Juan S. Tregoning,Katie E. Flight, Sophie L. Higham, Ziyin Wang, y Benjamin F. Pierce

Introducción

Quince meses después de la administración de las primeras dosis experimentales de la vacuna contra el COVID-19 a humanos en marzo de 2020, ahora hay una carrera mundial contra el virus causante del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2) para desplegar vacunas para controlar la pandemia.¹, con diferentes niveles de despliegue de vacunas en diferentes países (Our World in Data). A pesar de que se ha concedido autorización para múltiples vacunas, como demuestran los brotes globales en curso, la pandemia está lejos de terminar. La vacunación, en combinación con intervenciones no farmacéuticas, es la mejor manera de controlar la pandemia. En este sentido, tenemos la suerte de que ahora hay un formidable conjunto de herramientas de vacunas potenciales disponibles: de las 322 vacunas candidatas que se han propuesto hasta ahora (julio de 2021), 99 están en pruebas clínicas, 25 han alcanzado estudios de eficacia de fase III y 18 han recibido algún tipo de aprobación para su uso. Sin embargo, lograr la cobertura mundial de la vacuna sigue siendo un obstáculo importante; esto no es solo una cuestión de equidad, sino que también es una parte importante del proceso para controlar el virus. El SARS-CoV-2 continúa evolucionando bajo presión inmuno selectiva, y aunque los niveles de transmisión siguen siendo altos, hay una mayor probabilidad de que las variantes de escape de la vacuna evolucionen. En este artículo de Progress, cubrimos los desarrollos recientes en las vacunas covid-19 desde el inicio de su despliegue a finales de 2020/principios de 2021, incluidos los datos del mundo real sobre la efectividad de la vacuna y el impacto de las variantes virales.

El panorama actual de las vacunas

A finales de 2020 se notificaron datos de varios ensayos de eficacia de la vacuna de fase III, lo que llevó a la aprobación y el despliegue de estas vacunas. Las siguientes organizaciones han notificado datos de eficacia de sus vacunas, como se resume en el cuadro 1: Pfizer–BioNTech², Moderna³, AstraZeneca–Universidad de Oxford⁴, Johnson & Johnson⁵, Gamaleya⁶, Sinovac Biotech⁷, Sinopharm⁷, Novavax⁸ y Bharat Biotech⁹. Hasta el 14 de junio de 2021, cada una de estas vacunas, a excepción de la vacuna Novavax, había sido aprobada para su implementación en adultos y, en algunos casos, en adolescentes a través de una serie de procesos de aprobación dependiendo de la región y la agencia reguladora. Esta situación sigue siendo fluida y, lo que es más importante, la publicación de la primera ola de datos de eficacia y las primeras aprobaciones de vacunas no fueron el final de la fase de ensayo clínico para las vacunas covid-19. Los ensayos de vacunas en curso prueban la eficacia de las nuevas vacunas frente a un virus en evolución; además, aumentan las opciones para la fabricación dispersa a nivel mundial de dosis de vacunas suficientes para uso mundial y fortalecen los datos de nuevas plataformas de vacunas que podrían ser de utilidad en futuras pandemias. Como este es un espacio que se mueve rápidamente, la mejor manera de mantenerse al tanto de los ensayos de la vacuna es a través de documentos en vivo

