Stephen J. Nicholls, MBBS, PhD1; A. Michael Lincoff, MD2; Michelle Garcia, RN, BSN, CCRC2; et al
JAMA. 2020;324(22):2268-2280. doi:10.1001/jama.2020.22258
Pregunta En pacientes tratados con estatinas con alto riesgo cardiovascular, triglicéridos altos y niveles bajos de colesterol HDL, ¿la adición de una formulación de ácido carboxílico de ácidos grasos omega-3 (ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico) a la terapia de fondo mejora los resultados cardiovasculares?
Hallazgos En este ensayo clínico aleatorizado de 13 078 pacientes que se detuvo temprano, la suplementación diaria con ácidos grasos omega-3, en comparación con el aceite de maíz, no resultó en ninguna diferencia significativa en un resultado compuesto de eventos cardiovasculares adversos importantes (relación de peligro, 0.99).
Lo que significa que estos hallazgos no apoyan el uso de esta formulación de ácidos grasos omega-3 para reducir los principales eventos cardiovasculares adversos en pacientes con alto riesgo cardiovascular.
Resultados Cuando 1384 pacientes habían experimentado un evento de punto final primario (de un evento planeado de 1600), el ensayo se detuvo prematuramente sobre la base de un análisis provisional que indicaba una baja probabilidad de beneficio clínico de omega-3 CA frente al comparador de aceite de maíz. Entre los 13 078 pacientes tratados (edad media [SD], 62,5 [9,0] años; 35% mujeres; 70% con diabetes; nivel medio de lipoproteína de baja densidad [LDL], 75,0 mg/dL; nivel medio de triglicéridos, 240 mg/dL; nivel medio de HDL-C, 36 mg/dL; y nivel medio de proteína C reactiva de alta sensibilidad, 2,1 mg/L), 12 633 (96.6%) completó el ensayo con la determinación del estado del punto final primario. El punto final principal ocurrió en 785 pacientes (12,0%) tratado con omega-3 CA vs 795 (12,2%) tratado con aceite de maíz (relación de peligro, 0,99 [IC del 95%, 0,90-1,09]; P .84). Se observó una mayor tasa de acontecimientos adversos gastrointestinales en el grupo de OMEGA-3 CA (24,7%) en comparación con los pacientes tratados con aceite de maíz (14,7%).
Conclusiones y relevancia Entre los pacientes tratados con estatinas con alto riesgo cardiovascular, la adición de omega-3 CA, en comparación con el aceite de maíz, a las terapias de fondo habituales no dio lugar a ninguna diferencia significativa en un resultado compuesto de eventos cardiovasculares adversos importantes. Estos hallazgos no apoyan el uso de esta formulación de ácidos grasos omega-3 para reducir los eventos cardiovasculares adversos importantes en pacientes de alto riesgo.
Discusión
En este ensayo clínico aleatorizado, la administración de omega-3 CA no resultó en una reducción significativa en el punto final compuesto de la muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, revascularización coronaria, u hospitalización para la angina inestable en comparación con el uso de aceite de maíz. Los resultados de este ensayo contribuyen a un gran conjunto de investigaciones clínicas que han investigado si la administración de ácidos grasos omega-3 tiene un papel en la prevención de enfermedades cardiovasculares. Los orígenes de esta investigación se basaron en observaciones de que el consumo dietético de pescados grasos o ácidos grasos omega-3 se asoció con tasas más bajas de eventos cardiovasculares incidentes en grandes estudios de cohortes. 1,2,19,20 El valor potencial de los ácidos grasos omega-3 fue apoyado por estudios epidemiológicos que demuestran una relación inversa entre las concentraciones circulantes de ácidos grasos omega-3 y el riesgo cardiovascular. 3,4 Estudios preclínicos demostraron efectos favorables de EPA y DHA en el metabolismo de la lipoproteína y una serie de otros factores biológicos implicados en la aterosclerosis,5 pero varios ensayos clínicos grandes no demostraron ningún beneficio cardiovascular con la administración de dosis bajas de ácidos grasos omega-3. 8,12,13 A pesar de estos hallazgos, el uso de venta libre de ácidos grasos omega-3 en dosis bajas está muy extendido. 21,22
Dos grandes ensayos clínicos han sugerido el beneficio potencial de formulaciones purificadas de EPA sola. El Estudio de Intervención Lipídica de la EPA de Japón (JELIS), un ensayo de etiqueta abierta que administró EPA, 1,8 g/d, en combinación con una estatina para una mediana de 4,6 años en 18 645 pacientes japoneses con hipercolesterolemia, dio lugar a menos eventos coronarios importantes en comparación con el tratamiento con estatinas solo (2,8% vs 3,5%; HR, 0,81 [IC DEL 95%, 0,69-0,95]). 10 El ensayo JELIS no se llevó a cabo utilizando estándares de atención contemporáneos: los pacientes se inscribieron con niveles medios de LDL-C de 180 mg/dL, pero se trataron con dosis muy bajas de estatinas (pravastatina 10 mg o simvastatina 5 mg), y la revascularización electiva se incluyó en un amplio punto final clínico compuesto.
