Entendiendo el rompecabezas del Covid 19 para mejorar el tratamiento.

Esta introducción corresponde al autor del blog:

Seguimos enfrentándonos todos los días a una infección viral originalmente zoonótica, que hoy se replica en todo el planeta entre los huéspedes humanos sensibles, causando una gran pandemia, sindemia, y recesión en el planeta, cristalizando la inequidad existente, donde el 18 % de la población acapara el 80% de las vacunas, arrodillando a las economías emergentes a implorar ayuda económica y de insumos, de vacunas y de medicamentos. Definitivamente la geopolítica desnaturalizó el ataque a la pandemia, donde las principales economías EE.UU China y Rusia, conducen las ayudas en función de obtener ventajas y disciplinar a las naciones. Salvo la Comunidad económica europea que fue un ejemplo de liderazgo y de cooperación económica y de asistencia entre las naciones.

Este artículo en función de la más exhaustiva revisión sobre el Covid 19 publicada propone Prioridades para futuras investigaciones

Los objetivos de investigación propuestos se lograrán más eficazmente con una combinación complementaria de investigación preclínica y clínica.

• •Establecer la base molecular para una menor patogenicidad del SRAS-CoV-2 en comparación con el SARS-CoV
• •Definir el papel de la inmunidad preexistente y adquirida de células T en el desarrollo y progresión covid-19
• •Establezca umbrales predictivos precisos para biomarcadores conocidos de gravedad COVID-19, resultados y complicaciones
• •Desarrollar nuevos biomarcadores de pronóstico y predictores de riesgo para neumonopatía COVID-19, síndrome de dificultad respiratoria aguda y fibrosis
• •Perfiles de compartimentación elucidato de mediadores inflamatorios solubles y subconjuntos celulares (es decir, en órganos y sistemas individuales)
• •Caracterizar deficiencias inmunológicas secundarias al envejecimiento y a las comorbilidades que perjudican las respuestas inmunológicas eficientes contra el SRAS-CoV-2
• •Caracterizar las vasculopatías covid-19 a corto y largo plazo y sus secuelas
• •Desarrollar una plataforma unificada de monitoreo post-COVID-19 para caracterizar los resultados a largo plazo y los desorganización inmune después de la infección sars-cov-2
• •Realizar estudios clínicos prospectivos de alta calidad para identificar estrategias anticoaguulativas e inmunomoduladoras óptimas para pacientes con infección por SARS-CoV-2

La forma grave parece ser una endotelitis.

Un fenómeno inusual en COVID-19 en comparación con otras causas de insuficiencia respiratoria es la llamada hipoxemia silenciosa, caracterizada por una PaO2 críticamente baja₂ pero sólo molestias respiratorias leves y disnea.^55, 56 Un estudio demostró dificultad para respirar en sólo alrededor del 19% de los pacientes que tenían₂/FiO₂ Cocientes.⁵⁷ Fisiopatológicamente, la hipoxemia sólo tiene un papel limitado en la sensación de dificultad para respirar,⁵⁸ pero la respuesta a la baja PaO₂ (<60 mm Hg) aumenta el accionamiento respiratorio, definido como la intensidad del estímulo neuronal para respirar a través de la regulación de la frecuencia respiratoria y la profundidad (volumen de marea, V_T). Por lo tanto, taquipnea y alta V_T (pero no necesariamente disnea) son signos de hipoxia, especialmente en neumonía COVID-19.^57, 59 Entender este concepto es fundamental para la gestión clínica; un impulso respiratorio excesivo podría conducir a un mayor deterioro de la función pulmonar en un círculo vicioso de lesiones pulmonares infligidas por el paciente, aunque este concepto sigue siendo controvertido.⁶⁰ Se han propuesto varias hipótesis para explicar la hipoxia, incluyendo efectos específicos del SARS-CoV-2 sobre la quimiosensitividad del receptor de oxígeno,⁶¹ menor capacidad de difusión,⁶² y pérdida de mecanismos vaso constrictivos hipoxicos.⁶³ De hecho, muchos eventos fisiopatológicos en COVID-19 afectan a perfusión pulmonar (Q) o ventilación (V; ventilación del espacio muerto o formación de derivación de derecha a izquierda), todo lo cual podría conducir a un desajuste V/Q. La alteración de la mecánica pulmonar debido al edema pulmonar progresivo relacionado con inflamación pulmonar sostenida, colapso alveolar, atelectasias y fibrosis afecta aún más la función pulmonar global, lo que resulta en hipoxia de tejido progresivo(Figura 1,Figura 2). Otras señas de identidad de COVID-19 graves son la inflamación endotelial, la neovascularización y los eventos trombóticos

