Inmunidad del rebaño: Comprensión desde el  COVID-19

Haley E. Randolph¹Luis B. Barreiro¹²³

La aparición del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) y su enfermedad asociada, COVID-19, ha demostrado el impacto devastador de un patógeno infeccioso novedoso en una población susceptible. Aquí, explicamos los conceptos básicos de la inmunidad del rebaño y discutimos sus implicaciones en el contexto del COVID-19.

Conceptos básicos de la inmunidad del rebaño

La inmunidad adquirida se establece a nivel del individuo, ya sea a través de una infección natural con un patógeno o mediante la inmunización con una vacuna. La inmunidad al rebaño(recuadro 1) se deriva de los efectos de la inmunidad individual que se escalan al nivel de la población. Se refiere a la protección indirecta contra la infección conferida a individuos susceptibles cuando existe una proporción suficientemente grande de individuos inmunes en una población. Este efecto a nivel de población se considera a menudo en el contexto de los programas de vacunación, que tienen como objetivo establecer la inmunidad del rebaño para que aquellos que no pueden ser vacunados, incluidos los muy jóvenes y los inmunocomprometidos, sigan protegidos contra las enfermedades. Dependiendo de la prevalencia de la inmunidad existente a un patógeno en una población, la introducción de un individuo infectado dará lugar a resultados diferentes (Figura 1). En una población completamente ingenua, un patógeno se propagará a través de huéspedes susceptibles de una manera sin control después de la exposición efectiva de los huéspedes susceptibles a individuos infectados. Sin embargo, si una fracción de la población tiene inmunidad a ese mismo patógeno, se reduce la probabilidad de un contacto efectivo entre los huéspedes infectados y susceptibles, ya que muchos huéspedes son inmunes y, por lo tanto, no pueden transmitir el patógeno. Si la fracción de individuos susceptibles en una población es muy pocas, entonces el patógeno no puede propagarse con éxito, y su prevalencia disminuirá. El punto en el que la proporción de individuos susceptibles cae por debajo del umbral necesario para la transmisión se conoce como umbral de inmunidad del rebaño(Anderson y mayo de 1985). Por encima de este nivel de inmunidad, la inmunidad del rebaño comienza a surte efecto, y los individuos susceptibles se benefician de la protección indirecta contra la infección(Figura 1B).

Recuadro 1

Glosario

Inmunidad del rebaño:la protección indirecta contra la infección conferida a individuos susceptibles cuando existe una proporción suficientemente grande de individuos inmunes en una población

Umbral de inmunidaddel rebaño: el punto en el que la proporción de individuos susceptibles en una población cae por debajo del umbral necesario para la transmisión

R₀: el número medio de infecciones secundarias causadas por un solo individuo infeccioso introducido en una población completamente susceptible

R_e: el número medio de infecciones secundarias generadas por un solo individuo infeccioso durante un período infeccioso en una población parcialmente inmune

Transmisión hacia adelante: la transmisión efectiva de un patógeno de un individuo infectado a un huésped o huéspedes susceptibles

Tasa de mortalidad por casos (CFR):proporción de muertes atribuadas a una determinada enfermedad entre todas las personas diagnosticadas con esa enfermedad

Tasa de mortalidad por infección (CFR):proporción de muertes atribuidas a una determinada enfermedad entre todos los individuos infectados

Figura 1. Inmunidad del rebaño

(A) Modelo SIR (susceptible, infeccioso, recuperado) para una infección completamente inmunizante con una R₀ N.o 4. El modelo supone una población cerrada en la que no se van personas ni se introducen nuevos casos. Tras la introducción de un único individuo infectado, la proporción de individuos infectados (línea roja) aumenta rápidamente hasta alcanzar su pico, que corresponde al umbral de inmunidad del rebaño. Después de este punto, los individuos recién infectados infectan a menos de un individuo susceptible, ya que una proporción suficiente de la población se ha vuelto resistente, evitando una mayor propagación del patógeno (línea naranja).

(B) Representación esquemática de la dinámica de propagación de la enfermedad cuando un individuo infectado se introduce en una población completamente susceptible (panel superior) frente a una situación en la que un individuo infectado se introduce en una población que ha alcanzado el umbral de inmunidad del rebaño (panel inferior). En la población ingenua, surge rápidamente un brote, mientras que bajo el escenario de inmunidad del rebaño, el virus no se propaga y persiste en la población.

