tanto de la infección aguda como de la seroprevalencia en las comunidades para fundar las decisiones de política de prueba.

 Pero ¿cuántas personas deben ser probadas realmente en Argentina, en un estado, en una ciudad, en una gran fábrica o planta, o en un grupo de riesgo para estimar la prevalencia con suficiente precisión para informar la política de pruebas? Nunca será factible probar a todo el mundo, ni es necesario. Las pruebas aleatorias cuidadosas permiten una estimación precisa de los valores de población de relativamente pocas pruebas totales.

Más pruebas por sí solas es insuficiente para estimar la verdadera prevalencia en la población; es esencial extraer muestras aleatorias de la comunidad para asegurar que las estimaciones representen a la población. Como se mencionó anteriormente, las pruebas sólo a los enfermos con pruebas moleculares no producirán una estimación precisa de la tasa de infección activa en la población. Si las pruebas de serología no se ofrecen al azar, aquellos que sospechan que estaban infectados previamente serán más propensos a ser voluntarios para las pruebas, lo que conducirá a la sobreestimar seropositividad.

Reclutar una muestra aleatoria de una población y llevar a cabo una campaña de pruebas no es una tarea pequeña. Desde una perspectiva logística, esto probablemente requiere la configuración de muchos sitios de prueba en toda la comunidad para garantizar un acceso conveniente a las pruebas. Además, todas las pruebas deben ser recogidas, analizadas e informadas en un corto tiempo (por ejemplo, 1 o 2 días para las pruebas moleculares, una semana para la serología) para ser procesables y porque la prevalencia puede cambiar rápidamente.

Incluso si el número de pruebas es manejable desde la perspectiva de la capacidad de prueba, todavía hay importantes desafíos logísticos y de reclutamiento. Por ejemplo, para realizar pruebas aleatorias en una ciudad, los implementadores necesitarían un marco de muestreo de toda la población de la ciudad para extraer (por ejemplo, registros censales).

Las personas que integran la muestra pueden no estar de acuerdo en ser testeadas o pueden no se hisopadas incluso si están de acuerdo, lo que puede conducir a sesgos no positivos.

Debe haber un seguimiento exhaustivo, incentivos suficientes y un modelado cuidadoso no responde para reducir el sesgo no responde y garantizar la precisión.

En la práctica, esto también significa que se debe reclutar más personas para las pruebas de las necesarias para el tamaño de muestra deseado.

Estas logísticas son un reto. Los funcionarios de salud pública deben buscar orientación de expertos en muestreo dentro de sus organizaciones o externamente para garantizar que el proceso se lleve a cabo adecuadamente. El liderazgo local, trabajando con enlaces comunitarios, debe considerar buscar apoyos de líderes respetados y determinar incentivos para fomentar la participación del público.

Reconociendo las complejidades de la detección basada en la población completa, un enfoque más centrado que examine los grupos de interés sería más factible y potencialmente más informativo.

1. Transporte. Una estrategia potencial podría seleccionar aleatoriamente a los clientes de transporte para el control de vigilancia. Un diseño de estudio puede examinar a los viajeros aleatorios que pasan por un punto de control de la Administración de Seguridad en el Transporte para detectar la presencia de una infección aguda. Del mismo modo, se podría establecer una colección en varios centros de metro, ferrocarril u otros centros de transporte. Si bien estas estrategias de muestreo podrían no ser representativas de toda la población, son representativas de un segmento de la población que podría estar propagando el virus.
2. Grandes complejos residenciales. Una estrategia de muestreo puede optar por centrarse en las personas que viven en altas alturas, instalaciones de vida asistida o dormitorios porque estos domicilios tienen un mayor riesgo en comparación con aquellos que viven en entornos menos concurridos.
3. Instalaciones educativas. El examen de los estudiantes, los profesores y el personal de las escuelas y universidades públicas y privadas podría ser informativo a medida que se reanuden las clases en persona. El muestreo de poblaciones más jóvenes (por ejemplo, escuelas primarias) podría proporcionar una mayor comprensión de las personas que albergan infecciones asintomáticas, pero corren el riesgo de llevar la infección a los adultos y personas de la tercera edad ubicados en el mismo hogar o con quienes tienen contacto cercano.

¿Cuál es la seroprevalencia actual y la prevalencia de infecciones agudas?

El número de pruebas necesarias para supervisar la prevalencia depende de varias entradas. Lo primero que hay que tener en cuenta al diseñar un programa de pruebas de la comunidad es la precisión necesaria para que las estimaciones sean significativas. Cuando la prevalencia es mayor, las estimaciones con gran incertidumbre pueden seguir siendo informativas. Cuando la prevalencia es menor, puede ser necesaria una mayor precisión. Por ejemplo, la diferencia entre una prevalencia del 0,5% y el 2,0% puede tener enormes implicaciones (diferencia de 4 veces) mientras que la diferencia entre el 20,5% y el 22% puede ser menos importante.

