Convalescent Plasma Antibody Levels and the Risk of Death from Covid-19

• Michael J. Joyner, M.D., Rickey E. Carter, Ph.D., Jonathon W. Senefeld, Ph.D., Stephen A. Klassen, Ph.D., John R. Mills, Ph.D., Patrick W. Johnson, B.S., Elitza S.

Las relaciones señal-corte para los niveles de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 IgG se clasificaron como bajas (<4.62), medianas (4.62 a 18.45) o altas (>18.45). Los puntos de corte correspondían aproximadamente a los percentiles 20 y 80 de la distribución para la relación señal-corte. Se seleccionó el umbral superior para la relación señal-corte de anticuerpos IgG para proporcionar una especificidad del 90% para la detección de una dilución de la muestra de 1:2560 o superior con el uso de un nuevo ensayo semicuantitativo desarrollado en la Clínica Mayo (en Rochester, MN). Ese ensayo midió la capacidad de neutralizar un pseudovirus portador de la proteína de pico SARS-CoV-2. 

En un estudio retrospectivo basado en un registro nacional, plasma convaleciente fue identificado como una terapia potencialmente beneficiosa en pacientes hospitalizados con Covid-19. Nuestro principal hallazgo fue que entre los pacientes con Covid-19 que no estaban recibiendo ventilación mecánica, la transfusión de plasma con altos niveles de anticuerpos se asoció con un menor riesgo de muerte que la transfusión de plasma con bajos niveles de anticuerpos. No encontramos tal relación (entre el nivel de anticuerpos y el riesgo de muerte) entre los pacientes con Covid-19 que estaban recibiendo ventilación mecánica. Además, los pacientes que recibieron plasma dentro de los 3 días posteriores a recibir un diagnóstico de Covid-19 tenían un menor riesgo de muerte que aquellos que recibieron transfusiones más tarde en el curso de la enfermedad.

Estos datos fueron consistentes con un beneficio de mortalidad asociado con plasma de alto valor administrado anteriormente en el transcurso de la enfermedad. Nuestros hallazgos son paralelos a los recientes hallazgos de un ensayo del remdesivir del agente antiviral en el que el beneficio clínico era evidente entre los pacientes que no recibían apoyo respiratorio avanzado y ausentes entre los pacientes que recibían oxígeno de alto flujo no invasivo o ventilación mecánica.^32,36,37 Nuestros hallazgos también son consistentes con datos agregados de estudios observacionales y ensayos aleatorios de plasma convaleciente,^7,9,38,39 así como con evidencia histórica con respecto a la terapia de anticuerpos para enfermedades infecciosas.³ Nuestros datos y los de otros estudios proporcionan soporte para el uso de ensayos de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 como un indicador de la potencia del plasma convaleciente Covid-19.

Aunque la edad del paciente no fue el foco principal de estos análisis, se estimó que era la variable más importante para predecir el riesgo de muerte dentro de los 30 días posteriores a la transfusión por plasma. Los dos siguientes correlatos más importantes de este riesgo —la recepción de ventilación mecánica invasiva y el ingreso en la UCI— se producen tarde en el transcurso de la enfermedad, cuando el nivel de anticuerpos en el plasma transfundido no parece afectar al riesgo de muerte.

Numerosos desafíos que se encontraron durante este programa fueron similares a los enumerados en otros lugares.³² Para superar estos desafíos contextuales durante una pandemia,⁴⁰ desarrollamos un sistema simplificado de registro y recopilación de datos con la supervisión de una junta centralizada de revisión institucional. Sin embargo, varias limitaciones resultaron de este diseño, incluida la participación limitada en este estudio de cohorte retrospectiva, la disponibilidad limitada de datos debido al uso de formularios abreviados de recopilación de datos, la falta de precisión en los detalles relativos a la relación temporal entre el uso de medicamentos concomitantes y la transfusión, y los datos que faltan (un problema inherente a un registro nacional). Determinamos a priori que el grupo de bajo nivel podría haber estado en mayor riesgo de muerte que el grupo de alto nivel. Además, la interpretación de estos resultados está limitada por el diseño de etiqueta abierta y la falta de un grupo aleatorizado de placebo (control). Finalmente, la inscripción en el estudio progresó rápidamente, y este artículo se preparó antes de que el segundo aumento de pacientes se hubiera introducido en el programa de acceso ampliado (Fig. S4). Aunque el programa general finalmente inscribió a más de 105.000 pacientes , incluidos casi 94.000 pacientes que recibieron transfusiones, sólo un tercio de los datos estaban disponibles para estos análisis. Se están realizando otros esfuerzos para obtener datos de anticuerpos sobre una cohorte más grande de pacientes en el programa de acceso ampliado.

Estos hallazgos fueron un componente importante de las pruebas científicas consideradas por la Administración de Alimentos y Medicamentos en la decisión del 23 de agosto de 2020 de emitir una autorización de uso de emergencia para plasma convaleciente en el tratamiento de adultos hospitalizados con Covid-19.⁴¹ El plasma convaleciente también ha recibido aprobación completa o condicional en varios otros países desde entonces.

Nuestros análisis muestran que entre los pacientes con Covid-19 que no estaban recibiendo ventilación mecánica, la transfusión de plasma con altos niveles de anticuerpos se asoció con un menor riesgo de muerte que la transfusión de plasma con bajos niveles de anticuerpos. Además, los pacientes que recibieron plasma dentro de los 3 días posteriores al diagnóstico de Covid-19 tenían un menor riesgo de muerte que aquellos que recibieron una transfusión más tarde en el curso de la enfermedad. Estos datos muestran que el beneficio del plasma convaleciente fue más evidente en pacientes que recibieron transfusiones plasmáticas que contenían niveles más altos de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 IgG al principio del curso de la enfermedad.

Este trabajo confirma lo que con orgullo los investigadores argentinos publicaron en el mismo Journal.