Justificación clínica y científica del protocolo de tratamiento hospitalario “MATH +” para COVID-19

Pierre Kory ,MD, MPA, G. Umberto Meduri ,Maryland, José Iglesias

Pierre Kory, MD, MPA https://orcid.org/0000-0002-0816-9682

Utilizó esta analogía porque estos investigadores decidieron realizar este estudio de efectividad comparada contra sostén, entonces uno de los perdigones puede impactar en el colibrí, pero nunca sabremos cual fue.

Un equipo de investigadores, de prestigio y experiencia aquilatada, decidieron investigar con la aplicación de un tratamiento, que como un Bundle, le administraron a los pacientes con covid severo, se denomino MATH PLUS. M de metilprednisona. Acido Ascórbico. T de tiamina. H de Heparina. El plus con vitamina D, Zinc, atorvastatina, melatonina, famotidina. Es como disparar una proyectil con perdigones con un colibrí en vuelo.

Los medicamentos principales eran todos medicamentos muy familiares, de bajo costo y aprobados por la FDA con mecanismos terapéuticos conocidos, perfiles de seguridad bien establecidos y múltiples ensayos clínicos que mostraban beneficios en modelos de enfermedades similares como el ARDS. Las co-intervenciones adicionales también fueron respaldadas por datos clínicos tempranos prometedores, un fundamento científico sólido y / o una base de evidencia clínica preexistente para condiciones de cuidados críticos similares a las de COVID-19. Desde el desarrollo de MATH + al comienzo de la pandemia, la eficacia del tratamiento de la mayoría de los componentes del protocolo (corticosteroides, ácido ascórbico, heparina, estatinas, vitamina D, melatonina) ahora se ha validado en ensayos controlados aleatorios posteriores o se ha respaldado más firmemente con grandes conjuntos de datos de observación

El razonamiento de estos investigadores estuvo conducido y guiado por lograr sinergias entre dos medicamentos principales corticoides, heparina, con ascórbico, tiamina, zinc, etc. uniendo publicaciones en una búsqueda intensa para ver interacciones favorables. Pero como sabemos, quienes adscribimos a las ciencias de la complejidad, dividir un elefante en dos, no se logra tener dos elefantes. Pero se lo puede plantear.

Tabla de las intervenciones utilizadas en la investigación.

Como grupo de investigadores clínicos en cuidados críticos con experiencia colectiva de 100 años en primera línea de la UCI en el tratamiento de infecciones graves y síndrome de dificultad respiratoria aguda, los autores formaron un panel de expertos clínicos que llamamos Front-Line COVID-19 Critical Care Alliance (www.flccc.net).

El panel revisó en colaboración los informes clínicos, radiográficos y patológicos emergentes de COVID-19, al tiempo que inició múltiples discusiones entre una amplia red clínica de expertos clínicos de primera línea de la UCI de las zonas de brote inicial en China, Italia y Nueva York.

Sobre la base de las primeras impresiones compartidas de «lo que funcionaba y lo que no funcionaba», las crecientes publicaciones de revistas médicas y la rápida acumulación de experiencias clínicas personales con pacientes COVID-19, se creó un protocolo de tratamiento para los pacientes hospitalizados, adaptado de un protocolo creado por uno de los autores (P.E.M) en su institución de origen.

El protocolo consistía en las 4 terapias «fundamentales» de metilprednisolona, ácido ascórbico, tiamina, heparina y una serie de co-intervenciones y por lo tanto se llamó «MATH» (Tabla 1). Los medicamentos básicos eran todos medicamentos altamente familiares, de bajo costo, aprobados por la FDA con mecanismos terapéuticos conocidos, perfiles de seguridad bien establecidas y múltiples ensayos clínicos que muestran beneficios en modelos de enfermedades similares como el SRAS.

Las co-intervenciones adicionales también fueron apoyadas por datos clínicos tempranos prometedores, sólidos fundamentos científicos y/o una base de evidencia clínica preexistente para condiciones de cuidados críticos similares a las de COVID-19. Desde el desarrollo de MATH, al principio de la pandemia, la eficacia del tratamiento de la mayoría de los componentes del protocolo (corticosteroides, ácido ascórbico, heparina, estatinas, vitamina D, melatonina) han sido validados en ensayos controlados aleatorios posteriores o más fuertemente apoyados con grandes conjuntos de datos observacionales.11-16

Muchos centros intentaron igualmente desarrollar «directrices de tratamiento» para COVID-19, y aunque enfatizaron principalmente técnicas de cuidado respiratorio de apoyo, muchos también incluyeron enfoques que se retractaron rápidamente como dañinos, como «intubación temprana» o agentes terapéuticos e intervenciones cuyos mecanismos de acción sólo actividad teórica anti-SARS-CoV-2.17-21

Para estudiar la eficacia del protocolo MATH propuesto contra COVID-19, se tomó la decisión colectiva de hacerlo a través de la formación de un registro de pacientes para medir y comparar los resultados de los pacientes tratados con MATH, no sólo contra la estrategia de «cuidado de apoyo» prevaleciente, sino también contra otros enfoques de tratamiento propuestos en todo el país y en el mundo.17-19

Los autores estaban preocupados por los editoriales publicados en importantes revistas médicas revisadas por pares que argumentaban que todos los tratamientos utilizados en una enfermedad «novedosa» eran «experimentales» y por lo tanto el uso debería limitarse sólo dentro de los ensayos controlados aleatorios (RCT).

Terapias «experimentales», mejor definidos como aquellos que no tienen pruebas clínicas que apoyen o casi nula familiaridad clínica con el uso en estados de enfermedad similares, fueron adoptados y ampliamente utilizados, particularmente en las primeras semanas de la pandemia cuando se emplearon medicamentos como hidroxicloroquina, remdesivir, lopinavir/ritonavir y tocilizumab.

Sin embargo, estos agentes contrastan notablemente con las terapias principales de MATH, de las cuales hubo una amplia experiencia clínica y experiencia entre los autores, junto con evidencia clínica publicada que muestra resultados positivos cuando se utiliza en el tratamiento de pacientes con enfermedades y condiciones similares.

En algunos casos, varios ya se incorporaron a los protocolos estándar de tratamiento de la UCI para enfermedades como la neumonía grave, el síndrome de dificultad para el cuidado de la salud y la sepsis en sus instituciones. Cada elemento de MATH ha sido ampliamente estudiado en enfermedad crítica, casi todos lo suficientemente para que se hayan publicado metaanálisis sobre su uso e indicaciones, por lo que ninguno podría ser visto como una «terapia experimental», dado que se consideran más en línea con «estándar» o «cuidado de apoyo» para muchos estados de enfermedad crítica. Aunque los autores ponen un inmenso valor e importancia a la necesidad de ensayos controlados observacionales y/o aleatorizados, en un síndrome de enfermedad tan novedoso, debe reconocerse que no todas las instituciones poseen la experiencia, los recursos o la infraestructura necesarios para diseñar y llevar a cabo tales ensayos, especialmente durante una pandemia. Además, el grupo decidió contra un ensayo aleatorizado controlado con placebo diseño dado que tales ensayos requieren que los investigadores posean «equipos clínico», que es la creencia por parte del investigador de que ninguna de las intervenciones en el grupo de control o experimental es «mejor».

