Virology, transmission, and pathogenesis of SARS-CoV-2

BMJ 2020; 371 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m3862 (Publicado el 23 de octubre de 2020)Citar esto como: BMJ 2020;371:m3862

Lo que necesita saber

• EL SRAS-CoV-2 es genéticamente similar al SARS-CoV-1, pero las características del SARS-CoV-2, por ejemplo, radican en diferencias estructurales en sus proteínas superficiales y la cinética de carga viral pueden ayudar a explicar su mayor tasa de transmisión
• En las vías respiratorias, se observa una carga máxima de SARS-CoV-2 en el momento de la aparición de los síntomas o en la primera semana de enfermedad, con una disminución posterior a partir de entonces que indica el mayor potencial de infecciosidad justo antes o dentro de los primeros cinco días de inicio de los síntomas
• Las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR) pueden detectar ARN viral SARS-CoV-2 en el tracto respiratorio superior durante una media de 17 días; sin embargo, la detección de ARN viral no equivale necesariamente a infecciosidad, y el cultivo viral a partir de muestras positivas del tracto respiratorio superior de PCR rara vez ha sido positivo más allá de nueve días de enfermedad
• La transmisión sintomática y presintomática (1-2 días antes de la aparición de los síntomas), es probable que desempeñe un papel más importante en la propagación del SARS-CoV-2 que la transmisión asintomática
• Se ha notificado una amplia gama de anticuerpos neutralizantes del virus, y la evidencia emergente sugiere que estos pueden correlacionarse con la gravedad de la enfermedad, pero disminuyen con el tiempo

Desde la aparición del SARS-CoV-2 en diciembre de 2019, se ha realizado un esfuerzo mundial sin precedentes para caracterizar el virus y el curso clínico de la enfermedad. La enfermedad por coronavirus 2019 (covid-19), causada por SARS-CoV-2, sigue un patrón bifásico de enfermedad que probablemente resulta de la combinación de una fase de respuesta viral temprana y una segunda fase inflamatoria. La mayoría de las presentaciones clínicas son leves, y el patrón típico de covid-19 se asemeja más a una enfermedad similar a la gripe, que incluye fiebre, tos, malestar general, mialgia, dolor de cabeza y alteraciones del gusto y el olfato, en lugar de una neumonía grave (aunque todavía no se han entendido en detalle la evidencia emergente sobre las consecuencias a largo plazo). 1 

En esta revisión, proporcionamos una amplia actualización sobre la comprensión emergente de la fisiopatología SARS-CoV-2, incluida la virología, la dinámica de transmisión y la respuesta inmunitaria al virus. Cualquiera de los mecanismos y supuestos discutidos en el artículo y en nuestra comprensión del covid-19 puede ser revisado a medida que surjan más pruebas.

Lo que sabemos sobre el virus

SARS-CoV-2 es un β-coronavirus envuelto, con una secuencia genética muy similar a SARS-CoV-1 (80%) y coronavirus murciélago RaTG13 (96,2%). 2 La envolvente viral está recubierta por la glicoproteína de espiga (S), la sobre (E) y las proteínas de membrana (M)(fig. 1). 

La unión y la entrada de células anfitrionas están mediadas por la proteína S. El primer paso en la infección es la unión de virus a una célula huésped a través de su receptor objetivo. La subunidad S1 de la proteína S contiene el dominio de unión del receptor que se une al dominio de la peptidasa de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE 2). En SARS-CoV-2 la subunidad S2 está altamente preservada y se considera un objetivo antiviral potencial. La estructura del virus y el ciclo de replicación se describen en la figura 1.

Los coronavirus tienen la capacidad de corrección durante la replicación, por lo que las tasas de mutación son más bajas que en otros virus de ARN. Como sarS-CoV-2 se ha propagado a nivel mundial, ha acumulado, al igual que otros virus, algunas mutaciones en el genoma viral, que contiene firmas geográficas. Los investigadores han examinado estas mutaciones para estudiar la caracterización del virus y comprender la epidemiología y los patrones de transmisión. En general, las mutaciones no se han atribuido a cambios fenotípicos que afectan la transmisibilidad viral o la patogenicidad. La variante G614 en la proteína S se ha postulado para aumentar la infectividad y la transmisibilidad del virus. 3 Se notificaron cargas virales más altas en muestras clínicas con virus que contienen G614 que la variante circulante previamente D614, aunque no se realizó ninguna asociación con la gravedad de la enfermedad medida por los resultados de hospitalización. 3 Estos hallazgos aún no han sido confirmados con respecto a la infección natural.