Cuadro 1

Datos de eficacia de la vacuna covid-19 reportados de ensayos de fase III

Fabricante de la vacuna (nombre de la vacuna)un	Plataforma	Régimen de ensayos clínicos	Tamaño total de la prueba	Eficacia	Medida de punto final	Elegibilidad	Duración del seguimiento del ensayo de fase III	Genotipos circulantes en el lugar y el momento del ensayo	Resultados por gravedad
Pfizer–BioNTech (BNT162b2)2	ARNm	2 dosis (21 días de diferencia)	43,548	95%	Covid-19 sintomático y resultado positivo de la prueba RT-PCR	>16 años	Hasta 24 meses después de la segunda dosis (NCT04368728)	B.1.351, P.1, B.1.427/B.1.419, P.2 y B.1.526	100% eficaz en la prevención de enfermedades graves definidas por los CDC; 95,3% eficaz en la prevención de la enfermedad grave definida por la FDA
Moderna (mRNA-1273)3	ARNm	2 dosis (28 días de diferencia)	30,420	94%	Covid-19 sintomático y resultado positivo de la prueba RT-PCR	≥18 años (12 años a menos de 18 años )NCT04649151) y de 6 meses a menores de 12 años (NCT04796896))	Hasta 24 meses después de la segunda dosis (NCT04470427)	B.1.427/B.1.429 y B.1.526	Eficacia del 100% contra la enfermedad grave
AstraZeneca–Universidad de Oxford (AZD1222 (Vaxzevria, también llamado Covishield cuando es fabricado por SII bajo licencia))4	Vector viral	2 dosis (<6 semanas de diferencia)	17,178	55%	COVID-19 sintomático y resultado positivo de NAAT	≥18 años (OMS); ≥40 años y no embarazada en el Reino Unido	24 meses después de la primera dosis (NCT04516746)	B.1.1.7, B.1.351, P.1, B.1.427/B.1.429, P.2, B.1.526 y C.37	Eficacia del 100% contra la hospitalización
2 dosis (>12 semanas de diferencia)	81%(Eficacia agrupada 67%)	12 meses después de la segunda dosis (NCT04400838, NCT04536051 y NCT04516746)
Johnson & Johnsonb (Ad26.COV2-S)5,51	Vector viral	1 dosis	44,325	66%	Covid-19 sintomático y resultado positivo de la prueba RT-PCR	≥18 años	25 meses (NCT04505722) y 27 meses (NCT04614948) después de la primera dosis	B.1.351, P.1, B.1.427/B.1.429, P.2, B.1.526 y C.37	Eficacia del 85,4% contra la enfermedad grave-crítica que ocurre ≥28 días después de la vacunación
Gamaleyab (Sputnik V)6	Vector viral	2 dosis (21 días de diferencia)	19,866	92%	Covid-19 sintomático y resultado positivo de la prueba RT-PCR	≥18 años	6 meses después de la primera dosis (NCT04656613 y NCT04642339)	No se han identificado variantes procedentes de los lugares del ensayo desde la fecha de inicio del ensayo hasta la actualidad (junio de 2021)	Sin datos disponibles (junio de 2021)
Bharat Biotecnologíab (Covaxin)9	Vector viral	2 dosis (28 días de diferencia)	25,800	78%	Covid-19 sintomático y resultado positivo de la prueba RT-PCR al menos 14 días después de la segunda dosis	≥18 años (2–18 años: estudio en curso)	12 meses después de la segunda dosis (NCT04641481); cohorte pediátrica seguida durante 9 meses (NCT04918797)	El ensayo de fase III comenzó el 16 de noviembre de 2020 y está en curso en la India; las variantes identificadas incluyen B.1.617.2 y B.1.617.1	Eficacia del 100% contra la hospitalización
Sinovac Biotech (CoronaVac)7	Virus inactivado	2 dosis (14 días de diferencia; 14 o 28 días de diferencia en Chile)	2.300 (Chile); 13.000 (Turquía); 12.688 (Brasil)	Múltiples estudios en diferentes países: 50,7% (Brasil), 56,5% (Chile), 65% (Indonesia), 78% (Brasil) y 91% (Turquía)	Covid-19 sintomático, virológicamente confirmado, que ocurre desde 2 semanas después de la segunda dosis hasta 1 año después de la primera dosis	≥18 años	12 meses después de la primera dosis	P.1 y P.2	eficacia del 51% contra la infección sintomática del SARS-CoV-2; 100% eficacia contra la enfermedad grave; Eficacia del 100% contra la hospitalización a partir de 14 días después de la segunda dosis
Sinopharm (BBIBP-CorV)7	Virus inactivado	2 dosis (21 días de diferencia)	45,000	78%	Aparición de COVID-19	≥18 años	12 meses después de la primera dosis (NCT04510207)	No se han identificado variantes originadas en las ubicaciones de prueba durante este tiempo (junio de 2021)	79% de eficacia contra la hospitalización
Novavaxb (NVX-CoV2373)8,46,65	Subunidad proteica	2 dosis (21 días de diferencia)	>15.000	89%	Covid-19 sintomático y resultado positivo de la prueba RT-PCR al menos 7 días después de la segunda dosis	≥18 años (12–17 años: estudio en curso, NCT04611802)	24 meses después de la primera dosis (NCT04611802)	B.1.1.7, B.1.351, B.1.427/B.1.429 y B.1.526	Eficacia del 100% contra enfermedad grave y hospitalización
VECTOR (EpiVacCorona) (NCT04780035)	Subunidad proteica	2 dosis (21–28 días de diferencia)	3,000	Sin datos disponibles (junio de 2021)	COVID-19 sintomático, COVID-19 confirmado por laboratorio dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis	≥18 años	9 meses después de la primera dosis (NCT04780035)	No se han identificado variantes originadas en las ubicaciones de prueba durante este tiempo (junio de 2021)	Sin datos disponibles (junio de 2021)