Con respecto a cada una de las terapias «fundamentales» individuales de MATH, todos los autores sintieron que las terapias eran superiores a cualquier placebo o poseían evidencia de un riesgo y costo mínimos en comparación con el beneficio potencial, de modo que el uso era favorecido, con estos juicios basados no sólo en la evidencia acumulada rápidamente y la visión de COVID-19, sino también de nuestro conocimiento colectivo, investigación y experiencia con cada uno de los componentes de enfermedades críticas y otras infecciones graves. Por el contrario, los autores creen que está dentro del inmenso poder y recursos de las grandes instituciones de investigación para llevar a cabo tales ensayos donde existe equipos clínico.

Aunque los autores otorgan un inmenso valor e importancia a la necesidad de ensayos controlados aleatorizados y / o observacionales bien realizados, en un síndrome de enfermedad tan novedoso, debe reconocerse que no todas las instituciones poseen la experiencia, los recursos o la infraestructura necesarios para diseñar y realizar tales ensayos, especialmente durante una pandemia. Además, el grupo se opuso a un diseño de ensayo aleatorizado y controlado con placebo dado que tales ensayos requieren que los investigadores posean un «equilibrio clínico», que es la creencia del investigador de que ninguna intervención en el grupo de control o experimental es «mejor». Con respecto a cada una de las terapias “centrales” individuales de MATH +, todos los autores sintieron que las terapias eran superiores a cualquier placebo o poseían evidencia de riesgo y costo mínimo en comparación con el beneficio potencial, de modo que se favorecía su uso,

Por el contrario, los autores creen que está dentro del inmenso poder y los recursos de las grandes instituciones de investigación llevar a cabo tales ensayos donde existe equilibrio clínico. Un poderoso ejemplo de tal logro es el ensayo RECOVERY realizado por investigadores de la Universidad de Oxford. ¹¹ Específicamente, el diseño y ejecución del ensayo RECOVERY dependió de investigadores con equilibrio clínico en torno al uso de corticosteroides en el tratamiento de un síndrome de coronavirus severo. Los autores de MATH + no poseían tal equilibrio, ya que teníamos una creencia colectiva en cuanto a la importancia crítica de la terapia con corticosteroides en COVID-19, como se evidenció anteriormente. ^{6 , 8 , 23}

Por lo tanto, no fue una sorpresa para los autores que el ensayo RECOVERY se detuviera temprano debido al exceso de muertes en un grupo de control que constaba de más de 4000 pacientes tratados con placebo. Una estimación conservadora de muerte evitable en el grupo de placebo si en cambio hubieran recibido corticosteroides es que se habrían salvado más de 200 vidas; 109 en pacientes que requieren oxígeno y 84 en aquellos en ventilación mecánica. ¹¹

La justificación científica y clínica que respalda el protocolo de tratamiento MATH + se revisará en las siguientes secciones a través de una revisión de los datos clínicos, preclínicos e in vitro publicados que respaldan cada medicamento, con especial énfasis en los estudios que involucran el tratamiento de síndromes virales y COVID-19 específicamente. La revisión concluirá con un informe sobre los datos de resultados preliminares de los 2 hospitales que adoptaron el protocolo MATH + en el tratamiento de pacientes con COVID-19

Metilprednisolona y COVID-19

La metilprednisolona se eligió en función de los siguientes criterios: (i) evidencia de enfermedad que responde a los corticosteroides, (ii) resultados de estudios clínicos relevantes, muchos de pandemias virales previas que incluyen más de 10,000 pacientes, y (iii) características farmacológicas.

De manera similar al ARDS, los pacientes con COVID-19 grave tienen una reducción significativa en la expresión del receptor de glucocorticoides en las células mieloides del líquido de lavado broncoalveolar que se relaciona negativamente con la inflamación neutrofílica pulmonar, la NETosis y la gravedad de la enfermedad. ^24 , 25 La inflamación y coagulación desreguladas observadas en COVID-19 (ver Fisiopatología) también es similar a la del SDRA multifactorial donde una amplia evidencia ha demostrado la capacidad del tratamiento prolongado con corticosteroides (CST) para regular a la baja – sistémica y pulmonar – inflamación-coagulación- fibroproliferación y acelerar la resolución de la enfermedad. ^24 , 26Además, los hallazgos de la tomografía computarizada de opacidades en vidrio deslustrado y los hallazgos histológicos de neumonía organizada, membranas hialinas, exudados inflamatorios y neumonía fibrinosa y organizada aguda son todos compatibles con la enfermedad pulmonar inflamatoria que responde a CST. ^{8 , 27 , 28}

Los estudios clínicos relevantes en el momento de la creación de MATH + incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) en pacientes adultos con SDRA no viral, estudios observacionales a gran escala en pacientes con SARS-CoV (n = 7008), H1N1 (n = 2141) , influenza y los primeros resultados de múltiples estudios observacionales de COVID-19. ^29– 35 En el SDRA no viral, los datos agregados de 10 ECA (n = 1093) mostraron que la CST se asoció con un aumento considerable para el día 28 en los días libres de VM (DMP 6,18 días, IC del 95%: 3,45 días a 8,90 días), Días sin UCI (DMP 8,12 días, IC del 95%: 3,87 días a 12,37 días) y una reducción de la mortalidad hospitalaria (RR 0,67, IC 0,52-0,870) con el mayor impacto observado con el tratamiento con metilprednisolona. ^{6 , 32 , 36} Es importante destacar que el beneficio de supervivencia observado durante la hospitalización persistió después del alta hospitalaria con observaciones de seguimiento que se extendieron hasta 1 año. ⁶ Excepto por la hiperglucemia transitoria (principalmente dentro de las 36 horas posteriores a un bolo inicial), la CST no se asoció con un mayor riesgo de debilidad neuromuscular, hemorragia gastrointestinal o infecciones nosocomiales (RR 0,83 (IC del 95%: 0,67 a 1,02).