¿Por qué el SARS-CoV-2 es más infeccioso que el SARS-CoV-1?

SARS-CoV-2 tiene un número reproductivo más alto (R₀) que SARS-CoV-1, lo que indica una propagación mucho más eficiente. 1 Varias características del SARS-CoV-2 pueden ayudar a explicar esta transmisión mejorada. Mientras que tanto SARS-CoV-1 como SARS-CoV-2 interactúan preferentemente con el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE 2), SARS-CoV-2 tiene diferencias estructurales en sus proteínas superficiales que permiten una unión más fuerte al receptor ACE 24 y una mayor eficiencia en la invasión de las células huésped. 1 SARS-CoV-2 también tiene mayor afinidad (o unión) para el tracto respiratorio superior y la conjuntiva,5 por lo tanto puede infectar el tracto respiratorio superior y conducir las vías respiratorias más fácilmente. 6

 

Dinámica de carga viral y duración de la infecciosidad

La cinética de carga viral también podría explicar algunas de las diferencias entre SARS-CoV-2 y SARS-CoV-1. En el tracto respiratorio, se observa una carga máxima de SARS-CoV-2 en el momento de la aparición de los síntomas o en la primera semana de enfermedad con posterior disminución a partir de entonces, lo que indica el mayor potencial de infecciosidad justo antes o dentro de los primeros cinco días de inicio de los síntomas(fig. 2). 7 Por el contrario, en sarS-CoV-1 se detectaron las cargas virales más altas en el tracto respiratorio superior en la segunda semana de enfermedad, lo que explica su mínima eficacia en la primera semana después de la aparición de los síntomas, lo que permitió la detección temprana de casos en la comunidad. 7

La tecnología cuantitativa de reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (qRT-PCR) puede detectar ARN viral SARS-CoV-2 en el tracto respiratorio superior durante una media de 17 días (máximo 83 días) después de la aparición de los síntomas. 7 Sin embargo, la detección de ARN viral por qRT-PCR no equivale necesariamente a la infecciosidad, y el cultivo viral de muestras positivas del tracto respiratorio superior de PCR rara vez ha sido positivo más allá de nueve días de enfermedad. 5 Esto corresponde a lo que se conoce sobre la transmisión basada en estudios de rastreo de contactos, que es que la capacidad de transmisión es máxima en la primera semana de enfermedad, y que la transmisión después de este período no ha sido documentada. 8 Los pacientes gravemente enfermos o inmunoso pueden tener un desprendimiento de virus relativamente prolongado, y algunos pacientes pueden tener desprendimiento intermitente de ARN; sin embargo, los resultados de bajo nivel cercanos al límite de detección pueden no constituir partículas virales infecciosas. Mientras que los individuos asintomáticos (aquellos sin síntomas a lo largo de la infección) pueden transmitir la infección, su grado relativo de infecciosidad parece ser limitado. Las personas con síntomas leves (paucisintomáticas) y aquellas cuyos síntomas aún no han aparecido todavía llevan grandes cantidades de virus en las vías respiratorias superiores, lo que podría contribuir a la propagación fácil y rápida del SARS-CoV-2. 7 Es probable que la transmisión sintomática y presinstomática (uno o dos días antes de la aparición de los síntomas) desempeñe un papel más importante en la propagación del SARS-CoV-2. 1012 Se sigue necesitando una combinación de medidas preventivas, como el distanciamiento y las pruebas físicas, el rastreo y el autoaislamiento.