Mecanismos de infección celular y difusión

El SRAS-CoV-2 invade células ciliadas en el epitelio superficial de la cavidad nasal.⁵² Una infección viral difundida con viremia y altas cargas virales en las vías respiratorias en el ingreso hospitalario se asocian con resultados graves,^64, 65 aunque no todos los estudios apoyan esta noción.³¹ A diferencia de los virus de la gripe, que infectan principalmente las células de las vías respiratorias y las células inmunes (macrófagos alveolares e intersticiales y células asesinas naturales), el SRAS-CoV-2 puede infectar una gama más amplia de células, incluidos los cardiocitos y las células endoteliales, testiculares y de vías biliares.⁶⁶ La glicoproteína de pico viral (S) media la entrada viral mediante la unión a ACE2 en la superficie celular epitelial, un proceso apoyado por la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2).⁶⁷ La expresión ACE2 es alta en las células epiteliales de la cavidad nasal, apoyando una infección inicialmente localizada por el SRAS-CoV-2.^52, 67 No está claro cómo se difunde el SRAS-CoV-2 a las vías respiratorias inferiores. Predominan dos teorías: en primer lugar, (micro-)aspiración de partículas SARS-CoV-2 causa propagación desde la orofaringe a los pulmones;⁶⁸ y en segundo lugar, las micropartículas en el aire se transportan directamente a las vías respiratorias inferiores por flujo de aire, evitando las vías respiratorias superiores.^69, 70 Cabe destacar, se ha sugerido la participación de otros receptores (por ejemplo, neuropilina 1) que actúan como co-factores a la entrada celular SARS-CoV-2 y tropismo.^71, 72