La evidencia del beneficio en la neumonía viral (SARS, H1N1) se basa en estudios a gran escala (n = 9149) que incluyeron el ajuste de los factores de confusión y el análisis de las variables CST (tipo, momento, dosis y duración) en el resultado. ^31 , 32 Estos estudios informaron una reducción significativa de la mortalidad con una dosis y duración de la CST similar a la recomendada por el Grupo de trabajo de las guías de corticosteroides de la Sociedad de Medicina de Cuidados Críticos (SCCM) y la Sociedad Europea de Medicina de Cuidados Intensivos (ESICM) ( Figura 1). ^6 , 37 En el estudio más grande de SARS-CoV, después de ajustar por posibles factores de confusión, la metilprednisolona 80 mg / día fue segura y disminuyó el riesgo de muerte en un 63% (HR 0,37, IC del 95%: 0,24-0,56). ³¹ En el estudio H1N1, el análisis de subgrupos entre pacientes con PaO ₂ : FiO ₂ <300 mm Hg (535 frente a 462), CST de dosis baja a moderada (metilprednisolona 25-150 mg / día) redujo significativamente mortalidad (HRa 0,49 [IC 95% 0,32-0,77]) y mortalidad a los 60 días (HRa 0,51 [IC 95% 0,33-0,78]) a pesar de tener una mayor tasa de infecciones nosocomiales

Ácido ascórbico (AA) y COVID-19

Aproximadamente el 15% de los pacientes con infección por Covid-19 progresa a una enfermedad respiratoria, que en su fase inicial es compatible con OP, y si no se trata o se trata de manera insuficiente con corticosteroides progresa a una neumonitis más grave, y alrededor del 5-10% requiere ventilación mecánica que luego daña aún más el pulmón y causa SDRA a menudo coincidente con una tormenta de citocinas caracterizada por vasoplejia, hipercoagulabilidad e insuficiencia multiorgánica. ^{10 , 24 , 26} El ácido ascórbico (AA) es el antioxidante más potente e importante en mamíferos con modos de acción pleiotrópicos dirigidos a múltiples moléculas y vías biológicas involucradas en estados inflamatorios como sepsis, SDRA, traumatismos y quemaduras. ^47– 49

Un conjunto significativo de evidencia preclínica y clínica en el choque séptico y otros tipos de respuestas al estrés demuestra que el AA intravenoso puede atenuar muchas de las complicaciones potencialmente mortales de un sistema inmunológico desregulado durante la infección por Covid-19. ^{49 , 26 , 50} En contraste con la influenza y otros virus respiratorios, hay una respuesta antiviral embotada con baja producción de interferón y aumento de citocinas proinflamatorias. En una minoría de pacientes, se produce una tormenta de citocinas con una producción abrumadora de citocinas proinflamatorias y especies reactivas de oxígeno que conducen a insuficiencia orgánica progresiva. ^{24 , 26 , 51– 53}

La respuesta inmune y adaptativa innata desempeña un papel esencial en la respuesta antiviral y está mediada por la liberación de interferón α / β tipo I por macrófagos, linfocitos y células inmunitarias infectadas. ^51 , 54 Varios experimentos que emplearon ratones knockout infectados por H1N1 incapaces de sintetizar AA encontraron que la administración de AA aumenta la producción de interferón, restaura la expresión de genes necesarios para la producción de interferones y disminuye la expresión de genes proinflamatorios con una subsecuente disminución en la liberación de citocinas proinflamatorias. ^54 , 55 AA es, por tanto, un factor esencial en la respuesta inmunitaria antiviral durante la fase inicial de la infección por virus a través de la producción de IFN de tipo I. ⁵⁴

El ácido ascórbico también es un cofactor para la producción de catecolaminas endógenas y síntesis de corticosteroides. ^25– 38 Dado que los humanos, debido a una mutación evolutiva, son casi únicos entre todos los mamíferos en su incapacidad para sintetizar AA, en estados de estrés los niveles plasmáticos de AA disminuyen rápida y notablemente en comparación con otros mamíferos como las cabras que inmediatamente comienzan a producir muchos gramos de AA en estados estresados ​​o infectados. ^{49 , 56 , 57} AA revierte el deterioro por estrés oxidativo inducido por ROS de la función del receptor de glucocorticoides. ^58 , 59 Por tanto, el AA es sinérgico con los corticosteroides endógenos y exógenos en la reversión del shock. ^49 , 60En estudios clínicos, el AA administrado con o sin esteroides da como resultado una disminución de la necesidad de vasopresores y la reversión del shock. ^{49 , 57 , 59 , 60} Las propiedades antioxidantes de AA y captadoras de ROS pueden contrarrestar la producción excesiva mediada por citocinas, quimiocinas y células inflamatorias de especies reactivas de oxígeno que se sabe que causan una disminución del tono vascular y daño endotelial. ^58 , 59

Tiamina y COVID-19

La tiamina es una vitamina soluble en agua que se absorbe pasivamente en el intestino delgado. Después de la ingestión, la tiamina libre se convierte en la forma activa pirofosfato de tiamina (TPP), comúnmente conocida como vitamina B1, por la tiamina pirofosfoquinasa. La mayoría de TPP en el cuerpo se encuentra en los eritrocitos y representa aproximadamente el 80% del almacenamiento total del cuerpo. ⁶⁷ TPP es un cofactor clave para la piruvato deshidrogenasa, el guardián de la entrada en el ciclo de Krebs, sin el cual el piruvato se convertiría en lactato en lugar de acetil-coenzima A ^67.

Existen muchas otras funciones no cofactores de la tiamina dentro del sistema inmunológico, la regulación genética, la respuesta al estrés oxidativo, la actividad colinérgica, la función del canal de cloruro y la neurotransmisión. ⁶⁷ En la artritis reumatoide experimental, la tiamina aumentó la capacidad de los corticosteroides para suprimir la producción de TNF-α e IL-6. ⁶⁸

El ser humano adulto puede almacenar alrededor de 30 mg de tiamina en el tejido muscular, el hígado y los riñones; sin embargo, estas reservas pueden agotarse en tan solo 18 días después del cese de la ingesta de tiamina. ⁶⁷ Un síndrome de deficiencia de tiamina, beriberi, tiene varias similitudes con la sepsis, que incluyen vasodilatación periférica, disfunción cardíaca y niveles elevados de lactato. ⁴⁹ En la enfermedad crítica, la prevalencia de deficiencia de tiamina es del 10-20% al ingreso y puede aumentar hasta un 71% durante la estadía en la UCI, lo que sugiere un rápido agotamiento de esta vitamina. ^69 , 70 Con base en datos limitados, no se detectó asociación entre niveles de tiamina, marcadores de estrés oxidativo y mortalidad. ^70 , 71