Ruta de la dinámica de transmisión y transmisión

Al igual que otros coronavirus, el principal mecanismo de transmisión del SARS-CoV-2 es a través de gotas respiratorias infectadas, con infección viral que ocurre por contacto directo o indirecto con mucosa nasal, conjuntival u oral. Los receptores del huésped objetivo se encuentran principalmente en el epitelio del tracto respiratorio humano, incluyendo la orofaringe y las vías respiratorias superiores. La conjuntiva y los tracto gastrointestinales también son susceptibles a la infección y pueden servir como portales de transmisión. 6

El riesgo de transmisión depende de factores como el patrón de contacto, el medio ambiente, la infecciosidad del huésped y los factores socioeconómicos, como se describe en otros lugares. 12 La mayor parte de la transmisión se produce a través del contacto a corta distancia (15 minutos cara a cara y dentro de 2 m),13 y la propagación es especialmente eficiente dentro de los hogares y a través de reuniones de familiares y amigos. 12 Tasas de ataque secundarios de los hogares (la proporción de individuos susceptibles que se infectan dentro de un grupo de contactos susceptibles con un caso primario) oscila entre el 4% y el 35%. 12 Dormir en la misma habitación que, o ser cónyuge de un individuo infectado aumenta el riesgo de infección, pero el aislamiento de la persona infectada lejos de la familia está relacionado con un menor riesgo de infección. 12 Otras actividades identificadas como de alto riesgo incluyen comer cerca de la persona infectada, compartir alimentos y participar en actividades grupales 12 El riesgo de infección aumenta sustancialmente en entornos cerrados en comparación con entornos al aire libre. 12 La transmisión de aerosol puede factorizar durante una estancia prolongada en entornos interiores con mucha ventilación (lo que significa que la transmisión podría ocurrir a una distancia >2 m). 

El papel del desprendimiento fecal en la transmisión SARS-CoV-2 y el alcance de la transmisión de fomite (a través de superficies inanimadas) también están por entenderse plenamente. Tanto SARS-CoV-2 como SARS-CoV-1 siguen siendo viables durante muchos días en superficies lisas (acero inoxidable, plástico, vidrio) y a menor temperatura y humedad (por ejemplo, ambientes con aire acondicionado). 1718 Por lo tanto, la transferencia de la infección de superficies contaminadas a la mucosa de los ojos, la nariz y la boca a través de manos sin lavar es una posible vía de transmisión. Esta vía de transmisión puede contribuir especialmente en instalaciones con zonas comunes, con mayor probabilidad de contaminación ambiental. Sin embargo, tanto SARS-CoV-1 como SARS-CoV-2 son fácilmente inactivados por desinfectantes de uso común, haciendo hincapié en el valor potencial de la limpieza de la superficie y el lavado de manos. El ARN SARS-CoV-2 se ha encontrado en muestras de heces y el desprendimiento de ARN a menudo persiste durante más tiempo que en las muestras respiratorias7; sin embargo, el aislamiento del virus rara vez ha tenido éxito desde las heces. 57 Los informes no publicados describen la transmisión fecal-oral. En SARS-CoV-1, no se consideró que la transmisión fecal-oral se produjera en la mayoría de las circunstancias; pero, un brote explosivo se atribuyó a la aerosolización y propagación del virus a través de un bloque de apartamentos a través de un sistema de alcantarillado defectuoso. 19 Queda por observar si puede producirse una transmisión similar con SARS-CoV-2.

Patogenia

Entrada viral e interacción con células diana

SARS-CoV-2 se une a ACE 2, el receptor de células de destino del host. 1 La replicación activa y la liberación del virus en las células pulmonares conducen a síntomas no específicos como fiebre, mialgia, dolor de cabeza y síntomas respiratorios. 1 En un modelo experimental de hámster, el virus causa daños transitorios a las células del epitelio olfativo, lo que puede explicar la pérdida temporal del sabor y el olor comúnmente vistos en el covid-19. 20 La distribución de los receptores ACE 2 en diferentes tejidos puede explicar los sitios de infección y los síntomas del paciente. Por ejemplo, el receptor ACE 2 se encuentra en el epitelio de otros órganos como el intestino y las células endoteliales en el riñón y los vasos sanguíneos, que pueden explicar síntomas gastrointestinales y complicaciones cardiovasculares. Se ha observado 21 endoteliitis linfocítica en el examen patológico postmortem del pulmón, el corazón, el riñón y el hígado, así como en la necrosis de células hepáticas y el infarto de miocardio en pacientes que murieron de covid-19. 122 Estos hallazgos indican que el virus afecta directamente a muchos órganos, como se vio en SARS-CoV-1 y influenzae.