Bajo el modelo más simple, el umbral de inmunidad del rebaño depende de un único parámetro conocido como R₀, o el número de reproducción básico(Figura 2A). R₀ se refiere al número medio de infecciones secundarias causadas por un solo individuo infeccioso introducido en una población completamente susceptible(Anderson y mayo de 1985). Si consideramos un patógeno hipotético con una R₀ de 4, esto significa que, en promedio, un huésped infectado infectará a otros cuatro durante el período infeccioso, suponiendo que no exista inmunidad en la población. Matemáticamente, el umbral de inmunidad del rebaño se define por 1 – 1/R₀ (por ejemplo, si R₀ 4, el umbral de inmunidad del rebaño correspondiente es 0,75)(Anderson y mayo de 1985). Por lo tanto, cuanto más transmisible sea un patógeno, mayor será su R asociado₀ y cuanto mayor sea la proporción de la población que debe ser inmune para bloquear la transmisión sostenida(Figura 2B). Un parámetro similar importante para comprender la inmunidad a nivel de población es el número de reproducción efectivo (R_e o R_T). R_e se define como el número medio de casos secundarios generados por un solo caso de índice durante un período infeccioso en una población parcialmente inmune (Delamater et al., 2019). A diferencia de R₀R_e no asume una población completamente susceptible y, en consecuencia, variará dependiendo del estado inmune actual de una población, que cambiará dinámicamente a medida que se desarrolle un evento de brote o una campaña de vacunación. En última instancia, el objetivo de los programas de vacunación es aportar el valor de la_e por debajo de 1. Esto ocurre cuando la proporción de la población con inmunidad excede el umbral de inmunidad del rebaño. En este punto, la propagación de patógenos no se puede mantener, por lo que hay una disminución en el número de individuos infectados dentro de la población.

Figura 2. La carga sanitaria potencial de COVID-19 si se logra la inmunidad del rebaño en ausencia de vacunación

(A) Relación entre R₀—el número de reproducción básico(recuadro 1)—y el umbral de inmunidad del rebaño, que corresponde a la proporción de individuos de la población que necesitarían ser inmunes para que se establezca la inmunidad del rebaño (eje y). Como R₀ aumentos, la proporción de la población que debe ser inmune a generar inmunidad del rebaño aumenta (1 – 1/R₀).

(B) Números básicos de reproducción (R₀) y los correspondientes umbrales de inmunidad del rebaño para diversas enfermedades infecciosas. R₀ estimaciones representan la R comúnmente aceptada₀ para cada uno de los patógenos notificados.

(C) Número previsto de muertes absolutas para los 20 principales países con mayor incidencia de COVID-19 al 10 de abril de 2020, suponiendo que la inmunidad del rebaño se establezca en un umbral uniforme del 67% (R₀ 3) en cada país. Se consideran las tasas globales de mortalidad por infección POR COVID-19 (IFR) del 0,2%, 0,6% y 1,0%. Observamos que estas cifras son necesariamente subestimadas dado que, incluso después de que se alcance el umbral de inmunidad del rebaño, tomará mucho tiempo hasta que no haya más casos nuevos y, por lo tanto, no haya nuevas muertes.

Establecimiento de la inmunidad del rebaño dentro de las poblaciones

La interpretación anterior de R₀ y su relación con el umbral de inmunidad del rebaño es la comprensión más simple de estos términos. Se basa en varios supuestos clave, incluida la mezcla homogénea de individuos dentro de una población y que todos los individuos desarrollan inmunidad esterilizante —inmunidad que confiere protección de por vida contra la reinfección— a la vacunación o infección natural. En situaciones reales, estos supuestos epidemiológicos e inmunológicos a menudo no se cumplen, y la magnitud de la protección indirecta atribuida a la inmunidad del rebaño dependerá de las variaciones en estos supuestos.