CDC, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades; FDA, Food and Drug Administration; NAAT: prueba de amplificación de ácidos nucleicos; RT–PCR, reacción en cadena de la transcripción inversa-polimerasa; SARS-CoV-2, coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2; SII, Serum Institute of India; OMS, Organización Mundial de la Salud. ^unLas vacunas en negrita han sido aprobadas para su uso. ^b Datos extraídos del análisis provisional.

Dentro de esta lista más amplia de estudios en curso, un número menor de vacunas se encuentran en ensayos clínicos de fase III que aún no han liberado datos: Inovio (IDENTIFICADOR DE ADN, ClinicalTrials.gov NCT04336410), AnGes (ADN, NCT04655625), ReiThera (adenovirus gorila, NCT04791423), la Academia China de Ciencias Médicas (virus inactivado, NCT04412538), el Instituto de Investigación para Problemas de Seguridad Biológica, Kazajstán (QazCovid; virus inactivado, NCT04691908), Shifa (virus inactivado, NCT04526990), el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología, Cuba (CIGB-66; péptido, RPCEC00000345), Clover (péptido, NCT04672395), COVAXX (péptido, NCT04545749), el Instituto Finlay, Cuba (péptido, RPCEC00000332), Sanofi-GlaxoSmithKline (proteína adyuvante, NCT04904549), VECTOR (péptido, NCT04780035) y Medicago (partícula similar a virus derivada de plantas, NCT04636697). Prevemos que algunas de las vacunas candidatas actualmente en ensayos de fase III estarán disponibles para un uso más amplio en los trimestres 3 y 4 de 2021, lo que será importante para detener nuevas oleadas de la pandemia y aumentar las tasas de vacunación en los países de bajos ingresos.

Sin embargo, también cabe señalar que algunos programas de vacunas bastante destacados pueden no entrar en estudios de eficacia de fase III. En colaboración con IAVI, Merck desarrolló la vacuna viral vectorizado contra la COVID-19 V590 (ref.¹⁰). Merck también adquirió una segunda vacuna contra el COVID-19 a través de la compra de Themis, la compañía responsable de producir la vacuna V591 (vector viral vivo). Sin embargo, el desarrollo de V590 y V591 se ha interrumpido, debido a su inmunogenicidad pobre¹¹. La Universidad de Queensland y la compañía de biotecnología CSL también suspendieron el desarrollo de su candidata a vacuna de subunidad de proteínas (UQ-CSL v451). Los ensayos de fase I mostraron que la vacuna fue bien tolerada y provocó una respuesta inmunitaria robusta. Sin embargo, los participantes del ensayo también desarrollaron anticuerpos contra la «abrazadera molecular» utilizada para estabilizar la proteína de espiga (S) del SARS-CoV-2¹², que comprendía fragmentos de proteína S del VIH-1 (ref.¹³). Se demostró que los anticuerpos contra la abrazadera molecular interfieren con las pruebas del VIH-1, causando resultados falsos positivos, lo que detuvo el desarrollo de la vacuna^12,13. Mientras que las vacunas de ARNm de Pfizer-BioNTech (BNT162b2) y Moderna (ARNm-1273) han mostrado altos niveles de eficacia, una tercera vacuna candidata a ARNm, de CureVac (CVnCoV), demostró solo un 47% de eficacia en el análisis provisional, que no cumplió con los criterios de éxito del ensayo¹⁴. Aún no está claro por qué CVnCoV era menos protector que BNT162b2 o mRNA-1273, pero es de notar que a diferencia del ARNm utilizado en la vacuna de Pfizer-BioNTech o la vacuna de Moderna, el ARNm de CureVac no contiene el nucleósido modificado pseudouridina en lugar de uridina, lo que puede alterar la forma en que se detecta la vacuna en sí.¹⁵. La vacuna adyuvante de proteína Sanofi-GlaxoSmithKline experimentó un revés cuando el ensayo inicial utilizó una dosis demasiado baja de antígeno¹⁶, pero tras la reformulación, este programa está en curso con un ensayo de fase III.