ARDS asociado a COVID-19

EL ARDS asociado a COVID-19 comparte algunas características generales de ards, como el intercambio de gas deteriorado y los hallazgos característicos de TC. Sin embargo, la combinación de diferentes mecanismos patológicos en ELV INDUCIDO POR COVID-19 da como resultado una apariencia clínica más variable.Ards relacionado con COVID-19 a menudo se asocia con un cumplimiento del sistema respiratorio casi normal, a diferencia de ARDS no relacionado con COVID-19 (figura 1).⁷⁹ Sin embargo, el cumplimiento puede variar dependiendo del pathomechanismo y el tiempo predominantes. Gattinoni y sus colegas propusieron dos fenotipos simplificados de SARS-CoV-2 ARDS: tipo H, dominado por un bajo cumplimiento (alta elastance), alta derivación de derecha a izquierda, alto peso pulmonar y alta capacidad de reclutamiento (ARDS grave relacionada con COVID-19, similar al ARDS clásico); y tipo L, caracterizado por un alto cumplimiento (baja elastance), baja relación ventilación-perfusión, bajo peso pulmonar y baja capacidad de reclutamiento (ARDS leve relacionado con COVID-19).⁸⁰ Sin embargo, estos descriptores propuestos son controvertidos, especialmente en vista de un posible sesgo debido a la intubación temprana de pacientes de tipo L.⁸¹ El consenso actual es que los fenotipos tipo H y L no deben utilizarse para guiar la práctica clínica. Otra posibilidad fenotipado para establecer pronóstico temprano en ELV ASOCIADO a COVID-19 incluye la combinación de cumplimiento estático y concentraciones de D-dimer. En consecuencia, los pacientes con bajo cumplimiento y altas concentraciones de D-dimer tienen el mayor riesgo de mortalidad.⁸² Más allá de los regímenes de ventilación de protección pulmonar estándar, el posicionamiento propenso intermitente parece mejorar el intercambio de gas al reducir el desajuste de V/Q, pero esto no se ha verificado completamente en los estudios clínicos. Si se produce un mayor deterioro, la oxigenación de la membrana extracorpórea debe considerarse temprana como una opción de tratamiento: las indicaciones incluyen un índice de oxigenación de menos de 80 mm Hg durante más de 3 horas (FiO₂ >90%) o una presión de meseta de las vías respiratorias de al menos 30 cm H₂O (solo para pacientes con insuficiencia respiratoria).^50, 79El aumento de la unidad respiratoria en ARDS relacionado con COVID-19 (normalmente dentro de los primeros días desde el inicio de ARDS) difiere del de ARDS no COVID-19 y probablemente está subestimado, lo que podría enmascarar la verdadera extensión de la hipoxemia.⁸³ Desde un punto de vista conceptual, COVID-19 ofrece una oportunidad única para descifrar una causa específica de ARDS; también hace hincapié en el hecho de que el ARV es un síndrome que se produce en diversas condiciones de cuidados críticos y no es una entidad discreta de la enfermedad per se.

 Fibrosis pulmonar

La fibrosis pulmonar se caracteriza por el deterioro de la función pulmonar y la insuficiencia respiratoria, se correlaciona con un mal pronóstico y es irreversible.⁸⁴ Aproximadamente el 50% de las personas con COVID-19 grave desarrollan ARV, para lo cual la fibrosis pulmonar es una complicación conocida. La fibrosis pulmonar está impulsada por factores pro-fibrosos, que transforman predominantemente el factor de crecimiento β (TGF-β). Por lo general, la secreción de TGF-β del pulmón lesionado promueve la reparación y resolución de daños inducidos por infecciones,⁸⁴ pero en COVID-19 grave la infección puede causar señalización excesiva de TGF-β.^85, 86 De hecho, en COVID-19 se han observado se han observado señas de identidad de procesos pro-fibrosos como la transición epitelial a mesenquimal y endotelial a mesenquimal.⁸⁷ El seguimiento de los sobrevivientes del SRAS y el MERS mostró que los pacientes mayores frecuentemente desarrollaron fibrosis pulmonar residual.^88, 89 En el SRAS, el 36% de los pacientes desarrollaron fibrosis pulmonar aproximadamente 3 meses después del diagnóstico,^89, 90 con una correlación directa entre la duración de la enfermedad y el alcance de la fibrosis.^91, 92 Dadas las similitudes entre el SRAS, el MERS y el COVID-19, es probable que la fibrosis pulmonar sea una complicación común del COVID-19. En consecuencia, las autopsias han revelado una alta proporción de casos de COVID-19 con fibrosis pulmonar.^93, 94 En estudios de tomografías computarizadas torácicas de seguimiento, la progresión de las llamadas opacidades de vidrio molido se demostró en un patrón mixto que alcanzó su punto máximo a los 10-11 días desde la aparición de los síntomas antes de persistir o resolver gradualmente como fibrosis irregular.⁹⁵ Entre los individuos en recuperación después de COVID-19, aquellos que estaban gravemente afectados y tenían una mayor reacción inflamatoria eran más propensos a desarrollar fibrosis pulmonar.⁹⁶ La presencia de engrosamiento intersticial, interfaz irregular, patrón reticular grueso y una banda parenquimal en imágenes por TC se han sugerido como predictores de fibrosis pulmonar COVID-19 temprana(figura 1).⁹⁶