R₀ se define tanto por el patógeno como por la población particular en la que circula. Por lo tanto, un solo patógeno tendrá múltiples R₀ valores en función de las características y la dinámica de transmisión de la población que experimenta el brote (Delamater et al., 2019). Esto implica intrínsecamente que el umbral de inmunidad del rebaño variará entre las poblaciones, que es una ocurrencia bien documentada (Delamater et al., 2019). Para cualquier enfermedad infecciosa, la comunicación depende de muchos factores que afectan la dinámica de transmisión, incluida la densidad de población, la estructura de la población y las diferencias en las tasas de contacto entre los grupos demográficos, entre otros(Anderson y mayo de 1985). Todos estos factores afectarán directa o indirectamente a R₀ y, en consecuencia, el umbral de inmunidad del rebaño.

Para establecer la inmunidad del rebaño, la inmunidad generada por la vacunación o la infección natural debe prevenir la transmisión hacia adelante, no sólo la enfermedad clínica. Para ciertos patógenos, como el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), las manifestaciones clínicas son un mal indicador de transmisibilidad, ya que los huéspedes asintomáticos pueden ser altamente infecciosos y contribuir a la propagación de una epidemia. Una vez que se alcanza el umbral de inmunidad del rebaño, la eficacia de la inmunidad del rebaño depende en gran medida de la fuerza y duración de la inmunidad adquirida. En el caso de los patógenos en los que se induce inmunidad de por vida, como es el caso de la vacunación o infección por sarampión, la inmunidad del rebaño es altamente eficaz y puede prevenir la propagación de patógenos dentro de una población. Sin embargo, esta situación es relativamente rara, ya que la inmunidad para muchas otras enfermedades infecciosas, como la tos ferina y el rotavirus, disminuye con el tiempo. Como consecuencia, la inmunidad del rebaño es menos eficaz, y todavía pueden producirse brotes periódicos. Por último, si la inmunidad se distribuye de manera desigual dentro de una población, pueden permanecer grupos de huéspedes susceptibles que con frecuencia se contactan entre sí. Incluso si la proporción de individuos inmunizados en la población en su conjunto supera el umbral de inmunidad del rebaño, estas bolsas de individuos susceptibles todavía están en riesgo de brotes locales.

Inmunidad del rebaño y SARS-CoV-2

La pandemia de SARS-CoV-2 ha causado más de 3,5 millones de casos de COVID-19 confirmados clínicamente y se ha cobrado más de 250.000 vidas en todo el mundo (al 4 de mayo de 2020). Numerosos ensayos clínicos para evaluar nuevos candidatos a vacunas y estrategias de reasignación de fármacos para la prevención y el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 están en curso. Sin embargo, se desconoce si estos ensayos producirán intervenciones eficaces, y no está claro cuánto tiempo tardarán estos estudios en establecer eficacia y seguridad, aunque una estimación optimista para cualquier ensayo de vacunación es de al menos 12 a 18 meses. En ausencia de una vacuna, la acumulación de la inmunidad del rebaño SARS-CoV-2 a través de la infección natural es teóricamente posible. Sin embargo, no existe un camino ético y directo para alcanzar este objetivo, ya que las consecuencias sociales de lograrlo son devastadoras.

Desde la aparición de la propagación del SARS-CoV-2, varios estudios han estimado el número de reproducción₀) del virus a estar en el rango de 2 a 6. De una cohorte inicial de 425 casos confirmados en Wuhan, China, una R₀ aproximadamente 2,2 se estimó, lo que significa que, en promedio, cada individuo infectado da lugar a otras 2,2 infecciones (Li et al., 2020). Estimaciones más recientes colocan la R₀ 5,7, aunque muchas estimaciones están dentro de este rango (Sanche et al., 2020). Esta variación refleja la dificultad de obtener R₀ en una pandemia en curso, y el actual SARS-CoV-2 R₀ valores probablemente no indiquen una imagen completa de la dinámica de transmisión en todos los países.

Suponiendo una R₀ estimación de 3 para el SARS-CoV-2, el umbral de inmunidad del rebaño es de aproximadamente el 67%. Esto significa que la incidencia de infección comenzará a disminuir una vez que la proporción de individuos con inmunidad adquirida al SARS-CoV-2 en la población supere 0,67. Como se mencionó anteriormente, este modelo se basa en la simplificación de supuestos, como la mezcla homogénea de la población y la inmunidad uniforme a la esterilización en individuos recuperados en todos los grupos demográficos, lo que es poco probable que sea cierto. Sin embargo, este modelo básico puede darnos una idea aproximada del número de individuos que tendrían que ser infectados para lograr la inmunidad del rebaño en ausencia de una vacuna dado un umbral aproximado de inmunidad del rebaño y la población de un país.

