Pasan los días y con las vacunas hay más publicaciones periodísticas que científicas, esto nos obliga a pensar debido al impacto que tiene en el valor de las acciones, cierto oportunismo. Genera una expectativa que puede ser defraudada. Obligó a los estados a realizar contratos con los productores para asegurarse en una «preventa» una cantidad de dosis que le permitan vacunar a los trabajadores de salud, personal esencial y a los que son inmunocomprometidos. Por ello transcribo este posteo de Peter Doshi en el British Medical Journal que esta en línea con lo que opinamos.
26 de noviembre de 2020
- Peter Doshi. BMJ
Sólo la transparencia total y el escrutinio riguroso de los datos permitirán una toma de decisiones informada, argumenta Peter Doshi
En los Estados Unidos, todas las miradas están puestas en Pfizer y Moderna. Los resultados de la eficacia de primera línea de sus ensayos experimentales de vacunas covid-19 son asombrosos a primera vista. Pfizer dice que registró 170 casos de covid-19 (en 44.000 voluntarios), con una división notable: 162 en el grupo placebo frente a 8 en el grupo vacunado. Mientras tanto, Moderna dice que 95 de los 30.000 voluntarios en su ensayo en curso obtuvieron covid-19: 90 en placebo frente a 5 recibiendo la vacuna, lo que llevó a ambas compañías a reclamar alrededor del 95% de eficacia.
Pongamos esto en perspectiva. En primer lugar, se está notificando una reducción relativa del riesgo, no una reducción absoluta del riesgo, que parece ser inferior al 1 %.
En segundo lugar, estos resultados se refieren a la variable principal de los ensayos del covid-19 de esencialmente cualquier gravedad, y lo que es más importante, no la capacidad de la vacuna para salvar vidas, ni la capacidad de prevenir la infección, ni la eficacia en subgrupos importantes (por ejemplo, ancianos frágiles). Esos aún siguen siendo desconocidos.
En tercer lugar, estos resultados reflejan un momento relativamente poco después de la vacunación, y no sabemos nada sobre el rendimiento de la vacuna a los 3, 6 o 12 meses, por lo que no podemos comparar estas cifras de eficacia con otras vacunas como las vacunas antigripales (que se juzgan durante una temporada).
En cuarto lugar, los niños, adolescentes y individuos inmunocomprometidos fueron en gran medida excluidos de los ensayos, por lo que todavía carecemos de datos sobre estas poblaciones importantes.
Anteriormente argumenté que los ensayos están estudiando el punto final equivocado,y para una necesidad urgente de corregir el curso y estudiar puntos finales más importantes como la prevención de enfermedades graves y la transmisión en personas de alto riesgo. Sin embargo, a pesar de la existencia de mecanismos reglamentarios para garantizar el acceso a las vacunas manteniendo la barra de autorización alta (lo que permitiría que los ensayos controlados con placebo continuaran el tiempo suficiente para responder a la importante pregunta), es difícil evitar la impresión de que los patrocinadores están reclamando la victoria y terminando sus ensayos (Pfizer ya ha enviado a los participantes del ensayo una carta discutiendo «cruzar» de placebo a vacuna), y la FDA ahora estará bajo una enorme presión para autorizar rápidamente las vacunas.
Pero a medida que la conversación cambia a la distribución de la vacuna, no perdamos de vista la evidencia. El escrutinio independiente de los datos de ensayo subyacentes aumentará la confianza y la credibilidad de los resultados. También podría haber limitaciones importantes a los resultados del ensayo que debemos tener en cuenta.
Lo más importante es que necesitamos garantías basadas en datos de que los estudios no fueron inadvertidamente sin dejar de recibir, por lo que me refiero a que los investigadores o voluntarios podrían hacer conjeturas razonables sobre en qué grupo estaban. La ceguera es más importante cuando se miden puntos finales subjetivos como el covid-19 sintomático, y las diferencias en los efectos secundarios posteriores a la inyección entre la vacuna y el placebo podrían haber permitido con conjeturas educadas. Los ensayos controlados con placebo anteriores de la vacuna antigripal no fueron capaces de mantener completamente la ceguera del estado de la vacuna, y el reciente percance de la «media dosis» en el ensayo de la vacuna Covid-19 de Oxford aparentemente sólo se notó debido a efectos secundarios más leves de lo esperado. (Y eso es sólo uno de los muchas preocupaciones con el juicio de Oxford.)
A diferencia de un placebo salino normal, los ensayos en fase temprana sugirieron que los eventos adversos sistémicos y locales son comunes en los que reciben la vacuna. En un ensayo de Pfizer,por ejemplo, más de la mitad de los participantes vacunados experimentaron dolor de cabeza, dolor muscular y escalofríos, pero los ensayos de fase temprana fueron pequeños, con grandes márgenes de error alrededor de los datos. Pocos detalles de los grandes estudios de fase 3 se han publicado hasta ahora.