Las vacunas aprobadas utilizan una gama de diferentes plataformas (ARNm, vector viral, proteína/péptido y virus inactivado). Se han realizado comparaciones de la relación entre la eficacia y los títulos de anticuerpos neutralizantes y de unión in vitro en diversas plataformas de vacunas.^17,18. Estos datos sugieren respuestas más altas del anticuerpo a las vacunas del mRNA y a la vacuna de la subunidad de la proteína de Novavax que a las vacunas viral-vectoradas e inactivadas del virus. Diseccionar por qué las diferentes plataformas de vacunas inducen una calidad y/o cantidad diferente de respuesta inmune será crucial para desarrollar enfoques de vacunación exitosos para futuras pandemias. Se han notificado eficacias que oscilan entre el 60% y el 94% para las distintas vacunas, pero debido a las diferencias en el diseño del ensayo, el punto final medido, la ubicación del ensayo, la población estudiada y la prevalencia de las variantes del SARS-CoV-2 en el momento del ensayo, no es posible realizar comparaciones cara a cara entre las diferentes plataformas de vacunas. Aunque las diferencias en la forma en que se establecieron los ensayos clínicos hacen que la comparación entre vacunas sea más difícil, tener múltiples enfoques para alcanzar el objetivo final crítico de una vacuna efectiva es pragmáticamente más importante que retrasar los estudios para permitir que se realicen comparaciones directas, lo que podría retrasar el despliegue de la vacuna y, por lo tanto, contribuir a un aumento de las muertes. La única forma válida de comparar las vacunas directamente es en ensayos de eficacia cabeza a cabeza, que es poco probable que se lleven a cabo debido al número de participantes en el ensayo requeridos, los datos de eficacia preexistentes, el nivel actual de despliegue de la vacuna y los niveles de inmunidad preexistente en la población. Un enfoque para evitar dificultades de comparación entre plataformas de vacunas para futuras pandemias sería tener protocolos de ensayo preparados previamente (y estandarizados) que pudieran ser adoptados rápidamente por múltiples equipos. En ausencia de una comparación directa, lo mejor es comparar la efectividad de las vacunas aprobadas en la misma población al mismo tiempo (ver la siguiente sección). Un desafío adicional para evaluar tanto la eficacia como la efectividad de las vacunas es la falta de datos publicados, y muchos resultados se han puesto a disposición a través de comunicados de prensa en lugar de artículos revisados por pares.

Eficacia de la vacuna

Las eficacias de las vacunas contra la COVID-19 mostradas en la Tabla 1 se calcularon a partir de ensayos clínicos basados en puntos finales definidos (que pueden diferir entre los ensayos, incluso en términos de la definición de enfermedad sintomática). Estos valores son importantes para la aprobación de las vacunas, pero no reflejan necesariamente el impacto de la vacunación en el mundo real, especialmente cuando los ensayos clínicos de vacunas han inscrito en su mayoría adultos más jóvenes y sanos en comparación con los que corren mayor riesgo de enfermedad grave, y estos ensayos ocurrieron en ausencia de algunas de las variantes de SARS-CoV-2 notificadas más recientemente. Por lo tanto, es importante comprender el alcance y la duración de la protección contra la infección o la enfermedad en todos los grupos de edad y poblaciones; en el caso del COVID-19, esto es particularmente importante dado el mayor riesgo de enfermedad grave en las personas mayores (70 años de edad o más). La efectividad de la vacuna, que difiere de la eficacia de la vacuna, es la reducción del riesgo de infección o enfermedad entre los individuos vacunados. Esto puede verse afectado por los efectos dependientes de la población de la vacuna, así como por los calendarios de vacunación y el manejo/administración de las vacunas (Fig. 1).