Consecuencias de alcanzar el umbral de inmunidad del rebaño SARS-CoV-2 en ausencia de una vacuna

Una medida importante para evaluar el impacto de la propagación del SARS-CoV-2 es la tasa global de letalidad (CFR). El CFR es la proporción de muertes atribuidos a una determinada enfermedad entre todos los individuos diagnosticados con esa enfermedad (es decir, casos) durante un período de tiempo especificado. Vale la pena señalar que todavía hay una incertidumbre significativa en el CFR para COVID-19 debido a la variación en la capacidad de prueba por país, sesgo de selección para el cual los individuos reciben pruebas, y diferencias en la forma en que las muertes se atribuyen oficialmente a COVID-19. Además, el CFR también es sensible a la variación en la estructura de edad subyacente y la distribución de comorbilidades entre las poblaciones. En consecuencia, los CFR pueden diferir considerablemente con el tiempo y entre países. En el caso de COVID-19, la estimación inicial del CFR en una pequeña cohorte de 41 individuos con infección por SARS-CoV-2 confirmada en laboratorio fue alta (15%) (Huang et al., 2020). Sin embargo, este número ha disminuido notablemente a medida que hay más datos disponibles. Utilizando datos de todos los casos confirmados en laboratorio y diagnosticados clínicamente de China continental, Verity et al. obtuvieron un CFR global estimado del 1,38%, ajustados para la censura, la sub-determinación y la demografía subyacente en China, y se han obtenido estimaciones similares de otros grupos (Verity et al., 2020, Wu et al., 2020a). Al igual que muchas otras enfermedades infecciosas, se ha notificado un COVID-19 CFR no uniforme en todos los grupos de edad, y la gran mayoría de las muertes ocurren entre individuos de 60 años o más.

La medida más relevante para evaluar el costo social de lograr la inmunidad global del rebaño SARS-CoV-2 es la tasa global de mortalidad por infección (IFR). El IFR se define como la proporción de muertes causadas por una determinada enfermedad entre todos los individuos infectados. Debido a que algunos casos no serán reportados, especialmente entre huéspedes asintomáticos o individuos con síntomas leves, el IFR será inherentemente menor que el CFR. Si combinamos los datos de mortalidad por infección con una estimación del número de individuos que necesitan desarrollar inmunidad para alcanzar el umbral de inmunidad del rebaño, podemos proyectar el número esperado de muertes como consecuencia de cumplir este umbral. Debido a la incertidumbre en el COVID-19 IFR, utilizamos tres estimaciones de puntos diferentes en nuestro análisis: (1) un IFR del 0,2%, (2) un IFR del 0,6% que está en línea con el IFR determinado por Verity et al., y (3) un IFR del 1%(Figura 2C). Suponiendo un umbral uniforme de inmunidad del rebaño del 67% (R₀ 3) y un IFR del 0,6%, el número absoluto de muertes previstas en todo el mundo superaría los 30 millones de personas(Figura 2C). En particular, este análisis supone que las NIIF no varían según los países, y no tiene en cuenta los factores que conducen a la heterogeneidad en las NIIF, incluidas las diferencias en el acceso a los recursos sanitarios y la variación en la prevalencia de las comorbilidades.

En realidad, las CFR y las NIIF varían drásticamente entre países, como se destaca en las estimaciones actuales de cfR no ajustadas en todo el mundo (Italia, 13,7%; Estados Unidos, 5,77%; Corea del Sur, 2,33%; El Centro de Medicina Basada en la Evidencia, 2020). Aunque las pruebas de sesgo y las diferencias en la demografía de edad entre los países explican en parte estos elevados CFR regionales, es probable que factores adicionales desempeñen un papel, sobre todo una presión sobre los sistemas sanitarios locales. En Italia, una repentina afluencia de pacientes con COVID-19 en marzo provocó una escasez de camas de unidades de cuidados intensivos y otros recursos médicos esenciales, lo que provocó una carga sustancial para los hospitales. Este brote subraya la importancia de tener en cuenta los límites de la infraestructura sanitaria local y cómo superar estos límites puede exacerbar los resultados negativos de COVID-19.