 Coagulopatía y daño endotelial

La coagulopatía y el daño endotelial son ocurrencias clave en covid-19 grave, con informes frecuentes de tromboembolismo arterial y venoso.⁹⁷ Entre el 21% y el 69% de los pacientes en estado crítico con COVID-19 presentan tromboembolismo venoso,⁹⁸ superando con creces el 7·5% de ocurrencia notificado en pacientes quirúrgicos en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI).⁹⁹ Además, el COVID-19 tiene una mayor prevalencia de trombosis que la gripe.¹⁰⁰ Los datos disponibles sugieren una asociación entre la coagulación trastornada y la gravedad de la insuficiencia pulmonar y la mortalidad.^{57, 101, 102, 103, 104} Los pacientes con COVID-19 grave presentan con frecuencia signos de hipercoagulabilidad, es decir, altas concentraciones de D-dimer circulantes (3-40 veces las concentraciones normales), aumento del fibrinógeno, tiempo elevado de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activado y trombocitopenia.^{57, 105, 106} Las concentraciones de D-dimer son constantemente más altas en pacientes con COVID-19 grave que en pacientes con UCI general¹⁰⁷ y pacientes con neumonía grave no relacionados con COVID-19.¹⁰⁸Aunque el pathomechanismo exacto de hipercoagulabilty en COVID-19 sigue sin estar claro, es probable que el daño endotelial inducido por el virus directo y la inflamación subsiguiente (mediada por citoquinas, especies reactivas de oxígeno y reactivos de fase aguda) sean factores clave.¹⁰⁹ Algunos datos sugieren que el SRAS-CoV-2 puede infectar las células endoteliales vasculares,^{76, 110, 111} pero otros estudios no han demostrado evidencia del virus en estas células.^{73, 112, 113} La noción de trombosis de circulación pulmonar inducida por lesión endotelial está respaldada por evidencia de que el daño alveolar en COVID-19 suele ir acompañado de microangiopatía trombótica (Figura 1,Figura 2).^114, 115 La endoteliopatía asociada a COVID-19 con lesión microcirculatoria difusa en los pulmones parece ser una característica central del fenotipo de la enfermedad grave. A partir de ahora nos referimos a esta condición centrada en la endoteliopatía como endoteeliitis, después del primer uso de este término por varga y colegas;¹¹⁰ sin embargo, las descripciones de la misma patología covid-19 de vasos pequeños similares por los mismos autores y otros investigadores han incluido los términos inflamación linfocítica angiocéntrica,⁷⁶ inflamación mononuclear y neutrófila de microvessels,¹¹⁰ endotheliitis linfocítica,¹¹⁰ microangiopatía trombótica,¹¹⁶ vacuolización citoplasmática,¹¹⁷ y capilaritis (pulmonar).¹¹¹ Estos hallazgos de endoteliopatía también se han denominado coagulopatía intravascular pulmonar difusa¹¹⁸ y, en el essense, describen diferentes variantes del mismo fenómeno: conversación cruzada disfuncional entre leucocitos y células endoteliales que se manifiesta como inmunopatología vascular predominantemente confinada a los pulmones, lo que agrava la hipoxemia.