En el Reino Unido, la vacunación con BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) o AZD1222 (AstraZeneca-Universidad de Oxford) comenzó el 3 de diciembre de 2020. Desde abril de 2021, la vacuna mRNA-1273 (Moderna) también ha estado disponible en el Reino Unido, pero debido al menor tiempo que esto ha sido parte del calendario de vacunación, todavía no hay datos de efectividad de la vacuna para mRNA-1273 del Reino Unido. Public Health England informó sobre el impacto temprano y la efectividad de la vacunación contra covid-19 con BNT162b2 o AZD1222 en Inglaterra en marzo de 2021: la efectividad de la vacuna contra la muerte y la hospitalización para cualquiera de las vacunas se estimó en 81% y 80%, respectivamente¹⁹. En un estudio de la efectividad de BNT162b2 o AZD1222 contra síntomas en 156.930 adultos entre diciembre de 2020 y febrero de 2021, la efectividad de la vacuna fue del 70% en participantes de 80 años o más después de la primera dosis de la vacuna, aumentando al 89% 14 días después de la segunda dosis²⁰. En el mismo estudio, para los participantes de 70 años o más, la efectividad de la vacuna contra los síntomas fue del 61% para BNT162b2 y del 60% para AZD1222 28-34 días después de la vacunación de la primera dosis. Sin embargo, una limitación potencial de estas estimaciones tempranas de la efectividad de la vacuna es que los controles se definieron de manera diferente y, por lo tanto, los odds ratios pueden estar sesgados. Los estudios fueron diseños negativos para la prueba (en los que el grupo de control son individuos dentro del estudio que tienen síntomas similares a covid-19 pero prueba negativa para SARS-CoV-2) o basados en un método de detección (en el que la cobertura de vacunación en individuos positivos de SARS-CoV-2 se compara con la cobertura de vacunación en la población general de la que se derivan los casos). El uso de la cobertura de vacunación como control puede producir información más fiable sobre la eficacia de la vacuna, como el método utilizado en el estudio SIREN (SARS-CoV-2 Immunity and Reinfection Evaluation)²¹.

En el Reino Unido, el 30 de diciembre de 2020 se tomó la decisión de retrasar la segunda dosis de la vacuna a 12 semanas después de la primera dosis, independientemente de la vacuna administrada. Esta fue una decisión pragmática con el objetivo de aumentar el número de individuos (particularmente en grupos de alto riesgo) a los que se les proporcionarían cierta protección inmune contra una primera dosis. El intervalo de 12 semanas difirió del régimen utilizado en los ensayos de eficacia para BNT162b2 y mRNA-1273, que dieron dosis a intervalos de 3 y 4 semanas, respectivamente. Existía la preocupación de que la inmunidad pudiera disminuir rápidamente después de una dosis única, que en los individuos más vulnerables la respuesta a una dosis única pudiera ser insuficiente y que los niveles más bajos de inmunidad pudieran acelerar de alguna manera la evolución de las variantes virales que podrían escapar de la respuesta inmune. Estas preguntas aún no han sido respondidas completamente y seguirán siendo consideraciones importantes, especialmente a medida que el Reino Unido continúa aliviando las intervenciones no farmacéuticos ²². Como era de esperar, ambas respuestas de anticuerpos 23 ²³ y la eficacia de las vacunas ²⁴ son más bajos después de una dosis única de BNT162b2 o mRNA-1273 que después de dos dosis. Los niveles de anticuerpos después de la vacunación con BNT162b2 disminuyen dentro de las 12 semanas siguientes a una dosis ²³. Existe, sin embargo, protección contra una dosis de vacuna, con efectividad de la vacuna después de una dosis única de BNT162b2 del 91% y después de una dosis única de AZD1222 del 88%²⁴. Una ventaja de retrasar la vacunación es que las respuestas de anticuerpos a la segunda dosis podrían ser mayores; la respuesta de anticuerpos a BNT162b2 es mayor en individuos de 80 años o más cuando la brecha de vacunación se incrementa de 3 a 12 semanas ²⁵. En última instancia, la duración del intervalo de dosis se reduce a una decisión de los comités nacionales de vacunas sobre si es mejor obtener un nivel más bajo de protección inmunitaria en un mayor número de personas o más protección en menos personas. Este perfil riesgo-beneficio cambiará con el tiempo, especialmente una vez que se haya logrado una mayor cobertura en los ancianos, más en los grupos de riesgo, pero también en respuesta a la aparición de nuevas variantes virales (Tabla 2). En junio de 2021, se invitó a las personas de 40 años o más en el Reino Unido a programar su segunda vacunación después de 8 semanas en lugar de 12 semanas a medida que aumentaban los casos de la variante Delta (B.1.617.2). Otro factor importante que debe incluirse en cualquier cálculo de riesgo-beneficio son los posibles efectos adversos graves asociados con las vacunas (recuadro 1).