En particular, en el contexto de la consecución de la inmunidad del rebaño al SARS-CoV-2, no se puede exagerar la consideración de los recursos sanitarios finitos, ya que esta política se basa intrínsecamente en permitir que una gran fracción de la población se infecte. Sin control, la propagación del SARS-CoV-2 abrumará rápidamente los sistemas de salud. El agotamiento de los recursos sanitarios conducirá no sólo a una elevada mortalidad por COVID-19, sino también a un aumento de la mortalidad por todas las causas. Este efecto será especialmente devastador para los países en los que los hospitales tienen una capacidad de aumento limitada, donde existe una infraestructura mínima de salud pública, y entre las comunidades vulnerables, incluidas las poblaciones de prisiones y personas sin hogar.

Consideraciones epidemiológicas para la inmunidad del rebaño SARS-CoV-2

Debido a que SARS-CoV-2 es un patógeno novedoso, muchas características de su transmisión y dinámica de infección no están bien caracterizadas. Por lo tanto, nuestro análisis anterior proporciona sólo una idea de las posibles ramificaciones dado un escenario en el que alcanzamos la inmunidad del rebaño a través de la infección natural. No consideramos numerosas complejidades de propagación viral e infectividad, incluida la variación en R₀ a través del tiempo y las poblaciones, la heterogeneidad en las tasas de ataque y contacto entre los grupos demográficos, y la variación interin individual en la comunicabilidad y la gravedad de la enfermedad, aunque estos aspectos son esenciales para entender el panorama completo de la propagación de la comunidad SARS-CoV-2. Si bien estos factores epidemiológicos tienen importantes implicaciones en el contexto de la inmunidad del rebaño, actualmente son difíciles de estimar dados los limitados datos disponibles.

Las diferencias en la densidad de población, los comportamientos culturales, la estructura de la edad de la población, las tasas de comorbilidad subyacentes y las tasas de contacto entre grupos influyen en la dinámica de transmisión dentro de las comunidades, por lo que la suposición de una R₀ en todas las poblaciones no es realista. Además, la variación en la transmisibilidad entre individuos puede desempeñar un papel importante en la difusión de SARS-CoV-2. Los eventos de superestecciones ocurren cuando surgen circunstancias favorables para altas tasas de transmisión. Estos eventos implican un caso de índice único que infecta a un gran número de contactos secundarios y se sabe que son importantes para impulsar brotes de enfermedades infecciosas, incluyendo el SRAS, el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) y el sarampión (Lloyd-Smith et al., 2005). Se han documentado informes de eventos superdimensionados SARS-CoV-2, lo que sugiere que la heterogeneidad en la infectividad puede afectar significativamente la dinámica de su transmisión (Liu et al., 2020). Por último, los factores que influyen en la heterogeneidad interensible en la susceptibilidad COVID-19, la patología clínica y el resultado de la enfermedad no se entienden bien. Las diferencias reportadas en los CFR específicos del sexo y la etnia sugieren que los determinantes genéticos, ambientales y sociales probablemente subyacen a la variabilidad de la susceptibilidad al COVID-19 y a la gravedad de las complicaciones COVID-19, aunque se necesitan estudios futuros para explorar esto más a fondo(Nasiri et al., 2020).

Consideraciones inmunológicas para la inmunidad de rebaño SARS-CoV-2

La capacidad de establecer la inmunidad del rebaño contra el SARS-CoV-2 depende de la suposición de que la infección con el virus genera suficiente inmunidad protectora. En la actualidad, no está claro hasta qué punto los seres humanos son capaces de generar inmunidad esterilizante al SARS-CoV-2. Un estudio reciente que evaluó la posibilidad de reinfección de SARS-CoV-2 en una pequeña cohorte de rhesus macaques encontró que la reinfección no pudo ocurrir 1 mes después del primer desafío viral, sugiriendo al menos una inmunidad de esterilización a corto plazo en estos animales (Bao et al., 2020). En una cohorte de 175 pacientes con COVID-19 recuperados, se detectaron anticuerpos neutralizantes séricos (NAbs) específicos del SARS-CoV-2 en títulos considerables, aunque variables, en la mayoría de los individuos (n a 165)(Wu et al., 2020b),lo que indica que la producción de NAb contra SARS-CoV-2 es relativamente común.