El ensayo de reducción de eventos cardiovasculares con ensayo etil-intervención Icosapent (REDUCE-IT) informó que la administración de EPA, 4 g/d, en comparación con el aceite mineral durante una mediana de duración de 4,9 años en 8179 pacientes tratados con estatinas con un nivel de triglicéridos en ayunas entre 135 y 499 mg/dL (mediana, 216 mg/dL) dieron lugar a menos eventos cardiovasculares (17,2% frente a 22,0%; HR, 0,75 [IC DEL 95%, 0,68-0,83]). 11 Surgieron preocupaciones en la comunidad científica y durante las audiencias de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) de si el aceite mineral representaba un comparador neutro, particularmente en el contexto de un aumento superior al 30% del CRP en el grupo de tratamiento de aceites minerales. 23 Los análisis adicionales de ambos estudios de la EPA sugirieron una asociación inversa entre la concentración plasmática de la EPA durante el tratamiento y la tasa de eventos cardiovasculares. 24,25
Del ensayo actual se administró de forma similar una dosis de 4 g de ácidos grasos omega-3 en pacientes de alto riesgo con evidencia de dislipidemia aterogénica tratada con una estatina. En contraste con los ensayos de EPA purificado, este ensayo administró una formulación de OMEGA-3 CA compuesta de EPA y DHA. Mientras que el contenido administrado de EPA de omega-3 CA fue menor que el dispensado con icosaapent, la formulación de ácido carboxílico tiene mayor biodisponibilidad, lo que permite elevaciones sustanciales en las concentraciones de EPA, confirmadas en estudios de fase 2. 14,15 Aunque los niveles de EPA alcanzados en plasma y glóbulos rojos fueron más altos con icosaapent en REDUCE-IT en comparación con este ensayo,11 no se sabe si estas diferencias serían suficientes para explicar los resultados completamente diferentes observados. Esta incertidumbre se acentua por la observación de que no hay una reducción significativa del riesgo de eventos cardiovasculares en aquellos pacientes con mayores aumentos, en comparación con los que tienen menos, en los niveles de EPA en el ensayo actual. Además, los niveles de triglicéridos se redujeron 18% en ambos ensayos después de 12 meses, lo que también sugiere efectos bioquímicos similares de estos tratamientos. Se desconoce si la administración de ácidos grasos omega-3 en una formulación de ácido carboxílico, a diferencia de un éster etílico, podría tener efectos cardiovasculares diferenciales.
Este ensayo se detuvo prematuramente cuando se hizo evidente que la probabilidad de beneficio clínico era probable que fuera baja y había evidencia de riesgo, incluyendo una mayor, aunque pequeña, incidencia de fibrilación auricular reportada por el investigador en el grupo de tratamiento de OMEGA-3 CA. Una serie de factores potenciales pueden haber contribuido a las diferencias en los resultados de estos ensayos clínicos. Si bien la duración del seguimiento fue más larga en ambos estudios de EPA purificada, no hubo separación de las curvas de eventos en este ensayo en pacientes tratados durante una mediana de más de 3 años (Figura 2). Hubo diferencias en las poblaciones de pacientes, con este ensayo reclutando un mayor porcentaje de pacientes con diabetes y algo menos con enfermedad cardiovascular clínicamente manifiesta. Aunque el estudio se terminó prematuramente, el número de eventos de punto final primarios adjudicados fue consistente con las suposiciones originales de tamaño de la muestra (1580 vs 1600 eventos), lo que reduce la preocupación de que el ensayo pudo haber sido insuficiente. Se logró un alto nivel de seguimiento de los pacientes a pesar de los desafíos impuestos al cerrar un gran ensayo clínico multinacional durante la pandemia COVID-19.
