Comentario del artículo Publicado en el Annals of Internal Medicine. 20 de Noviembre 2020. Dal-Re R. Caplan AL.
La pandemia actual exige la concesión de licencias tempranas y el despliegue de una vacuna contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) que proporciona una eficacia «que vale la pena» (1). Sin embargo, lograr este objetivo podría comprometer 2 principios éticos que guíen la investigación clínica: la validez científica, que se basa en el equilibrio entre riesgo y beneficio, y el valor social, que depende de la prevención a corto y largo plazo de COVID-19.
Comentario 1: Justificar la aprobación frente a la validez científica y social. Una inversión fenomenal y fantástica, que nadie expresa como se va a financiar. Porque el presupuesto de la salud estaba antes de la presupuestación de la campaña. Infiero que la industria farmacéutica buscará un antiviral, que complemente el arsenal anti Covid. Vacuna y medicamento, eso sería como descubrir un combustible que no genere emanaciones de carbono.
Cinco empresas occidentales están llevando a cabo ensayos clínicos aleatorizados (RCT) controlados con placebo, fase 3, cuyo resultado principal es la prevención de enfermedades clínicas(Tabla). Cada ensayo durará hasta 2 años y tendrá al menos 1 análisis intermedio. Tan pronto como uno de estos ensayos aleatorizados RCT establezca la eficacia de la vacuna y proporciona 2 meses de datos de seguridad (2), la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) podría en pocos días o semanas licenciar la vacuna o proporcionar Autorización de Uso de Emergencia (EUA). La implementación podría comenzar inmediatamente después de cualquiera de las decisiones. La aprobación temprana es posible porque cada uno de estos ensayos ha reclutado a decenas de miles de participantes, y la Organización Mundial de la Salud y la FDA (3) requieren que las vacunas muestren sólo al menos 50% de eficacia. Estas condiciones significan que el resultado de la eficacia primaria podría establecerse en unos 50 casos en los receptores de la vacuna y 100 casos en los receptores de placebo (1). Entre los resultados secundarios se encuentran la tasa de seroconversión y los títulos medios geométricos de anticuerpos neutralizantes específicos para el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2).
Comentario 2: La OMS fija parámetros para la aprobación superior al 50%, que en el posteo anterior del blog, se estaría alcanzando el 90% o más de efectividad, sin efectos colaterales inmediatos. No se cumplieron todavía los dos meses de seguridad que estaría solicitando como mínimo la FDA, para aceptar la autorización de emergencia. Con dicho aval el planeta irá detrás de la FDA, Aprobando localmente las vacunas.
Pero este escenario no responderá preguntas sobre eficacia y seguridad a largo plazo, lo que requiere más meses de datos. Además, la implementación temprana podría interferir con la adquisición de datos a largo plazo. En los países donde se despliega la vacuna aprobada y el ensayo original continúa, los investigadores deben informar a los participantes del estudio sobre el estado de la vacuna aprobada, ya que esta información podría afectar a su disposición a seguir participando en el ensayo (4). Será necesario un reconocimiento (5), y los investigadores deben informar a aquellos que no están dispuestos a volver a confirmar si recibieron la vacuna o el placebo para que los que recibieron placebo puedan buscar la vacuna fuera del ensayo (3). Si suficientes participantes del estudio se niegan a ser reconvocados, el ensayo podría tener que ser terminado antes. Si el ensayo finaliza demasiado pronto, es posible que los investigadores no tengan suficientes datos a largo plazo para identificar problemas de seguridad a corto plazo, determinar cuánto dura la eficacia de la vacuna, determinar si la inmunidad menguante está asociada con niveles reducidos (o títulos) de anticuerpos que neutralizan el SARS-CoV-2 e identificar el nivel de anticuerpo neutralizante que se correlaciona con la inmunidad, algo que es incierto. Las consideraciones de seguridad a largo plazo son especialmente importantes para las vacunas que utilizan la tecnología de ARNm porque sus características son menos conocidas.