Mientras que estas conclusiones son prometedoras, otras cuestiones importantes a tener en cuenta son si los títulos de NAb disminuirán con el tiempo y cuánto tiempo durará la inmunidad adquirida. Estudios previos en pacientes confirmados con SRAS han demostrado que las respuestas de NAb contra el SARS-CoV persistieron durante varios meses a 2 años, aunque todos los individuos mostraron títulos bajos después de unos 15 meses(Mo et al., 2006). Además, se encontraron concentraciones elevadas de anticuerpos específicos al coronavirus 229E, uno de los virus responsables del resfriado común, 1 año después de la infección, aunque estos títulos no fueron suficientes para prevenir la reinfección en todos los individuos (Callow et al., 1990). En conjunto, estos estudios sugieren que la protección contra la reinfección con especies de coronavirus tiende a disminuir dado el tiempo suficiente, aunque se necesitan estudios serológicos longitudinales para evaluar la duración de la inmunidad SARS-CoV-2. Si esto resulta también ser cierto para sarS-CoV-2, la inmunidad persistente del rebaño puede nunca alcanzarse en ausencia de vacunación recurrente. De hecho, el modelado de la dinámica de transmisión del SARS-CoV-2 predice que la inmunidad a corto plazo (∼10 meses) daría lugar a brotes anuales, mientras que la inmunidad a largo plazo (∼2 años) conduciría a brotes bienales (Kissler et al., 2020). Ahora se necesitan pruebas serológicas masivas para determinar cuántas personas han sido infectadas, cuántas personas son inmunes y cuán lejos estamos de alcanzar el umbral de inmunidad del rebaño. Dicho esto, incluso si la reinfección puede ocurrir después de disminuir la inmunidad de esterilización, las células de memoria duraderas del sistema inmunitario adaptativo probablemente facilitarían el control inmune del virus y limitarían la patología de la enfermedad, lo que con suerte disminuiría la gravedad clínica de las infecciones posteriores.

Resumen

En una población suficientemente inmune, la inmunidad del rebaño proporciona protección indirecta a los individuos susceptibles al minimizar la probabilidad de un contacto efectivo entre un individuo susceptible y un huésped infectado. En su forma más simple, la inmunidad del rebaño comenzará a surtir efecto cuando una población alcance el umbral de inmunidad del rebaño, es decir, cuando la proporción de individuos que son inmunes al patógeno se cruza 1 – 1/R₀. En este punto, la transmisión sostenida no puede ocurrir, por lo que el brote disminuirá. Sin embargo, en las poblaciones del mundo real, la situación es a menudo mucho más compleja. Los factores epidemiológicos e inmunológicos, como la estructura de la población, la variación de la dinámica de transmisión entre las poblaciones y la disminución de la inmunidad, conducirán a una variación en el grado de protección indirecta conferida por la inmunidad del rebaño. Por consiguiente, estos aspectos deben tenerse en cuenta al examinar el establecimiento de la inmunidad del rebaño en las poblaciones. Existen dos enfoques posibles para construir una inmunidad generalizada del SARS-CoV-2: 1) una campaña de vacunación masiva, que requiere el desarrollo de una vacuna eficaz y segura, o (2) la inmunización natural de las poblaciones mundiales con el virus a lo largo del tiempo. Sin embargo, las consecuencias de estos últimos son graves y de gran alcance: una gran fracción de la población humana tendría que infectarse con el virus, y millones sucumbirían a él. Por lo tanto, en ausencia de un programa de vacunación, establecer la inmunidad del rebaño no debe ser el objetivo final. En cambio, se debe hacer hincapié en las políticas que protegen a los grupos más vulnerables con la esperanza de que la inmunidad de los rebaños se alcance finalmente como un subproducto de tales medidas, aunque no el objetivo principal en sí.