Queda mucho desconocido. ¿Los cambios patológicos en el tracto respiratorio o la disfunción endotelial son el resultado de una infección viral directa, disregulación de citoquinas, coagulopatía o son multifactoriales? ¿Y la invasión viral directa o la coagulopatía contribuyen directamente a algunas de las complicaciones isquémicas como los infartos isquémicos? Estos y más, requerirán más trabajo para dilucidar.

Respuesta inmune y espectro de enfermedades(figura 2)

Después de la entrada viral, la respuesta inflamatoria inicial atrae las células T específicas del virus al lugar de la infección, donde las células infectadas se eliminan antes de que el virus se propague, lo que conduce a la recuperación en la mayoría de las personas. 23 En pacientes que desarrollan una enfermedad grave, el SARS-CoV-2 provoca una respuesta inmunitaria aberrante del huésped. 2324 Por ejemplo, la histología postmortem de los tejidos pulmonares de los pacientes fallecidos a causa de covid-19 han confirmado la naturaleza inflamatoria de la lesión, con características de daño alveolar difuso bilateral, formación de membrana hialina, infiltrados inflamatorios mononucleares intersticiales y descamación consistente con el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SARS), y es similar a la patología pulmonar observada en el síndrome respiratorio grave de Oriente Medio (MERS) y el síndrome respiratorio agudo grave (SARS). 2526 Una característica distintiva de covid-19 es la presencia de tapones de moco con exudado fibroso en las vías respiratorias, lo que puede explicar la gravedad del covid-19 incluso en adultos jóvenes. 27 Esto es potencialmente causado por la sobreproducción de citoquinas proinflamatorias que se acumulan en los pulmones, eventualmente dañando el parénquima pulmonar. 23

Algunos pacientes también experimentan shock séptico y disfunción multiorgánica. 23 Por ejemplo, el sistema cardiovascular a menudo participa temprano en la enfermedad de covid-19 y se refleja en la liberación de troponina altamente sensible y péptidos natriuréticos. 28 También se observa en consonancia con el contexto clínico de la coagulopatía, la hemorragia intraalolar focal y la presencia de trombos plaquetarios-fibrina en vasos arteriales pequeños. 26 Las citoquinas normalmente median y regulan la inmunidad, la inflamación y la hematopoyesis; sin embargo, una mayor exacerbación de la reacción inmunitaria y la acumulación de citoquinas en otros órganos en algunos pacientes puede causar daño tisular extenso, o un síndrome de liberación de citoquinas (tormenta de citoquinas), lo que resulta en una fuga capilar, la formación de trombos y la disfunción orgánica. 2329

Mecanismos subyacentes a los diversos resultados clínicos

Los resultados clínicos están influenciados por factores del huésped como la edad avanzada, el sexo masculino y las condiciones médicas subyacentes,1 así como factores relacionados con el virus (como la cinética de carga viral), la respuesta inmune al huésped y la posible memoria inmune transversal de la exposición previa a coronavirus estacionales(caja 1).Recuadro 1

Factores de riesgo asociados con el desarrollo de enfermedades graves, el ingreso en la unidad de cuidados intensivos y la mortalidad

Condición subyacente

• Edad avanzada
• Hipertensión
• Enfermedad cardiovascular
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
• Diabetes
• Obesidad
• Malignidad

Presentación

• Fiebre más alta (≥39oC en el ingreso)
• Disnea en la admisión
• Puntuación qSOFA más alta

Marcadores de laboratorio

• Neutrofilia/lymphopenia
• Lactato elevado y lactato deshidrogenasa
• Proteína reactiva C elevada
• Ferritina elevada
• Elevado IL-6
• ACE2 criado
• D-dimer >1 g/ml

Se han notificado diferencias relacionadas con el sexo en la respuesta inmunitaria, revelando que los hombres tenían citoquinas y quimioquinas inmunitarias plasmáticas más altas al inicio que las mujeres. 30 En contraste, las mujeres tenían una activación de células T notablemente más robusta que los hombres, y entre los participantes varones la activación de las células T disminuyó con la edad, que se sostuvo entre las pacientes femeninas. Estos hallazgos sugieren que la respuesta inmunitaria adaptativa puede ser importante para definir el resultado clínico, ya que la edad avanzada y el sexo masculino se asocian con un mayor riesgo de enfermedad grave y mortalidad.