¹¹⁹ Es importante tener en cuenta que la coagulopatía y el daño endotelial, o endotheliitis, no son exclusivos de COVID-19, sino que son una característica común del ARDS en general.La endotheliitis podría ser en parte responsable del ARV refractario relacionado con COVID-19 con flujo sanguíneo intrapulmonar perturbado e hiperperfundido y pérdida de vasoconstricción hipoxica con daño alveolar, con edema, hemorragia y fibrina intraalárabe en los casos más graves.^{76, 117, 120, 121} En consecuencia, varios estudios apoyan la suposición de que la combinación de disfunción vascular pulmonar, como lo indica una reducción en el cumplimiento del sistema respiratorio, y trombosis, indicada por altas concentraciones de D-dimer, representa el peor de los casos, al estar asociada con un riesgo sustancialmente elevado de mortalidad en pacientes con COVID-19 y ARDS.^{82, 122, 123} La infección por SARS-CoV-2 no se limita a los pulmones; Los trastornos vasculares son a menudo sistémicos y presentan vasodiregulación generalizada que incluye estasis, barrera endotelial perturbada y control de permeabilidad, membranas celulares interrumpidas, inflamación localizada con endotelio y un estado celular endotelial protombótico activo (clínicamente evidente), con partículas del virus intracelular como un factor causal probable, localizado a los pulmones, cerebro, corazón, riñones, intestino e hígado.^{76, 110, 113, 117, 124, 125, 126}La endoteeliitis generalizada es un sello común de enfermedad infecciosa grave que se comparte con la sepsis viral y el shock.^127, 128 Estas perturbaciones provienen en gran medida del metabolismo anormal del óxido nítrico y la regulación de las especies reactivas de oxígeno, con estrés oxidativo agravado adicionalmente por la regulación descendente de los mecanismos de defensa antioxidante asociados al endotelio (figura 2).¹²⁹ Además, los programas de efectores descendentes asociados al endotelio conducen a la activación de proteasas, la exposición de moléculas de adhesión e la inducción del factor tisular.En particular, COVID-19 tiene múltiples manifestaciones clínicas extrapulmonarias(panel 1)que probablemente estén relacionadas con la patología vascular generalizada asociada al COVID-19. Algunas de estas manifestaciones son comunes a todos los estados críticos de la enfermedad (por ejemplo, disfunción renal) o recuerdan a las complicaciones de otras neumonías virales (por ejemplo, secuelas neurológicas) y también se observan comúnmente en pacientes en estado crítico con gripe. Sin embargo, la endotroeliitis pulmonar y sistémica prominente representa una característica distinguible y distinta de COVID-19.