En los EE.UU., hubo una reducción del 82% de los nuevos casos positivos para pcr inversa en trabajadores de la salud vacunados versus trabajadores de la salud no vacunados 14 días después de la primera dosis de BNT162b2 o ARNm-1273 (ref.²⁹). En otro estudio, realizado entre diciembre de 2020 y marzo de 2021, la efectividad de la vacuna contra la infección después de dos dosis de BNT162b2 o ARNm-1273 entre el personal sanitario fue del 90%³⁰. En un análisis multiestatal de adultos de 65 años o más que recibieron BNT162b2 o ARNm-1273, la efectividad de la vacuna contra la hospitalización por COVID-19 fue del 95% después de dos dosis y del 64% después de una dosis.³¹. La efectividad de la vacuna contra la infección en una gran cohorte de 49.220 trabajadores de la salud estadounidenses con una edad media de 41 años superó el 96% después de dos dosis de BNT162b2 o ARNm-1273 (ref.³²).

Los datos de eficacia de las vacunas producidas por Sinovac Biotech (CoronaVac) y Sinopharm (BBIBP-CorV) aún no se han publicado en una revista revisada por pares, y del mismo modo los datos de efectividad de la vacuna para estas vacunas no están disponibles, a pesar de que las vacunas tienen una lista de uso de emergencia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y se han administrado ampliamente, particularmente en países de bajos ingresos. Es motivo de preocupación que algunos países con tasas de vacunación relativamente altas sigan teniendo altos niveles de infección; por ejemplo, Chile, que ha inmunizado al 50% de la población (el 87% de los cuales recibió CoronaVac), experimentó 70.000 nuevos casos diarios en junio de 2021. Un estudio realizado entre febrero y mayo de 2021 indicó que la efectividad de la vacuna fue del 66% para la prevención de COVID-19 confirmada por laboratorio (ref.³³). Se necesitan urgentemente datos más abiertos sobre la eficacia y la efectividad de estas vacunas.

En conjunto, los resultados muestran que cuando se han publicado datos sobre la efectividad de la vacuna, los hallazgos son en general consistentes con los datos de eficacia determinados a partir de ensayos clínicos. Dada la variedad de respuestas inmunitarias que generan las diferentes plataformas de vacunación, será esencial comprender mejor qué mecanismo inmunitario proporciona protección en cada uno de estos casos.

Recuadro 1 Efectos adversos de las vacunas contra la COVID-19

Las reacciones agudas menores locales o sistémicas, como dolor por inyección, hinchazón y enrojecimiento, o fatiga, fiebre, dolores de cabeza y dolor articular y muscular, se reportan comúnmente después de la vacunación contra el COVID-19. Un estudio reciente que exploró la combinación de las vacunas AZD1222 y BNT162b2 documentó una mayor reactogenicidad de los regímenes heterólogos de impulso de primos en comparación con la vacunación homóloga⁷⁶. El despliegue de vacunas contra la COVID-19 en múltiples países, dirigidas a millones de receptores —significativamente más que en los grupos de vacunas de los ensayos de eficacia— también ha visto casos de eventos adversos más graves, como anafilaxia, miocarditis y trombocitopenia.

Anafilaxis

Sesenta y seis casos de anafilaxia habían sido reportados entre 17,524,676 vacunas de ARNm en los EE.UU. hasta febrero de 2021 (ref.⁷⁷). Se cree que esto puede estar relacionado con los componentes a base de polietilenglicol de estas vacunas. La mayoría de los casos fueron en mujeres (63 de 66), de los cuales el 92% de los pacientes recibieron adrenalina como parte del tratamiento de emergencia. No se han reportado muertes por anafilaxia después de la vacunación contra covid-19.

Miocarditis

En mayo de 2021, se notificaron varios casos de inflamación cardíaca (miocarditis y pericarditis) a través del Sistema de Notificación de Eventos Adversos de vacunas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de ee. UU. después de la vacunación con BNT162b2 o mRNA-1273 (ambas vacunas de ARNm). Hasta julio de 2021, se han reportado 5,166 casos de BNT162b2 y 399 casos de ARNm-1273 entre 129 millones de personas vacunadas en los EE. UU. También se han notificado casos de miocarditis en Israel⁷⁸.