Una posible explicación de los diferentes resultados se refiere a los comparadores utilizados. La decisión se tomó con el diseño de este ensayo de administrar aceite de maíz porque se consideró que era un comparador neutro con los menos efectos en una serie de parámetros bioquímicos asociados con el riesgo cardiovascular. 17,18 En cambio, los efectos cardiovasculares de icosapent se compararon con el aceite mineral, con efectos adversos, en comparación con el valor basal, en los niveles de apolipoproteína B, colesterol LDL y hs-CRP. 11 Estos efectos no se observaron con el grupo de aceite de maíz en este ensayo, destacando las diferencias entre el comparador utilizado en los estudios. Dado que estos parámetros son factores de riesgo bien establecidos asociados con diferencias en las tasas de eventos cardiovasculares en ensayos clínicos,26–28 los efectos bioquímicos adversos en el grupo de aceite mineral pueden haber contribuido al beneficio cardiovascular aparente observado con icosaapent. Sin embargo, la FDA posteriormente otorgó una reclamación de etiqueta para la reducción de eventos cardiovasculares para la etílica icosapent basado en análisis que concluyeron que los efectos del aceite mineral no podían explicar por completo las diferencias observadas en el resultado.
Las formulaciones de ácidos grasos omega-3 diferían en términos de su composición. Mientras que el beneficio cardiovascular se ha divulgado con la administración de formulaciones purificadas de EPA, omega-3 CA es una combinación de EPA y DHA, con el potencial de lograr concentraciones similares de EPA de tejido. Teóricamente, la falta de beneficio cardiovascular con omega-3 CA podría reflejar los efectos adversos de la coadministración de DHA. Aunque los estudios preclínicos han reportado efectos biológicos potencialmente diferenciales de EPA y DHA en estudios de células endoteliales y reactividad vascular,29–31 DHA no ha demostrado un efecto adverso sobre la aterosclerosis32,33 y niveles de DHA se han divulgado para asociar con la protección cardiovascular. 34 Además, si bien los aumentos de las concentraciones plasmáticas y de glóbulos rojos de la EPA fueron sustanciales, los aumentos porcentuales de las concentraciones de DHA fueron modestos(cuadro 2)y no se correlacionaron con las tasas de eventos (cuadro 3). En consecuencia, parece poco probable que el componente DHA de la formulación de omega-3 CA haya causado daño.
La administración de omega-3 CA se asoció con una mayor tasa de eventos adversos gastrointestinales y la interrupción del tratamiento de drogas(Tabla 5). La fibrilación auricular de nueva aparición reportada por el investigador fue más frecuente en pacientes que recibieron omega-3 CA, un hallazgo que también se informó con la administración de EPA purificada en REDUCE-IT (5,3% vs 3,9% con icosapent vs aceite mineral). 11 Estos son hallazgos potencialmente importantes que deben tenerse en cuenta en el contexto de la posibilidad de que el beneficio observado de la EPA purificada pueda haber estado relacionado con un aumento de las tasas de eventos en el grupo de tratamiento con placebo sobre aceite mineral. En consecuencia, existe cierta incertidumbre sobre si existe un beneficio neto o un daño con la administración de cualquier formulación de ácidos grasos omega-3. Dado que 2 grandes ensayos clínicos han demostrado ahora una mayor tasa de incidencia, aunque pequeña, de fibrilación auricular con administración de ácidos grasos omega-3 en dosis altas, los mecanismos que subrayan esta observación requieren una investigación adicional. Por el contrario, fue tranquilizador observar no exceso de sangrado con omega-3 CA, a pesar de la alta tasa de uso de agentes antiplaquetarios de fondo en el estudio.Limitaciones
Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, todos los pacientes tenían un alto riesgo de padecer eventos cardiovasculares futuros, y se requería terapia con estatinas de fondo. Si los beneficios podrían observarse en una población de prevención primaria de menor riesgo sigue siendo incierto. En segundo lugar, este ensayo evaluó el efecto de la administración de 4-g/d de una combinación de EPA y DHA en proporción fija. Aunque no se evaluaron diferentes dosis y proporciones, se lograron elevaciones en las concentraciones plasmáticas de EPA y DHA, pero no se observó ningún beneficio cardiovascular. En tercer lugar, ningún ensayo clínico grande ha evaluado el efecto del DHA purificado a cualquier dosis en los resultados cardiovasculares.
Gestión y Economía de la Salud 