Mediadores no citoquinas

Con la excepción de la ferritina y la proteína C reactiva (CRP; ambas proteínas de fase aguda), los mediadores inflamatorios no citoquinas han sido infra-investigados en COVID-19. La ferritina circulante es un marcador reconocible de linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (HLH) y síndrome de activación de macrófagos (MAS-HLH) en pacientes en estado crítico.^167, 168 En COVID-19 grave, concentraciones de ferritina de al menos 4420 μg/L (un corte utilizado para MAS en pacientes con sepsis bacteriana)¹⁶⁸ indicó un fenotipo similar a la MAS-HLH y se asociaron con una producción mejorada de IL-1β a partir de monocitos circulantes estimulados por el ex vivo.¹⁴⁷ Varios estudios y metaanálisis han demostrado que la ferritina es a la vez un buen marcador de la gravedad de la enfermedad y un predictor de mortalidad hospitalaria.^{169, 170, 171, 172} Por lo tanto, la ferritina de alta circulación podría constituir un marcador potencial para guiar los tratamientos antiinflamatorios (por ejemplo, un antagonista del receptor IL-1) en pacientes con COVID-19 grave.^{173, 174, 175} Además, el diagnóstico de hiperinflamación, MAS-HLH o HLH, confirmado por autopsia de ganglios linfáticos y médula ósea de pacientes con COVID-19,^77, 176 no debe basarse únicamente en concentraciones de ferritina circulante, sino también en laboratorio adicional (por ejemplo, citoquinas proinflamatorias) y parámetros clínicos. Se ha propuesto una puntuación H compuesta para el diagnóstico secundario de HLH y un enfoque similar podría ser aplicable en COVID-19.¹⁷⁷Un metanálisis de 51 225 pacientes identificó el MRC como un predictor importante de la mortalidad relacionada con COVID-19 en pacientes de 60 años o más.¹⁶⁹ Una revisión sistemática de 2591 pacientes mostró que las concentraciones elevadas de MRC se correlacionaban con la gravedad covid-19.¹⁷⁸ En pacientes con COVID-19 graves que fueron ingresados en la UCI, la cinética crp fue similar a las observadas en la sepsis bacteriana: una alta concentración de PCR en el ingreso seguida de una disminución gradual.¹⁷⁹ Se informó que los atenuadores circulantes de ferritina, CRP y D se expresaron en una medida similar o más sólidamente expresada en COVID-19 en comparación con otros estados agudos.¹⁰⁶El sistema de complemento es otro mecanismo clave de defensa del huésped con capacidad para exacerbar la lesión tisular a través de sus efectos proinflamatorios (y a través de la promoción de la coagulación). Péptido de activación del componente complementario 5a (C5a) y el complejo de ataque de membrana (MAC; C5b-9) se incrementaron de acuerdo con la gravedad de la enfermedad en la sangre (y BALF para C5a) de pacientes con COVID-19.^162, 180 Además, las concentraciones circulantes de sC5b-9 y C4d en pacientes con COVID-19 en el ingreso hospitalario se correlacionaron con concentraciones de ferritina.¹⁸¹ Actualmente no está claro si la activación del sistema complementario contribuye al daño tisular COVID-19 y a la insuficiencia de órganos.La procalcitonina ha demostrado ser útil en el diagnóstico precoz de infecciones de las vías respiratorias inferiores de origen bacteriano y para guiar la terapia antibiótica.^182, 183 En un metanálisis que incluye a 5912 pacientes con COVID-19 (35 estudios), las concentraciones de procalcitonina fueron el doble de altas en aquellos con enfermedad grave frente a enfermedades no graves.¹⁸⁴ Otros dos metanálisis no mostraron ninguna diferencia en las concentraciones circulantes de procalcitonina entre pacientes con COVID-19 y aquellos con neumonía no COVID-19,¹⁸⁵ y entre los pacientes con COVID-19 según la gravedad de la enfermedad (en contraste con el pico de procalcitonina observado en la sepsis).¹⁰⁶ En 66 pacientes con COVID-19 ingresados en la UCI, las concentraciones de procalcitonina predijeron la aparición de infecciones secundarias con un área bajo la curva característica del receptor de funcionamiento de 0·80.¹⁸⁶