En un estudio, se informó una correlación negativa significativa entre los niveles de tiamina y ácido láctico en pacientes con sepsis sin disfunción hepática. ⁶⁹ En un ensayo piloto aleatorizado controlado (ECA) de pacientes con shock séptico (n = 88), la administración de tiamina (200 mg dos veces al día durante 7 días) redujo los niveles de lactato y mejoró la mortalidad con el tiempo en un subgrupo predefinido de pacientes con deficiencia de tiamina (35% de la cohorte). ⁷² En un estudio de cohorte emparejado, retrospectivo, unicéntrico, la administración de tiamina dentro de las 24 horas posteriores al choque séptico (n = 123) se asoció con una mayor probabilidad de eliminación de lactato y una reducción de la mortalidad a los 28 días. ⁷³En un estudio aleatorizado de pacientes sometidos a cirugía gastrointestinal, la administración de tiamina (200 mg / día durante 3 días) se asoció con una reducción significativa del delirio posoperatorio. ⁷⁴

Cabe señalar que el aumento de la secreción de IL-17 por las células TH17 contribuye a la tormenta de citocinas proinflamatorias característica de COVID-19. ⁷⁵ En un estudio ex vivo, Vatsalya et al demostraron que 200 mg de tiamina / día disminuían la activación de las células TH17. ⁷⁶

Dados estos resultados prometedores y el perfil de seguridad favorable, el protocolo MATH + incluyó la suplementación con tiamina como parte de la terapia de combinación en pacientes con COVID-19 en estado crítico.

Anticoagulación y COVID-19

Desde las primeras experiencias clínicas en el cuidado de pacientes con COVID-19, surgieron informes médicos de exceso de coagulación en China e Italia. ^77– 79 Las infecciones son activadores reconocidos de las respuestas inflamatorias y de coagulación como parte de la defensa del huésped, y en COVID-19, aunque los pacientes presentan una elevación prominente del dímero D y los productos de degradación de fibrina / fibrinógeno, como se ve típicamente en la coagulación intravascular diseminada tradicional CID Inicialmente se observan pequeñas o ninguna anomalía en el tiempo de protrombina (TP), el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) y el recuento de plaquetas. ⁷⁷ El término Coagulopatía asociada a COVID-19 (CAC) se creó para describir estas anomalías en las pruebas, aunque no se observa una alteración de la coagulación típica que provoca un aumento del sangrado. ⁷⁷ Por el contrario, casi todos los informes clínicos publicados describen la CAC como una condición «hipercoagulable».

La tromboelastografía (TEG) ha esclarecido mejor la naturaleza hipercoagulable del CAC dada su capacidad para evaluar tanto la dinámica protrombótica como la hipocoagulable de la sangre completa a medida que forma un coágulo en condiciones de bajo esfuerzo cortante. Un grupo que incluía a uno de los autores (PK) publicó recientemente una serie de casos de estudios de TEG de la primera ola de pacientes con COVID-19 encontrados que revelaron de manera consistente hipercoagulabilidad con amplitudes rápidas y grandes de formación de coágulos con poca o ninguna actividad fibrinolítica presente. ^80 , 81 Estos primeros conocimientos, junto con la gran cantidad de investigaciones posteriores revisadas a continuación, sirvieron como base inicial para el régimen anticoagulante más agresivo incorporado en MATH +.

Dado que las investigaciones sobre CAC encontraron hipercoagulabilidad severa, no es sorprendente que la mayoría de los datos publicados reporten una frecuencia de coagulación más alta que la informada anteriormente en pacientes con COVID-19 críticamente enfermos a pesar de recibir tromboprofilaxis. Helms y col. ⁸² de Francia informaron una incidencia del 16,7% de TEV (principalmente embolia pulmonar) en sus pacientes con insuficiencia respiratoria COVID-19; una incidencia 6 veces mayor que una población equiparada de pacientes con SDRA sin COVID tratados un año antes. Igualmente alarmante, el 96,6% de los pacientes en terapia de reemplazo renal continua desarrollaron coagulación del circuito. En 2 estudios de Holanda, la incidencia de TEV en pacientes de UCI fue de hasta un tercio el día 7 y superior al 50% después del día 14. ^72 , 79

En un estudio de cribado ecográfico de las extremidades inferiores de una población de UCI con 2/3 de anticoagulación sistémica (AC) y 1/3 de tromboprofilaxis, se encontró TEV en el 69% de los pacientes, con una incidencia del 100% en los que recibieron profilaxis y del 56% en pacientes en AC. ⁸³ Las tasas de TEV informadas en las poblaciones de UCI de pacientes con COVID-19 anteriores son magnitudes más altas que la tasa aproximada del 8% de TEV informada en estudios previos de pacientes de UCI sin COVID-19 que recibieron tromboprofilaxis. ⁸⁴

A diferencia de los pacientes de la UCI de COVID-19, las tasas de TEV en los pacientes hospitalizados de la sala de COVID-19 han sido menores. Middeldorp informó una incidencia acumulada de 9,2% de TEV, similar a las incidencias anteriores a COVID-19 en pacientes que no asistían a la UCI; sin embargo, otro estudio encontró una incidencia acumulada del 27% con una trombosis arterial del 4% que resultó en una incidencia combinada del 29%. ^85 , 86 Sin embargo, no todos los estudios de pacientes de las salas de hospital encontraron incidencias tan altas, por ejemplo, Lodigiani et al ⁸⁷ informaron una incidencia del 6.6% en esta población, mientras que Cattaneo et al encontraron que en una población de 388 pacientes con COVID-19, 64 de los cuales se sometió a una ecografía de la pierna de detección, ningún paciente desarrolló TEV. ⁸⁸

Con respecto a las incidencias de EP solo, una revisión sistemática reciente de la prevalencia de EP en COVID-19 analizó 52 estudios que incluyeron 20,523 pacientes e informaron una prevalencia combinada notablemente aumentada del 9% en pacientes que no asistían a la UCI y del 19% entre los pacientes de la UCI. ⁸⁹

