Moriah Bergwerk et al New England Journal of Medicine 28 de julio de 2021 DOI: 10.1056/NEJMoa2109072
A pesar de la alta eficacia de la vacuna de ARN mensajero BNT162b2 Pfizer Biotech contra el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), se han reportado infecciones poco frecuentes, incluidas las infecciones entre los trabajadores de la salud. Los datos son necesarios caracterizar estas infecciones y definir correlativos de la brecha y de la infectividad.
En el centro médico más grande de Israel, identificamos infecciones de la brecha realizando evaluaciones extensas de los trabajadores del cuidado médico que eran sintomáticos (síntomas suaves incluyendo) o tenían exposición sabda de la infección. Estas evaluaciones incluyeron investigaciones epidemiológicas, ensayos de reacción en cadena de la transcriptasa-polimerasa inversa (RT-PCR) repetidos, pruebas de diagnóstico rápido de detección de antígenos (Ag-RDT), ensayos serológicos y secuenciación genómica. Los correlativos de la infección de la brecha fueron evaluados en un análisis del caso-control. Emparejamos a pacientes con la infección de la brecha que tenía títulos del anticuerpo obtenidos en el plazo de una semana antes de la detección SARS-CoV-2 (período de la peri-infección) con cuatro a cinco controles no infectados y utilizamos ecuaciones de estimación generalizadas para predecir los títulos malos geométricos entre casos y controles y el cociente entre los títulos en los dos grupos. También evaluamos la correlación entre los títulos neutralizantes del anticuerpo y los valores del umbral del ciclo del gene de N (Ct) con respecto a infectividad.
RESULTADOS
De los 11.453 trabajadores sanitarios totalmente vacunados, 1497 (13,1%) experimentó la prueba de RT-PCR durante el período del estudio. De los trabajadores sometidos a pruebas, se detectaron 39 casos innovadores. Más de 38 personas fueron sometidas a pruebas por cada caso positivo que se detectó, para una positividad del 2,6%. Por lo tanto, este porcentaje fue mucho menor que la tasa de positividad de las pruebas en Israel en ese momento, ya que la relación entre los resultados positivos y el amplio número de pruebas que se administraron en nuestro estudio fue mucho menor que la de la población nacional. Entre los 1497 trabajadores de la salud completamente vacunados para los que se disponía de datos de RT-PCR, se documentaron 39 infecciones por avance del SARS-CoV-2. Los títulos neutralizantes del anticuerpo en caso de que los pacientes durante el período de la peri-infección fueran más bajos que ésos en los controles no infectados hechos juego (ratio del caso-a-control, 0,361; intervalo de confianza del 95%, 0,165 a 0,787).
Los títulos más altos del anticuerpo de neutralización de la peri-infección fueron asociados a una infectividad más baja (valores más altos del Ct). La mayoría de los casos de avance fueron leves o asintomáticos, aunque el 19% tuvieran síntomas persistentes (>6 semanas).
En este estudio, caracterizamos todas las infecciones por Covid-19 entre 39 trabajadores de la salud completamente vacunados durante el período de 4 meses después de la segunda dosis de la vacuna y comparamos la respuesta humoral de la periinfección en estos trabajadores con la respuesta en controles emparejados. Se encontró una baja tasa de infección por avance (0,4%). Entre los 39 trabajadores que dieron positivo por Covid-19, la mayoría tenía pocos síntomas, sin embargo, el 19% tenía síntomas largos de Covid-19 (>6 semanas).
La mayor parte de los trabajadores de la salud infectados tenían valores del Ct del gen N que sugirieron que habían sido infecciosos en algún momento. Estos trabajadores incluían a algunos que habían sido asintomáticos y, por lo tanto, que tenían infecciones que no se habrían detectado sin el riguroso cribado que siguió a cualquier exposición menor conocida. Este factor sugiere que, al menos en algunos casos, la vacuna protegió contra la enfermedad sintomática, pero no contra la infección. Sin embargo, no se rastreó ninguna infección secundaria a ninguno de los casos de avance, lo que apoya la inferencia de que estos trabajadores eran menos contagiosos que las personas no vacunadas, como se ha informado anteriormente.4,5,17,18 El aislamiento obligatorio después de resultados positivos en el análisis de RT-PCR sin importar la situación de la vacunación habría podido contribuir a esta observación. Lo más importante, encontramos que los títulos bajos del anticuerpo de neutralización y del anticuerpo S-específico de IgG pueden servir como marcadores de la infección de la brecha.