El aumento de los niveles de citoquinas proinflamatorias se correlaciona con la neumonía grave y el aumento de las opacidades del vidrio molido dentro de los pulmones. 2931 En personas con enfermedad grave, se observaron mayores concentraciones plasmáticas de citoquinas inflamatorias y biomarcadores en comparación con las personas con enfermedades no graves. 293233

La evidencia emergente sugiere una correlación entre la dinámica viral, la gravedad de la enfermedad y el resultado de la enfermedad. 7 Las características longitudinales de la respuesta inmunitaria muestran una correlación entre la gravedad de la enfermedad, la carga viral y la respuesta α IFN, la niifn-γ y la respuesta de α TNF. 33 

En el mismo estudio, muchos interferones, citoquinas y quimioquinas fueron elevados al principio de la enfermedad para los pacientes que tenían enfermedades graves y mayores cargas virales. Esto enfatiza que la carga viral puede impulsar estas citoquinas y los posibles roles patológicos asociados con los factores de defensa del huésped. Esto está en consonancia con la patogénesis de la gripe, el SRAS y el MERS, por la que el desprendimiento viral prolongado también se asoció con la gravedad de la enfermedad. 734

Dado el papel sustancial de la respuesta inmunitaria en la determinación de los resultados clínicos, varias terapias inmunosupresoras destinadas a limitar el daño inmune mediado se encuentran actualmente en varias fases de desarrollo.

Respuesta inmune al virus y su papel en la protección

Covid-19 conduce a una respuesta de anticuerpos a una gama de proteínas virales, pero la proteína de pico (S) y el nucleocapsido son los más utilizados en el diagnóstico serológico. Pocos anticuerpos son detectables en los primeros cuatro días de enfermedad, pero los pacientes los desarrollan progresivamente, y la mayoría logra una respuesta detectable después de cuatro semanas. 35 Se ha notificado una amplia gama de anticuerpos neutralizantes del virus, y la evidencia emergente sugiere que estos pueden correlacionarse con la gravedad, pero disminuir con el tiempo. 36 La duración y la protección de las respuestas de los anticuerpos y de los células T aún deben definirse mediante estudios con un seguimiento más largo. Las respuestas de los células T CD-4 a los coronavirus humanos endémicos parecen manifestar reactividad cruzada con SARS-CoV-2, pero su papel en la protección sigue sin estar claro. 37

Preguntas sin respuesta

Una mayor comprensión de la patogénesis para el SARS-CoV-2 será vital en el desarrollo de terapias, vacunas y modalidades de cuidado de apoyo en el tratamiento del covid-19. Se necesitan más datos para comprender los determinantes de la respuesta saludable versus disfuncional y los marcadores inmunológicos para la protección y la gravedad de la enfermedad. Los anticuerpos neutralizantes son posibles correlaciones de protección, pero pueden existir otros mecanismos de anticuerpos protectores. Del mismo modo, es necesario definir el papel protector de la inmunidad y la duración de las respuestas de los anticuerpos y de las células T, así como los correlatos de la protección. Además, necesitamos sistemas y tecnologías de pruebas óptimos para apoyar e informar la detección temprana y el manejo clínico de la infección. Es necesario una mayor comprensión de las consecuencias a largo plazo después de enfermedades agudas y enfermedad inflamatoria multisistémica, especialmente en los niños.

Preguntas para futuras investigaciones

• ¿Cuál es el papel de la tormenta de citoquinas y cómo podría informar el desarrollo de las modalidades terapéuticas, vacunas y de cuidado de apoyo?
• ¿Cuál es el período de ventana cuando los pacientes son más infecciosos?
• ¿Por qué algunos pacientes desarrollan una enfermedad grave mientras que otros, especialmente los niños, permanecen levemente sintomáticos o no desarrollan síntomas?
• ¿Cuáles son los determinantes de la respuesta saludable frente a la disfuncional, y los biomarcadores para definir correlaciones inmunitarias de protección y gravedad de la enfermedad para el triaje efectivo de los pacientes?
• ¿Cuál es el papel protector de la inmunidad de los células T y la duración de las respuestas de anticuerpos y células T, y cómo definiría los correlatos de la protección?