La prevalencia de infecciones agudas es mucho menor que la seroprevalencia porque existe una infección aguda durante solo 2 semanas o menos, mientras que los anticuerpos permanecen mucho más tiempo. Por lo tanto, generalmente se necesitan muestras más grandes para las pruebas moleculares que para las pruebas de serología para producir estimaciones informativas.

Otra consideración importante es la precisión de la prueba, normalmente descrita por las medidas de sensibilidad y especificidad. La baja especificidad o sensibilidad puede aumentar el número de pruebas necesarias para lograr una precisión adecuada.

El número de pruebas necesarias para estimar la prevalencia no depende sensiblemente del tamaño total de la población, cuando la población es grande. Por ejemplo, ya sea que se estima la prevalencia en todo Estados Unidos, el estado de California o el condado de Los Angeles, el tamaño de muestra requerido es prácticamente idéntico. Sin embargo, para las comunidades más pequeñas (por ejemplo, un municipio pequeño o un empleador grande), el tamaño de la población afecta el tamaño de la muestra requerida. 

Sabiendo que la fase aguda de la enfermedad es corta, durante las primeras 12 semanas de la pandemia aproximadamente una sexta parte del total de pacientes infectados tendría una infección activa en cualquier momento (alrededor del 0,7%, o 70.000 personas) En el Ejemplo citado en el paper. Esto significa que la estimación de la prevalencia activa de la infección requiere un margen de error muy pequeño para que las estimaciones sean informativas (mucho menos del 1 por ciento). Para que las estimaciones estén dentro de 0,2 puntos porcentuales de la verdadera prevalencia de la infección aguda, que proporcionaría un rango de prevalencia del 0,5% al 0,9%, requeriría realizar pruebas de aproximadamente 8.728 personas en la comunidad

A medida que avanza la pandemia COVID-19, los funcionarios comunitarios deben supervisar los cambios de seroprevalencia para comprender mejor la experiencia de la comunidad con COVID-19, y en el corto plazo reiteran que, suponiendo que la seroprevalencia sea protectora, todavía no es suficiente para prever la inmunidad del rebaño. Sin embargo, a medida que aumenta la seroprevalencia, la transmisibilidad viral (Ro) disminuiría. Esto requiere pruebas aleatorias de serología de muestras en varios puntos en el tiempo en las mismas comunidades. Por ejemplo, los departamentos de salud pública podrían realizar pruebas de serología mensuales o trimestrales en una muestra aleatoria para monitorear la seroprevalencia localmente. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades ya han propuesto vigilancia de la inmunidad a nivel nacional. 

Usando la calculadora en línea, para una población regional nacional o grande, se necesitaría un tamaño de muestra de 1.013 individuos para determinar la inmunidad asumiendo una prevalencia esperada del 10% con un intervalo de confianza entre el 8% y el 12%.

A medida que aumenta la seroprevalencia, los intervalos de prueba se pueden extender.

El seguimiento continuo de la inmunidad tras el lanzamiento de un programa de vacunación permitirá una mejor evaluación de la seroconversión comunitaria y, con suerte, la inmunidad resultante al rebaño

A medida que la sociedad comienza a abrirse, es esencial comprender el impacto de aliviar las diferentes restricciones a la prevalencia de la infección por Covid 19. Para controlar con precisión las fluctuaciones en las infecciones activas, las muestras aleatorias de las vías respiratorias superiores para las pruebas moleculares deben recogerse inmediatamente antes y dentro de los 3 a 5 días posteriores al cambio de la política. La población de interés dependerá de la política de pruebas.

Para abrir restaurantes, el muestreo inicial debe centrarse en los trabajadores de restaurantes.

En previsión de la apertura de las escuelas, los estudiantes, los maestros y el personal deben ser evaluados. Si bien las aperturas podrían conducir a la propagación más allá de los restaurantes y las escuelas, la identificación de un aumento de las infecciones en estos entornos desde el principio permitirá a los responsables políticos retirarse de las políticas permisivas antes de que la propagación se vuelva demasiado grave (por ejemplo, un aumento de las admisiones hospitalarias). 

Conclusiones:

El seguimiento de la evolución de la pandemia en nuestra sociedad es crucial. El debate anterior pone de relieve algunos principios muy importantes del muestreo estadístico que son pertinentes para formular políticas. Tal vez lo más importante, el número de individuos que deben ser probados es factible y no cambia cuando el tamaño de la población es grande, porque los números son extrapolables sin perder precisión. Esta observación pone de relieve que el número de personas que deben ser muestreadas para la vigilancia de la salud pública y la toma de decisiones, aunque no es trivial, es potencialmente de miles para cualquier población o subpoblación dada, no millones. 

Hay pocas inversiones que son tan importantes como las estrategias de prueba cuidadosamente diseñadas