Identificar los correlatos inmunitarios de la protección (o la falta de ella) contra el SARS-CoV-2 es fundamental para predecir cómo afectará la desintegración esperada de anticuerpos a los resultados clínicos, si se necesitará una dosis de refuerzo y cuándo, y si las personas vacunadas están protegidas. Esta capacidad de predicción es particularmente importante para el desarrollo de nuevas vacunas. La suposición de que la presencia de anticuerpos neutralizantes se correlacionaría con la protección contra la reinfección con SARS-CoV-2 ha sido respaldada por estudios que comparan la incidencia de infección entre personas seropositivas y seronegativas.9,19 Recientemente, Khoury et al.20 y Earle et al.21 determinó que el nivel de neutralización es altamente predictivo de la protección inmune en la comparación de los valores poblacionales de los ensayos de eficacia e inmunogenicidad de la vacuna. Aquí, reportamos datos sobre personas en una población vacunada que apoyan este correlato de protección.
Los títulos neutralizantes del anticuerpo no están típicamente fácilmente disponibles, y un correlativo inmune más práctico de la protección se requiere, tal como el título anti-S IgG. Nosotros y otros hemos encontrado previamente una correlación significativa entre los títulos de anticuerpos neutralizantes y los títulos de anticuerpos IgG del dominio de unión anti-S o anti-receptor.11,22 En este estudio, la correlación entre los niveles de anticuerpos neutralizantes y las infecciones por avance fue más fuerte que la de los anticuerpos IgG.
Encontramos que la diferencia en los títulos máximos de los anticuerpos de neutralización e IgG entre los casos y los controles fue asociada más fuertemente al riesgo de infección que la diferencia en los títulos de la peri-infección. Esto que encontraba era constante con la hipótesis que el título de neutralización del anticuerpo después de la vacunación es un marcador de la inmunorespuesta total y sugirió un papel posible del título de IgG. Por lo tanto, una disminución en el título de cualquiera de estos anticuerpos (en lugar de en el título máximo) puede no predecir con precisión una disminución en la protección. Por otra parte, encontramos que los títulos de neutralización de la peri-infección del anticuerpo correlacionaron con la carga viral y así con la infectividad de los casos de la brecha. Este resultado puede ser eventual aún más importante, puesto que la inmunidad vacuna-inducida se ha mostrado para ser grandemente protectora contra enfermedad clínica pero algo menos protectora contra infección e infectividad.4 Con todo en esta cohorte relativamente pequeña, no podríamos determinar un título protector específico para cualquier medida serológica que fuera probada. Además, nuestra cohorte incluyó a trabajadores de la salud que eran en su mayoría jóvenes y sanos, y todos los casos de avance fueron leves. Hemos divulgado previamente que encontraron a los 95% de trabajadores de la salud vacunados para tener un título de neutralización del anticuerpo de más de 256 en el plazo de 2 semanas después de la segunda dosis de la vacuna BNT162b2.11 Sin embargo, queda por determinar si el decaimiento de los niveles de anticuerpos séricos es un buen indicador de la sincronización de la administración de refuerzo. El grado de protección puede depender más de la respuesta inmune inicial que de la desintegración de los niveles de anticuerpos, ya que se espera que las células de memoria respondan a exposiciones futuras. Nuestros resultados sugieren que los títulos máximos del anticuerpo también correlacionaron con la protección, a pesar de el número bajo de casos en nuestro estudio.
La variante B.1.1.7 (alfa) se encontró en el 85% de las muestras analizadas. Un total de 74% de los pacientes del caso tenían una carga viral alta (valor del Ct, <30) en algún momento durante su infección; sin embargo, de estos pacientes, sólo 17 (59%) tuvo un resultado positivo en Ag-RDT concurrente. No se documentó ningunas infecciones secundarias.
CONCLUSIONES
Entre los trabajadores de la salud completamente vacunados, la aparición de infecciones con SARS-CoV-2 se correlacionó con títulos bajos de anticuerpos neutralizantes durante el período de periinfección. La mayoría de las infecciones de la brecha eran suaves o asintomáticas, aunque los síntomas persistentes ocurrieran.
En este estudio, encontramos que aunque la vacuna BNT162b2 es extremadamente efectiva, las infecciones de avance raras conllevan un potencial infeccioso y crean un desafío especial, ya que tales infecciones a menudo son asintomáticas y pueden representar un riesgo para las poblaciones vulnerables.
Gestión y Economía de la Salud 