El comunicado de prensa de Moderna afirma que el 9% experimentó mialgia de grado 3 y fatiga del 10% de grado 3; La declaración de Pfizer reportó 3.8% experimentado fatiga de grado 3 y 2% grado 3 dolor de cabeza. Los eventos adversos de grado 3 se consideran graves, definidos como prevención de la actividad diaria. Las reacciones de gravedad leve y moderada están destinadas a ser mucho más comunes.
Una forma en que los datos brutos del ensayo podrían facilitar un juicio informado sobre si cualquier posible desgobosma podría haber afectado a los resultados es analizando la frecuencia con la que las personas con síntomas de covid-19 fueron referidas para pruebas confirmatorias de SARS-CoV-2. Sin una referencia para la prueba, un caso sospechoso de covid-19 no podría convertirse en un caso covid-19 confirmado, y por lo tanto es un paso crucial para ser contado como un evento primario: covid-19 confirmado por laboratorio, sintomático. Debido a que algunas de las reacciones adversas a la vacuna son en sí mismas también síntomas de covid-19 (por ejemplo, fiebre, dolor muscular), uno podría esperar una proporción mucho mayor de las personas que reciben la vacuna que han sido frotadas y probadas para SARS-CoV-2 que las que reciben placebo.
Esto supone que todas las personas con síntomas serían probados, como uno podría esperar sería el caso. Sin embargo, los protocolos de ensayo para los estudios de Moderna y Pfizer contienen un lenguaje explícito que instruye a los investigadores a utilizar su juicio clínico para decidir si se deben remitir a las personas a las pruebas. Moderna lo pone de esta manera:
«Es importante tener en cuenta que algunos de los síntomas de COVID-19 se superponen con los AR sistémicos solicitados que se esperan después de la vacunación con mRNA-1273 (por ejemplo, mialgia, dolor de cabeza, fiebre y escalofríos). Durante los primeros 7 días después de la vacunación, cuando estos ARs solicitados son comunes, los investigadores deben utilizar su juicio clínico para decidir si se debe recoger un hisopo NP.«
Esto equivale a pedir a los investigadores que hagan conjeturas sobre en qué grupo de intervención se encontraban los pacientes. Pero cuando la enfermedad y los efectos secundarios de la vacuna se superponen, ¿cómo es un médico juzgar la causa sin una prueba? ¿Y por qué se les preguntó?
Es importante destacar que las instrucciones sólo se refieren a los primeros siete días después de la vacunación, dejando claro qué papel podría desempeñar el juicio clínico en los días clave después, cuando los casos de covid-19 podrían comenzar a contar hacia la variable principal. (Para Pfizer, 7 días después de la 2a dosis. Para Moderna, 14 días.)
En un ensayo adecuado, todos los casos de covid-19 deberían haber sido registrados, independientemente del brazo del juicio en el que se haya producido el caso. (En términos de epidemiología, no debe haber sesgo de determinación o error de medición diferencial). Incluso se ha convertido en sentido común en la era Covid: «prueba, prueba, prueba». Pero si no se proporcionaron referencias para pruebas a todas las personas con síntomas de covid-19, por ejemplo porque se supuso que los síntomas se debían a efectos secundarios de la vacuna, los casos podrían pasar descontadas.
Los datos sobre el dolor y la fiebre que reducen los medicamentos también merecen un escrutinio. Los síntomas resultantes de una infección por SARS-CoV-2 (por ejemplo, fiebre o dolores corporales) pueden suprimirse con analgésicos y medicamentos para reducir la fiebre. Si las personas en el brazo vacunal tomaran estos medicamentos profilácticamente, con mayor frecuencia o durante una duración más prolongada que las del brazo placebo, esto podría haber llevado a una mayor supresión de los síntomas del covid-19 después de la infección por SARS-CoV-2 en el brazo vacunal, traduciéndose en una menor probabilidad de sospecha de covid-19, menor probabilidad de pruebas y, por lo tanto, menor probabilidad de cumplir la variable primaria. Pero en tal escenario, el efecto fue impulsado por los medicamentos, no por la vacuna.
Ni Moderna ni Pfizer han publicado ninguna muestra de materiales escritos proporcionados a los pacientes, por lo que no está claro qué instrucciones, si las hubiera, en relación con el uso de medicamentos para tratar los efectos secundarios después de la vacunación, pero el formulario de consentimiento informado para el ensayo de vacunas de Johnson y Johnson proporciona tal recomendación:
«Tras la administración de Ad26.COV2.S, la fiebre, los dolores musculares y el dolor de cabeza parecen ser más frecuentes en los adultos más jóvenes y pueden ser graves. Por esta razón, le recomendamos que tome un reductor de la fiebre o un analgésico si los síntomas aparecen después de recibir la vacunación, o por recomendación de su médico de estudio».
Puede haber mucha más complejidad en el anuncio de «95% efectivo» de lo que parece, o tal vez no. Sólo la transparencia total y el escrutinio riguroso de los datos permitirán una toma de decisiones informada. Los datos deben hacerse públicos.
Peter Doshi, editor asociado, The BMJ.
Gestión y Economía de la Salud 