 Hormonas y factores endocrinos

La hipertensión, la diabetes tipo 2 y la obesidad son comorbilidades asociadas con el riesgo de complicaciones y mortalidad por COVID-19.^57, 187 En pacientes con SRAS, la glucosa circulante y la diabetes predijeron independientemente la morbilidad y mortalidad.^188, 189 ACE2 se expresa en tejidos metabólicos clave incluyendo la tiroides, páncreas endocrino, testículos, ovarios, y glándulas suprarrenales y pituitarias.^190, 191 Una infección de células β pancreáticas con SARS-CoV-2 contribuyó a la disregulación glucémica,¹⁶³ lo que sugiere que la disfunción β-célula dependiente del coronavirus también podría ocurrir en pacientes sin diabetes preexistente. Los datos confirman que el control glucémico afecta los resultados en pacientes con COVID-19 con diabetes.¹⁹² En un estudio retrospectivo de 952 pacientes con diabetes tipo 2, la gravedad y mortalidad del COVID-19 se asociaron con el control de la glucosa: los pacientes con glucemia bien controlada (variabilidad dentro de 3·9–10·0 mmol/L) tenían una mortalidad menor que los pacientes con alta variabilidad glucémica (>10·0 mmol/L).¹⁹² Los mecanismos que sustentan el aumento de la gravedad del COVID-19 en pacientes con diabetes podrían incluir una mayor prevalencia de enfermedades cardiovasculares, aumento de la expresión de ACE2, disminución del aclaramiento viral y desorganización metabólica.¹⁹³ La evidencia sugiere que la hiperglucemia y el control glucémico insuficiente podrían estar asociados con un aumento del estrés oxidativo y la hiperinflamación en infecciones graves, lo que podría promover daños endoteliales u órganos.^194, 195 Además, COVID-19 a menudo se asocia con hipopotasemia, que se sabe que afecta el control de la glucosa en la diabetes.¹⁹⁶El sistema de renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) está altamente activado en pacientes con COVID-19 grave.¹⁹⁷ Aunque el efecto del bloqueo terapéutico de RAAS (inhibidores de la ECA y bloqueadores de receptores de angiotensina) no está claro, la evidencia actual no apoya la interrupción de los bloqueadores RAAS prescritos.^197, 198 Angiotensina II podría promover la hiperinflamación a través de la inducción IL-6 en células musculares lisas endoteliales y vasculares a través del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT₁) receptor.¹⁹⁹ Además, al aumentar las concentraciones de aldosterona, la angiotensina II desencadena vasoconstricción y reabsorción de agua. La angiotensina exógena II, que ha sido aprobada en los Estados Unidos y la UE para su uso en pacientes con COVID-19, compite con el SARS-CoV-2 para unirse al receptor ACE2; la ocupación del receptor de angiotensina II causa internalización y regulación descendente de ACE2 seguida de degradación lisosomal.¹⁹⁷ Otra consecuencia propuesta de la regulación descendente ace2 después de la infección SARS-CoV-2 es un desequilibrio entre la ACE-angiotensina II-AT₁ eje receptor y el eje receptor ACE2–angiotensina (1–7)–Mas, lo que potencialmente favorece los procesos proinflamatorios y protrombóticos locales.^200, 201La expresión de TMPRSS2 está controlada por hormonas androgénicas, lo que podría explicar en parte las diferencias de sexo observadas en pacientes en estado crítico con COVID-19.^67, 202 Aunque el SRAS-CoV-2 afecta igualmente a hombres y mujeres, la gravedad del COVID-19 y el número de muertes son hasta el doble de altas en los hombres.²⁰² La expresión TMPRSS2 podría estar regulada en el cáncer de próstata; pacientes con cáncer de próstata tratados con terapias de privación de andrógenos se ha divulgado para tener un menor riesgo de fenotipo COVID-19 grave.²⁰³ Por lo tanto, las diferencias inducidas por hormonas sexuales pueden ser de particular relevancia en las infecciones por SARS-CoV-2.²⁰⁴Los datos emergentes demuestran una profunda asociación de disfunciones endocrinas y metabólicas con resultados clínicos de COVID-19. Dado que la unión SARS-CoV-2 al receptor ACE2 y la activación de RAAS son evidentes en pacientes con COVID-19 grave, se debe investigar la modulación de las moléculas co-estimulantes (por ejemplo, inhibición de TMPRSS).

 Respuesta inmune celular

Los pacientes con COVID-19 con frecuencia tienen neutrofilia leve y linfopenia de células T, lo que resulta en un aumento de la relación entre neutrófilos y linfocitos,^144, 205 que es un marcador de pronóstico útil para la gravedad COVID-19.²⁰⁶ Otros subconjuntos de leucocitos también sufren características, aunque más heterogéneas, fluctuaciones y trayectorias(figura 3).