Además de la incidencia marcadamente elevada de trombosis «macrovascular», las autopsias también han revelado trombosis microvasculares extensas, y un informe encontró lesión endotelial grave asociada con la presencia de virus intracelular y membranas celulares rotas y trombosis generalizada con microangiopatía. ⁹⁰ Otro encontró que los microtrombos capilares alveolares eran 9 veces más prevalentes en pacientes con COVID-19 que en pacientes con influenza (p <0,001). ⁹¹ La trombosis microvascular también es una característica prominente en múltiples órganos, en algunos casos a pesar de la anticoagulación completa e independientemente del momento del curso de la enfermedad, lo que sugiere que juega un papel temprano en la causa de la enfermedad. ⁹²Una serie reciente de autopsias encontró que en 17 de los 25 pulmones examinados, se encontraron trombos de fibrina intravascular dentro de arterias o arteriolas de tamaño mediano, mientras que en 23 de los 25, se encontraron agregados y / o trombos de plaquetas en arterias, arteriolas y capilares de tamaño mediano. ⁹³ Aún más preocupantes fueron los hallazgos cerebrales donde se observó una presencia generalizada de microtrombos e infarto agudo en 6 de 20 casos. En 2 de los casos con infarto clínico hubo lesión cerebral anóxica global. Además, en una revisión sistemática reciente que examinó la incidencia de accidente cerebrovascular en COVID-19, la proporción de pacientes de COVID-19 con accidente cerebrovascular (1,8%, IC del 95%: 0,9-3,7%) fue 8 veces mayor que la informada entre pacientes hospitalizados con influenza ( 0,2%). ⁹⁴Más preocupante fue la sugerencia de que estas estimaciones eran casi con certeza una gran subestimación debido a; 1) diagnósticos de accidente cerebrovascular perdidos en los no extubados y que murieron, 2) las restricciones y, por lo tanto, la falta de autopsias, y 3) la disminución bien reconocida en el número de pacientes con síntomas cerebrovasculares agudos que buscan atención médica en la era de COVID-19 .

Dadas las incidencias tan altas y devastadoras de trombosis macro y microvasculares en múltiples órganos entre los pacientes con COVID-19, una cuestión clínica importante es si la terapia anticoagulante puede mejorar los resultados de los pacientes con COVID-19. Tang informó por primera vez sobre 449 pacientes con COVID-19 «grave» y descubrió que la heparina de bajo peso molecular (HBPM), la mayoría de las veces en dosis profilácticas, se asoció con un gran beneficio en la mortalidad en el subgrupo de pacientes con sepsis puntuación de coagulopatía inducida ≥ 4 (40,0% frente a 64,2%, p = 0,029), o dímero D> 6 veces el límite superior de la normalidad (32,8% frente a 52,4%, p = 0,017). ⁹⁵Un gran estudio del Hospital de Mont Sinai en la ciudad de Nueva York en 2.777 pacientes informó una mortalidad del 29,1% en los tratados con AC terapéutico en comparación con el 62,7% que no recibió la dosis de tratamiento. ⁹⁶ Otro estudio encontró que entre 49 pacientes con ventilación mecánica, el 33% fueron diagnosticados con EP y que el uso de tromboprofilaxis de alta intensidad se asoció con una menor ocurrencia de EP (2/18; 11%) que un régimen estándar (11/22; 50% —O 0,13 [0,02-0,69]; p = 0,02).

Melatonina y COVID-19

La melatonina ( N -acetil-5-metoxitriptamina) se sintetiza a partir del triptófano en la glándula pineal y en las mitocondrias de casi todas las células del cuerpo. ¹⁰⁸ La melatonina se libera de la glándula pineal hacia la circulación sistémica, alcanzando una concentración plasmática entre 80 y 120 pg / mL por la noche y 10-20 pg / mL durante el día. La melatonina se une a 2 subtipos de receptores: MT1 y MT2. ¹⁰⁹ Los receptores de melatonina son receptores acoplados a proteína G (GPCR) que activan e inhiben una constelación de vías de señalización intracelular.

Además de su papel en la regulación del ritmo circadiano, la melatonina es un potente antioxidante e inmunorregulador que controla tanto la respuesta inmune innata como la adaptativa ^108 , 110 El efecto antioxidante de la melatonina coopera con sus acciones antiinflamatorias regulando positivamente los antiinflamatorios. -enzimas oxidativas (p. ej. superóxido dismutasa), enzimas prooxidativas reguladoras a la baja (p. ej. óxido nítrico sintasa), y al interactuar directamente con los radicales libres, actuando como eliminador de radicales libres. ^108 , 111 La melatonina juega un papel importante en la protección de las mitocondrias del daño oxidativo, por lo que juega un papel fundamental en el mantenimiento de la producción de energía. ¹⁰⁸La melatonina tiene importantes propiedades antiinflamatorias, antiapoptóticas, anti activación de NF-κB y se ha demostrado que reduce los niveles de citocinas proinflamatorias. ^112– 115

Los niveles de melatonina descienden drásticamente después de los 40 años; Estos también son los pacientes con mayor riesgo de desarrollar COVID-19 y de morir a causa de la enfermedad. ^116 , 117

La disfunción endotelial inducida por SARS-CoV-2 se inicia por aumentos en los niveles de fosforilación de JAK2 y STAT3, produciendo mayores cantidades de especies reactivas de oxígeno. ¹¹⁸ Estos cambios se pueden revertir mediante la administración de melatonina al disminuir la producción de anión superóxido, peróxido de hidrógeno y peroxinitrito. ¹¹² La utilidad clínica de la melatonina en COVID-19 se demostró por primera vez en un gran registro prospectivo creado para identificar los factores de riesgo para el desarrollo de una prueba de SARS-CoV-2 positiva. ^dieciséisLos investigadores encontraron que la intervención más potencialmente impactante para reducir el riesgo de dar positivo fue si los pacientes tomaban melatonina, paroxetina o carvedilol, todos los medicamentos que se habían identificado previamente en estudios de reutilización de fármacos para tener una actividad específica y un beneficio potencial contra el SARS-CoV- 2. ^16 , 115

El uso de melatonina oral por humanos es sumamente seguro, con sólo efectos secundarios menores como dolor de cabeza y somnolencia. Se informa que la dosis letal 50 (LD 50) de melatonina es infinita; es decir, es imposible administrar una dosis suficientemente grande de melatonina para matar a un animal. Cabe señalar que existe una marcada variabilidad en el metabolismo hepático de primer paso, lo que resulta en una marcada imprevisibilidad en los niveles séricos. ¹¹⁶ Además, se desconoce la dosis óptima de melatonina en “individuos sanos” y aquellos con trastornos inflamatorios. Para pacientes con COVID-19, sugerimos una dosis de entre 6 y 12 mg, tomados por la noche. ¹¹² Sin embargo, se ha sugerido una dosis de hasta 400 mg. ¹¹⁴