Comentario 3: Hasta ahora la vacuna que tardó menos tiempo en producirse fue la del Ébola, y este tiempo fue de cinco años. Por ello dos meses es muy poco tiempo. Existe una dificultad frente a la inminencia de la aprobación costará reclutar más voluntarios, porque ante la posibilidad de recibir placebo y contraer la enfermedad, optarán naturalmente por vacunarse fuera de cualquier protocolo. La innovación en las vacunas que utilizan ARN para producir el anticuerpo neutralizantes, debido a que son las tecnologías disruptivas, generan más reservas.
Lo que es menos obvio es que la concesión de licencias tempranas de cualquier vacuna única podría complicar la evaluación de las vacunas restantes. Una vez que se licencie una vacuna, los nuevos ensayos RCT controlados con placebo de otras vacunas no serán aceptables éticamente, y los RCT no inferiores serán la alternativa más probable (6). El objetivo de los ensayos no inferiores serán demostrar que la respuesta inmunitaria (es decir, los títulos o niveles de anticuerpos neutralizantes) de la vacuna candidata no es inferior a la de la vacuna aprobada dentro de un margen pre-especificado, que la FDA ha establecido como inferior al 10 % para las vacunas COVID-19 (3). Los ensayos de no inferioridad de las vacunas no son nuevos. Por ejemplo, una revisión sistemática informó de que el margen de no inferioridad era del 10 por ciento en el 74 por ciento de esos ensayos y inferior al 10 por ciento en el 22 por ciento de ellos.
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Comentario 4: La aprobación de un protocolo como útil de una vacuna, implicará que los ensayos posteriores no sean contra placebo, sino contra esa vacuna previamente autorizada. Intentando probar una respuesta inmunitaria mayor.
Otro diseño de investigación que podría reemplazar el RCT controlados con placebo es el ensayo de desafío humano controlado. En este tipo de ensayo, un número relativamente pequeño de voluntarios son vacunados con la vacuna candidata y posteriormente son desafiados con SARS-CoV-2 (7). No está claro si este diseño de prueba será aceptable para las agencias reguladoras, pero estos ensayos claramente serían demasiado pequeños para proporcionar datos de seguridad fiables.
Comentario 5: en realidad parece que estos ensayos que desafíen la respuesta inmunitaria de los pacientes que han sido vacunados, no deberían ser autorizados.
Otra cuestión es cómo la existencia de una vacuna aprobada afectará el reclutamiento para ensayos clínicos de los candidatos a vacunas restantes, independientemente del diseño del ensayo. Por ejemplo, en los países donde se despliega la vacuna aprobada, y especialmente en los países donde se administra sin cargo al receptor, es incierto cuántas personas se ofrecerían como voluntarias para un ensayo de una vacuna diferente que aún no ha demostrado protegerlas del virus.
Comentario 6: La aprobación y la utilización de una vacuna aprobada, suprime los incentivos para los voluntarios a integrarse a un estudio, con lo cual en el futuro, los reclutamientos deberán ofrecer otras alternativas, o realizarlo en países periféricos que no accedieran a vacunas aprobadas.
Para entender cómo desplegar de forma óptima las diferentes vacunas que esperamos que estén disponibles, debemos conocer sus diferentes características y especialmente sus efectos a largo plazo (8). Sin embargo, la aprobación temprana y el despliegue de algunas vacunas antes de que sepamos sus efectos a largo plazo parecen inevitables. Por ejemplo, una predicción reciente es que todos en los Estados Unidos que quieren la vacuna probablemente podrían vacunarse en abril de 2021 (9). Eso sería un gran logro. Pero también intensificaría nuestras preocupaciones sobre las cuestiones éticas que rodean la aprobación y el despliegue tempranos de las vacunas. Esta posibilidad hace que sea aún más importante para nosotros planificar ahora para tratar esas cuestiones. Una encuesta reciente encontró que el 42% de los estadounidenses no están dispuestos o no están seguros de que quieren ser vacunados (10). Tal vez más personas acepten ser vacunadas si continuamos desarrollando vacunas contra COVID-19, así como hemos iniciado ese esfuerzo.
Comentario 7: La campaña de vacunación llevará su tiempo para llegar a la población elegida para vacunar y que voluntariamente quiere vacunarse. Por ello debemos prepararnos para una campaña de vacunación prolongada, con un despliegue de equipos sin antecedentes.
Gestión y Economía de la Salud 