Conclusiones y perspectivas futuras

Una visión general de la evidencia actual con respecto a las reacciones inmunoinflamatorias inducidas por el SRAS-CoV-2 y las consecuencias posteriores basadas en órganos sugiere varias conclusiones. En primer lugar, un nuevo perfil infeccioso es evidente: subespecie coronaviridae baja patógena del coronavirus humano, como hCoV-229E, hCoV-OC43 y hCoV-NL63, infectan las vías respiratorias superiores causando enfermedades respiratorias de leve a moderada (similares al resfriado común), mientras que los virus altamente patógenos se asientan en las vías respiratorias inferiores, causando típicamente neumonía grave y ARS. El SARS-CoV-2 comparte características de subespecies de coronavirus bajos y altamente patógenos: después de infectar las vías respiratorias superiores, es capaz de propagarse posteriormente a las vías respiratorias inferiores. Esta dualidad, acompañada de la capacidad de transmisión viral durante el período de incubación, aparece como una ventaja evolutiva y una característica única de este nuevo patógeno coronavirus. En segundo lugar, la infección endotelial y epitelial parece predominar, en lugar de una infección centrada en alveolar: la interrupción de la barrera epitelial-endotelial alveolar es fundamental para el desarrollo de neumonía grave y ARV. En comparación con la gripe y el SRAS, la participación multiorgánica y los eventos tromboembólicos son más comunes en covid-19,^100, 130 lo que implica que el SRAS-CoV-2 es un virus endotrofílico. En tercer lugar, la respuesta inflamatoria es atípica: aunque los pacientes con COVID-19 tienen citoquinas proinflamatorias circulantes elevadas durante un período de tiempo más largo que los pacientes con gripe,¹⁵⁵ por ejemplo, las concentraciones parecen ser significativamente más bajas que las típicas en ARDS no relacionados con COVID-19.¹²³ Las características inflamatorias observadas hasta ahora en pacientes con COVID-19 sugieren que el componente sistémico de citoquinas no es un contribuyente crucial a la gravedad del COVID-19 o que la enfermedad presenta su propio perfil inflamatorio único, mal entendido, pero perjudicial. En cuarto lugar, una respuesta maladaptiva del huésped es incapaz de combatir el virus: hay una marcada asociación entre las cargas virales altas (local y sistémica) y el fenotipo y la magnitud de la respuesta disregulada del huésped, lo que sugiere que un control deficiente del virus SARS-CoV-2 por la respuesta inmune conduce a covid-19 grave.El concepto de vasculitis pulmonar inducida por el virus es consistente con la falla observada con frecuencia de apoyo ventilatorio simple en pacientes con COVID-19. Por lo general, un desajuste sustancial de V/Q en COVID-19 es más a menudo una consecuencia de la derivación de derecha a izquierda debido a los pulmones inflamados e hiperperactivos y la falla de vasoconstricción hipoxica. Este escenario podría desencadenar un círculo vicioso que comienza con hipoxia y un aumento en el esfuerzo respiratorio y el consumo de oxígeno. Si un paciente con COVID-19 grave no es capaz de satisfacer su demanda de oxígeno mediante la adaptación fisiológica de la salida cardíaca y el contenido de oxígeno, el resultado será fatal. Este concepto podría ayudar a explicar por qué los pacientes mayores y los pacientes con obesidad que han reducido la capacidad pulmonar, y los pacientes con comorbilidades cardiovasculares tienen los mayores riesgos de resultados desfavorables.En conclusión, proponemos que covid-19 debe ser percibido como una nueva entidad con su propia característica y clara fisiopatología. Sin embargo, las diferencias entre ards relacionadas con COVID-19 y ARDS de otras causas (y otras enfermedades críticas) no deben provocar el abandono de los principios de consenso existentes de la atención crítica, como otros señalan.²⁷⁴ Independientemente de si esta noción está confirmada, es aconsejable estudiar fisiopatología COVID-19 sin ideas preconcebidas basadas en otras enfermedades críticas, que podrían ser engañosas para la atención clínica y los tratamientos. Las instrucciones para futuras investigaciones sobre la fisiopatología COVID-19 se proponen en el panel 2. Un conjunto imparcial y gradual de piezas clave en el rompecabezas fisiológico COVID-19 para diferentes cohortes de pacientes (por ejemplo, basado en sexo, edad, etnia, comorbilidades preexistentes), aunque no tan rápido como se desee, eventualmente creará una representación más precisa de la enfermedad.

Armados con este conocimiento, las directrices de tratamiento existentes podrían actualizarse potencialmente, permitiendo a los profesionales médicos proporcionar una atención óptima a los pacientes con COVID-19.