Zinc y COVID-19

Es probable que el zinc tenga un papel importante en la profilaxis de COVID-19, en el tratamiento de la fase sintomática temprana y en la limitación de la desregulación inmunitaria y la tormenta de citocinas asociada en la fase pulmonar. ¹¹⁹El zinc es un oligoelemento nutricionalmente fundamental y es el segundo metal traza más abundante en el cuerpo humano después del hierro. Dado que el zinc no tiene un depósito de almacenamiento importante en el cuerpo, la deficiencia de zinc se produce fácil y rápidamente. Debe reconocerse que los mismos factores dietéticos que conducen a la deficiencia de zinc con frecuencia dan como resultado la deficiencia de otros micronutrientes. El zinc juega un papel importante en la respuesta inmunitaria antiviral (y antibacteriana) del huésped. Además, el zinc es directamente viricida. El zinc es un componente de más de 1000 factores de transcripción, incluidas las proteínas de unión al ADN, y se requiere en más de 300 metaloenzimas. El zinc juega un papel central en la diferenciación y proliferación celular, y su deficiencia causa una respuesta inmune deteriorada, una mayor susceptibilidad a infecciones y una cicatrización de heridas deteriorada.^120 , 121 El zinc es necesario para el funcionamiento óptimo de la inmunidad tanto innata como adaptativa. El estado del zinc afecta fuertemente la función de los linfocitos T y B y la formación de anticuerpos. ^{120 La} función inmunológica deteriorada debido a un estado inadecuado de zinc puede ser la causa más común de inmunodeficiencia secundaria en humanos. La deficiencia de zinc es un importante problema de salud pública que afecta a 2 mil millones de personas en todo el mundo, incluida una proporción considerable de la población occidental. ^{120 , 121– 123} Se informa que los niveles de zinc son muy bajos en pacientes críticamente enfermos, particularmente aquellos con sepsis e insuficiencia respiratoria aguda. ^124– 126 Se ha informado que los niveles bajos de zinc se asocian con infecciones recurrentes y aumento de la mortalidad hospitalaria. ¹²⁷ Además, se ha demostrado que la deficiencia de zinc potencia la lesión pulmonar inducida por el ventilador. ¹²⁸

Estudios anteriores han demostrado el beneficio de la suplementación con zinc en las infecciones virales, sobre todo en las infecciones del tracto respiratorio superior. Los metanálisis de ECA han demostrado que las pastillas de zinc a una dosis de ≥ 75 mg / día (zinc elemental) administradas dentro de las 24 horas posteriores al inicio de los síntomas y tomadas durante al menos 5 días redujeron significativamente la duración de los síntomas del resfriado común, la ausencia escolar y la uso de antibióticos. ^{129 , 130 Los} ensayos de pastillas de zinc en dosis bajas (<75 mg / día de zinc) no encontraron ningún efecto sobre la duración de los resfriados. Sin embargo, cuando se combina con vitamina C, se informó que el zinc en dosis bajas reduce la duración de los síntomas del resfriado común. ¹²³Cuando se usa de forma profiláctica durante al menos 5 meses, las pastillas de zinc a una dosis ≥ 75 mg / día reducen el riesgo de desarrollar un resfriado común. Se informó que la administración de suplementos de zinc a los pacientes ancianos de los hogares de ancianos reduce la incidencia de neumonía. ¹³¹ Los eventos adversos de las pastillas de zinc incluyen mal sabor y mayor incidencia de náuseas.

Vitamina D y COVID-19

La vitamina D se obtiene a través de la dieta o se produce en la piel mediante la luz UVB. Aparte de su papel conocido en el metabolismo del calcio y la salud ósea, también tiene papeles importantes en el sistema inmunológico, incluido el apoyo de las barreras endoteliales y la inmunidad innata y adaptativa. ¹³⁶ El sistema inmunológico innato en COVID-19 produce citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, mientras que la vitamina D reduce la producción de citocinas Th1 proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral α y el interferón γ y aumenta la expresión de citocinas antiinflamatorias por macrófagos. ^137– 139

Dado su papel importante en la función inmunológica, muchos han planteado la hipótesis de que la deficiencia de vitamina D aumenta la susceptibilidad a las infecciones y que la suplementación puede mejorar los resultados, particularmente en COVID-19. ^{140 , 141 Los} datos que apoyan la teoría de que la deficiencia conduce a infecciones se basan en gran medida en el hecho de que las infecciones de influenza estacional generalmente alcanzan su punto máximo junto con las épocas del año en que las concentraciones de 25 (OH) D son más bajas. ¹⁴² Además, el inicio de la epidemia y una mayor carga de casos en los países durante la temporada de invierno también plantea la posible asociación con un nivel bajo de vitamina D. ¹⁴³ Rhodes et al ¹⁴⁴identificó por primera vez este vínculo comparando la mortalidad de COVID-19 en relación con la latitud del país y encontró que, incluso después de ajustar por edad, hubo un aumento del 4.4% en la mortalidad por cada grado de latitud al norte de 28 grados. Además, las minorías étnicas tanto en los Estados Unidos como en el Reino Unido tienen altas tasas de deficiencia de vitamina D, lo que podría explicar por qué las tasas de mortalidad en estas poblaciones son mucho más altas. Recientemente, una fuerte evidencia que respalda un papel profiláctico de la suplementación con vitamina D en COVID-19 proviene de un gran análisis observacional de pruebas anónimas de un laboratorio nacional que incluyó a más de 190,000 pacientes de los 50 estados. Analizaron los resultados de la prueba del SARS-CoV-2 entre pacientes con un nivel de vitamina D extraído en algún momento de los 12 meses anteriores.¹⁴⁵

Dadas las fuertes asociaciones de la deficiencia de vitamina D con tasas más altas de infecciones virales, múltiples estudios han probado si la suplementación con vitamina D puede reducir este riesgo. Aunque los estudios han entrado en conflicto con sus hallazgos, un metaanálisis reciente de 2018 encontró que la suplementación regular con vitamina D disminuyó el riesgo de infecciones agudas del tracto respiratorio, con los efectos más profundos en pacientes con deficiencia grave de vitamina D. ¹⁴⁶

El riesgo de insuficiencia de vitamina D y los beneficios de la suplementación previa a la enfermedad se destacaron más recientemente en un estudio iraní de 235 pacientes con niveles de vitamina D medidos al ingreso. ¹⁴⁷ Encontraron que de los pacientes con COVID-19 grave, el 67,2% presentaban insuficiencia de vitamina D. Además, las tasas de mortalidad de los pacientes mayores de 40 años con y sin suficiente vitamina D fue del 9,7% frente al 20%, lo que sugiere que la vitamina D tiene un papel importante en la modulación de la respuesta inmunitaria.

En la UCI, la deficiencia de vitamina D es común y los niveles disminuyen rápidamente después del ingreso. ^148 , 149 Además, la deficiencia tiene fuertes correlaciones negativas con los resultados, a saber, una mayor mortalidad. ^150 , 151 Se realizaron múltiples estudios iniciales sobre la suplementación con vitamina D en poblaciones críticamente enfermas y se incluyeron en un metanálisis de 2017 que encontró un efecto estadísticamente significativo en la reducción de la mortalidad. ^152 , 153 Sin embargo, más recientemente, se publicaron los resultados de un ensayo grande, prospectivo, multinacional, doble ciego, controlado con placebo (VIOLET) sobre los efectos de la suplementación con colecalciferol en pacientes críticamente enfermos con deficiencia de vitamina D. ¹⁵⁴Los resultados del estudio, sorprendentemente, fueron profundamente negativos en el sentido de que no se encontraron beneficios de administrar un gran suplemento de dosis única administrado en el momento de la admisión en la UCI. Además, no se encontraron beneficios en ningún subgrupo individual, incluso entre aquellos con enfermedades más graves o con deficiencias más graves.

Aunque los hallazgos del ensayo VIOLET sugieren fuertemente que la suplementación con vitamina D por sí sola no tiene ningún beneficio como intervención en los enfermos críticos, nuestra inclusión de la vitamina D en el tratamiento con COVID-19, además de la evidencia que sugiere la posibilidad de un papel terapéutico más potente en ambos síndromes virales y COVID-19 (probablemente se incluyeron pocos pacientes con síndromes virales en el estudio VIOLET), se basa en gran medida en la mejora terapéutica del efecto de los corticosteroides cuando se coadministra con vitamina D, similar a los efectos sinérgicos de los corticosteroides con la vitamina C . ¹⁵⁵Los investigadores han demostrado que la vitamina D regula positivamente los receptores de glucocorticoides, lo que conduce a un aumento de la apoptosis de las células T, mientras que también puede mejorar el efecto de los corticosteroides y la supresión de la producción de citocinas en los monocitos de las células de la sangre periférica. ^156– 158

Recientemente, en un ECA piloto de tratamiento con vitamina D en pacientes hospitalizados con COVID-19 que usaban calcifediol, el precursor directo de la forma activa de vitamina D en suero, los pacientes fueron tratados el día de la admisión con una dosis oral de 0,532 mg (aproximadamente equivalente en potencia a una dosis de 68.000 UI de vitamina D ₃ ), luego administraron la mitad de la dosis el día 3, el día 7 y posteriormente semanalmente. Encontraron que de los 50 pacientes tratados con calcifediol, uno requirió ingreso en la UCI (2%) mientras que de 26 pacientes no tratados, 13 requirieron ingreso en la UCI (50%), p <0,001, OR 0,02 [0,002-0,17] . ¹⁴Ninguno de los pacientes tratados murió mientras que 2 pacientes del grupo de control murieron. Los autores concluyeron que el calcifediol parece reducir la gravedad de la enfermedad, pero se necesitarán ensayos más grandes para proporcionar una respuesta más definitiva.

Por lo tanto, los datos disponibles sugieren que la suplementación con altas dosis de vitamina D es beneficiosa no solo en la prevención de infecciones virales sino también en COVID-19 y en la mejora de los efectos de la terapia con corticosteroides.

Terapia con estatinas y Covid-19

Las estatinas son medicamentos que reducen los niveles de lípidos, pero también tienen múltiples acciones antiinflamatorias. Más de una década de estudios observacionales, tanto emparejados como no emparejados, mostraron beneficios en gran medida consistentes en pacientes con sepsis y / o SDRA. ¹⁶³ Luego se realizaron múltiples ensayos controlados aleatorios utilizando varias estatinas y dosis; sin embargo, en un metanálisis bien realizado de ECA en sepsis que incluyó a 2628 pacientes, no se encontraron diferencias en la mortalidad entre los grupos. ¹⁶⁴ De manera similar, en los ensayos de ARDS, un metanálisis de 2016 no encontró diferencias en los resultados importantes. ¹⁶⁵Sin embargo, en un editorial que revisó los resultados de los ensayos STATInS y HARP-2, encontraron que una alteración de solo 3 eventos habría producido resultados estadísticamente significativos a favor del uso de estatinas según los resultados de mortalidad. ^166– 168 Este bajo «índice de fragilidad» sugiere que existen beneficios en subgrupos, pero luego se «pierden» en las poblaciones heterogéneas que a menudo se incluyen en los ECA de síndromes de enfermedades críticas como el SDRA y la sepsis. Esta hipótesis fue aparentemente validada por un análisis secundario del ensayo HARP-2 en el que los autores dividieron a los pacientes en 2 fenotipos de SDRA, un tipo «hiperinflamatorio» e «hipoinflamatorio». ¹⁶⁹El grupo hiperinflamatorio tuvo valores más altos de sTNFr-1 e IL-6, recuentos plaquetarios más bajos, más uso de vasopresores, menos días sin ventilador y una mortalidad a 28 días mucho más alta. Cuando el fenotipo hiperinflamatorio recibió 80 mg de simvastatina, se encontró una reducción grande y estadísticamente significativa de la mortalidad. Además, en COVID-19, 2 estudios retrospectivos han demostrado una fuerte asociación del uso de estatinas con la supervivencia. En un gran estudio de 13,981 pacientes en China, entre los cuales 1,219 recibieron estatinas, la mortalidad por todas las causas se redujo casi a la mitad en los pacientes tratados con estatinas (HR = .58, (95% CI, 0.43-0.80, p = .001). ¹³En un estudio más pequeño en los EE. UU., Un grupo encontró que entre un grupo de 88 pacientes, el 55% de los cuales murieron, el uso de atorvastatina se asoció con un riesgo 73% menor de progresión a la muerte (aHR 0.38 (95% CI 0.18-0.77, p = 0,008). ¹⁷⁰ por lo tanto, dada la hiperinflamación frecuente y niveles elevados de IL-6 en COVID-19 insuficiencia respiratoria, parece razonable a la terapia emplean estatina. Atorvastatin es favorecido debido a su perfil fármaco-interacción más favorable y un mayor Se debe utilizar una dosis de 80 mg, similar a la del ensayo HARP-2.

Famotidina y COVID-19

La famotidina, un antagonista del receptor de histamina-2 (H2RA), aunque se usa comúnmente para suprimir la producción de ácido en el estómago, también se sabe que tiene propiedades in vitro que no solo inhiben la replicación viral como en el VIH, sino que también ejercen efectos estimulantes en casi todos células inmunes del sistema inmunológico innato y adaptativo. ¹⁷¹ También puede prevenir la inhibición de las citocinas H2 R y prevenir la inhibición por la histamina en la liberación de citocinas Th-1. ^172 , 173

Los H2RA han demostrado su eficacia en el pasado contra otros virus. La cimetidina, y menos la famotidina, mostró una reducción de la infección viral por VIH in vitro, aumentó la eliminación de las verrugas causadas por el virus del papiloma humano y pareció eficaz para mejorar los síntomas asociados con la infección crónica por el virus de Epstein-Barr. ^174– 176 De hecho, el citrato de ranitidina bismuto inhibió eficazmente la nucleósido trifosfato hidrolasa y las actividades de desenrollado del ADN de la helicasa del coronavirus del SARS y redujo drásticamente sus niveles de replicación en las células infectadas. ¹⁷⁷

Dada la evidencia previa de efectos anti-virales, y en particular anti-SARS-CoV y del sistema inmunológico, Freedberg et al realizaron un estudio de cohorte retrospectivo utilizando el emparejamiento por puntuación de propensión en pacientes con COVID-19 en un solo centro médico. El grupo de tratamiento recibió famotidina dentro de las 24 horas posteriores al ingreso. Se incluyeron 1620 pacientes, 81 de los cuales recibieron famotidina. Descubrieron que el uso de famotidina se asoció con una gran reducción del riesgo de muerte o intubación (índice de riesgo ajustado (HRa) 0,42; IC del 95%: 0,21-0,85) y también con un riesgo reducido de muerte sola (HRa 0,30; IC del 95%: 0,11 -0,80). ¹⁷⁸Un hallazgo asociado interesante fue que en los pacientes que tomaban inhibidores de la bomba de protones, no se observó una reducción del riesgo de resultados en los pacientes. Aunque se trata de un estudio observacional, se realizó un emparejamiento por puntuación de propensión entre los grupos y se observó una gran diferencia en la intubación y la muerte. Aunque tal estudio debe considerarse estrictamente como generación de hipótesis solo con la necesidad de un ECA para validar de manera óptima, en el ínterin, dada la plausibilidad biológica, la eficacia previa contra otros virus junto con un perfil de seguridad bien conocido, bajo costo, alto disponibilidad y una reducción potencialmente grande asociada en la mortalidad, el uso de famotidina en el tratamiento de COVID-19 parece razonable. Las dosis utilizadas en el estudio Freedberg fueron 10 mg en el 17%, 20 mg en el 47% y 40 mg en el 35% con una mediana de 5,8 días de uso. ¹⁷⁸

Manejo de la insuficiencia respiratoria

Aunque una revisión exhaustiva del soporte óptimo de la oxigenación y la ventilación en la insuficiencia respiratoria COVID-19 está más allá del alcance de este manuscrito, se deben reconocer varios conocimientos fisiológicos clave.

Las primeras publicaciones destacaron rápidamente la desconcertante discordancia entre el grado de hipoxemia y el modesto trabajo respiratorio observado en pacientes con COVID-19, describiéndolo como “hipoxemia silenciosa” y pacientes como “hipoxémicos felices”. ^179 , 180De manera similar, poco después de que se instituyó la ventilación mecánica, los grados inesperadamente altos de distensibilidad pulmonar junto con hipoxemia severa se consideraron un nuevo fenotipo «L». Aunque las razones de la falta de disnea son múltiples, las que más contribuyen son; 1) El COVID-19 temprano es una «neumonía organizativa» que representa una infiltración celular en los alvéolos y los conductos en lugar de la acumulación / edema de líquido alveolar como en el SDRA clásico, lo que hace que el pulmón esté «seco y liviano» versus «pesado y lleno de líquido» y, por lo tanto, conduce a menos trabajo de energía para inflar y contrarrestar la eliminación del reclutamiento, 2) la hiperperfusión paradójica, aún no explicada, de los focos de neumonía organizada, lo que sugiere una falla de la vasoconstricción pulmonar hipóxica típica y causa una hipoxemia desproporcionada ( Figura 2) y 3) la probable coagulación micro y / o macrovascular temprana y extensa no detectada en los estudios de imágenes de rutina

Resultados de mortalidad hospitalaria del protocolo MATH + y COVID-19

El protocolo MATH + ( Tabla 1 ) revisado anteriormente se ha implementado en el tratamiento de pacientes con COVID-19 en 2 hospitales de Estados Unidos; United Memorial Hospital en Houston, Texas (JV) y Norfolk General Hospital en Norfolk, Virginia (PEM). MATH + se proporcionó sistemáticamente al ingreso en el hospital de United Memorial, mientras que en Norfolk General, el protocolo se administró al ingreso en la UCI. Los datos de resultados hospitalarios disponibles para pacientes con COVID-19 tratados en estos 2 hospitales al 20 de julio de 2020 se proporcionan en la Tabla 2, incluida la comparación con las tasas de mortalidad hospitalaria publicadas de múltiples publicaciones de COVID-19 en los Estados Unidos y el mundo. La mortalidad hospitalaria promedio en estos 2 centros en más de 300 pacientes tratados es del 5,1%, lo que representa una reducción del riesgo absoluto de más del 75% en la mortalidad en comparación con la mortalidad hospitalaria promedio publicada del 22,9% entre los pacientes con COVID-19. Aunque esta es una comparación limitada debido a la falta de datos con respecto a la gravedad de la enfermedad y los tratamientos proporcionados, la baja mortalidad informada en los 2 centros dentro de un tamaño de muestra considerable de pacientes proporciona evidencia clínica de apoyo para la justificación fisiológica y la eficacia del protocolo de tratamiento MATH + . Una limitación de esta comparación es que todos los estudios comparativos se publicaron antes de que el ensayo RECOVERY identificara las mejoras en la mortalidad con el uso de corticosteroides y, por lo tanto, con un uso más generalizado de corticosteroides, la mortalidad informada de otros centros puede disminuir con el tiempo. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que en el ensayo RECOVERY, incluso en los pacientes que se beneficiaron de corticosteroides como los que recibieron oxígeno o que requirieron ventilación mecánica, las tasas de mortalidad a los 28 días todavía se encontraban entre el 20% y el 30% respectivamente, mientras que los pacientes que no tomaban oxígeno tenían tasas de mortalidad entre el 10-20% dependiendo de si se usaban corticoides, todas más altas que los centros que usaban el protocolo MATH +.

Conclusión

En conclusión, los variados mecanismos fisiopatológicos identificados en COVID-19 probablemente requieran múltiples agentes terapéuticos que trabajen en conjunto para contrarrestar las diversas y deletéreas consecuencias de esta respuesta inmune aberrante. Es sumamente improbable que se encuentre una «fórmula mágica», o incluso un medicamento que sea eficaz en múltiples etapas de la enfermedad. En cambio, el protocolo de tratamiento Math + ofrece una combinación económica de medicamentos con un perfil de seguridad bien conocido basado en un sólido fundamento fisiológico y una base de evidencia clínica cada vez mayor que potencialmente ofrece un enfoque que salva vidas para el tratamiento de los pacientes con COVID-19.

Comentario Final:

Esta afirmación no donde surge, la mortalidad tan baja, si en el mundo científico, se hubiera vislumbrado tendría que haber impactado de otra forma, llama profundamente la atención. No se puede decir que sirve, ni tampoco lo contrario. pero es tan prometedor que estamos obligados a reproducirlo en nuestro ámbito asistencial.