Trombocitopenia trombótica inmune inducida por la vacuna

En marzo de 2021, la Agencia Europea de Medicamentos concluyó que en un número extremadamente pequeño de individuos vacunados existe un nexo causal entre la administración de AZD1222, la coagulación de la sangre y los recuentos bajos de plaquetas (trombocitopenia), lo que lleva a 30 muertes en individuos vacunados.⁷⁹. Como resultado, las agencias de vacunas de los países de la UE y el Reino Unido emitieron restricciones basadas en la edad sobre el uso de AZD1222. Semejantemente, los eventos extremadamente raros de la trombocitopenia fueron observados en los E.E.U.U., con causalidad que seguía la vacunación de Ad26.COV2-S^80,81 (seis muertes entre más de 6,8 millones de personas vacunadas). La FDA detuvo brevemente el uso de Ad26.COV2-S en abril de 2021. Aunque parece estar más fuertemente asociado con vacunas basadas en adenovirus, la trombocitopenia también se ha observado después de la vacunación con ARNm⁸². Las tasas de trombocitopenia trombótica inmune inducida por la vacuna (VITT) difieren en diferentes países, con una tasa más alta reportada en Escandinavia (1 en 10,000) que en el Reino Unido⁸³; las diferencias regionales pueden reflejar el tipo de HLA, la sensibilidad a la notificación y las condiciones preexistentes⁸⁴.

Los análisis de 11 casos individuales en Alemania mostraron que vitt ocurre algunos días después de la vacunación⁸⁵, con características de trombocitopenia inducida por heparina (HIT), con niveles detectables de anticuerpos contra el complejo heparina-factor plaquetario 4 (PF4)⁸⁶. Pf4 es una quimioquina, también conocida como CXCL4, que promueve la coagulación de la sangre mediante la unión a la heparina. En la condición relacionada de HIT, los anticuerpos se unen al complejo PF4-heparina y estos complejos unidos a anticuerpos luego se unen a las plaquetas, lo que lleva a la activación y el consumo de plaquetas⁸⁷. Los agentes del anticoagulante de la No-heparina son un tratamiento sugerido para la condición, y la inmunoglobulina intravenosa se recomienda como medios para bloquear la reacción Fc-mediada anticuerpo⁸⁸.

Por qué las vacunas contra el COVID-19 inducen anticuerpos contra la PF4-heparina es menos claro. Se ha especulado que los anticuerpos son inducidos por adn derivado de vectores de vacunas. In vitro, pf4 puede unirse a algunos componentes de la vacuna, y este complejo puede ser reconocido por los anticuerpos levantados de individuos con VITT⁸⁹. Curiosamente, los adenovirus en sí mismos se han asociado con una enfermedad similar a HIT en un modelo de ratón⁹⁰, lo que puede explicar el riesgo relativo en las dos vacunas basadas en adenovirus en comparación con las vacunas de ARNm. El momento de los eventos , aproximadamente 7 días después de la inmunización , sugiere que esta reacción rara puede no ser una respuesta de novo, sino más bien el impulso de algún anticuerpo previamente existente, aunque esto todavía es totalmente especulativo. Los anticuerpos contra pf4-heparina pueden ser preparados por la exposición previa al coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), pero un pequeño estudio de cohorte sugiere que este no es el caso⁹¹. Se justifica más investigación, pruebas diagnósticas validadas y orientación adicional para el tratamiento, sin embargo, el riesgo de trombosis venosa cerebral de VITT sigue siendo significativamente menor después de la administración de AZD1222 (estimado en 5,0 por millón) que de COVID-19 (39,0 (IC 25,2–60,2) por millón)⁹².Vete a:

Correlaciones de la protección

El mecanismo de protección de las vacunas contra la COVID-19 aún no está del todo claro³⁴. Aún no se ha definido un correlato medible de protección que prediga de manera confiable la protección contra COVID-19 después de la vacunación o la infección natural. Una mejor comprensión de los mecanismos de protección será importante para comparar diferentes vacunas y acelerar el despliegue de vacunas contra futuras variantes virales. La vacunación induce respuestas tanto humorales como celulares, pero se cree ampliamente que los anticuerpos neutralizantes inducidos por la vacuna contra el dominio de unión a receptores de la proteína SARS-CoV-2 S son un mecanismo plausible de protección. Los anticuerpos neutralizantes contra la proteína S proporcionan una protección casi completa contra el rechallenge en estudios con animales³⁵. Estudios de modelización recientes han sugerido que los anticuerpos neutralizantes son altamente predictivos de la protección contra la infección o la enfermedad grave³⁶, con un segundo estudio de modelización que sugiere una estrecha correlación entre los niveles de anticuerpos neutralizantes y la eficacia reportada en varios ensayos de vacunas contra la COVID-19¹⁸, y un tercer estudio derivado de ensayos de eficacia que indican que tanto los títulos de anticuerpos de unión como los neutralizantes se correlacionan con la protección³⁷.

La protección mediada por anticuerpos refleja la experiencia con las vacunas contra la influenza, y un ensayo que mida la función de anticuerpos (equivalente al ensayo de inhibición de la hemaglutinación utilizado para los anticuerpos contra la influenza) probablemente será la mejor herramienta para predecir la protección, ya que es la más fácil de estandarizar y distribuir. Sin embargo, aún no se conoce la calidad y cantidad exactas de anticuerpos funcionales específicos de antígenos generados por la vacuna necesarios para proteger contra la reinfección del SARS-CoV-2 en humanos. Será necesaria una combinación de estudios para determinar la mejor correlación de la protección contra el SARS-CoV-2. Un enfoque es establecer cohortes prospectivas de individuos previamente infectados o vacunados y monitorear estas cohortes para la infección posterior por SARS-CoV-2; el material bancarizado puede entonces dar una indicación de los niveles de inmunidad que no son protectores. Esto se puede hacer en paralelo con los ensayos de eficacia de la vacuna, comparando las respuestas inmunitarias a la vacuna en los participantes que desarrollan COVID-19 con los que no lo hacen, aunque esto requiere que haya una tasa de fracaso de la vacuna relativamente alta. Estos estudios se pueden combinar con estudios de desafío en humanos³⁸, que permiten la prueba directa de la infección en individuos con niveles sabidos de inmunidad preexistente. A principios de 2021, se establecieron estudios piloto de desafío de infección humana por SARS-CoV-2 en el Imperial College de Londres, Reino Unido, y la Universidad de Oxford, Reino Unido, que se espera que contribuyan a una mejor comprensión de los correlatos inmunológicos. Los anticuerpos neutralizantes muy probablemente tienen un papel protector, pero otros mecanismos de protección mediada por anticuerpos también pueden contribuir, por ejemplo, a través del dominio constante del anticuerpo, como la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos, así como la inmunidad mediada por células. Una consideración con respecto a los anticuerpos neutralizantes es que pueden ser más sensibles al escape por variantes virales, ya que se dirigen a una región focalizada de la proteína S

Correlaciones de la protección

El mecanismo de protección de las vacunas contra la COVID-19 aún no está del todo claro³⁴. Aún no se ha definido un correlato medible de protección que prediga de manera confiable la protección contra COVID-19 después de la vacunación o la infección natural. Una mejor comprensión de los mecanismos de protección será importante para comparar diferentes vacunas y acelerar el despliegue de vacunas contra futuras variantes virales. La vacunación induce respuestas tanto humorales como celulares, pero se cree ampliamente que los anticuerpos neutralizantes inducidos por la vacuna contra el dominio de unión a receptores de la proteína SARS-CoV-2 S son un mecanismo plausible de protección. Los anticuerpos neutralizantes contra la proteína S proporcionan una protección casi completa contra el rechallenge en estudios con animales³⁵. Estudios de modelización recientes han sugerido que los anticuerpos neutralizantes son altamente predictivos de la protección contra la infección o la enfermedad grave³⁶, con un segundo estudio de modelización que sugiere una estrecha correlación entre los niveles de anticuerpos neutralizantes y la eficacia reportada en varios ensayos de vacunas contra la COVID-19¹⁸, y un tercer estudio derivado de ensayos de eficacia que indican que tanto los títulos de anticuerpos de unión como los neutralizantes se correlacionan con la protección³⁷.

La protección mediada por anticuerpos refleja la experiencia con las vacunas contra la influenza, y un ensayo que mida la función de anticuerpos (equivalente al ensayo de inhibición de la hemaglutinación utilizado para los anticuerpos contra la influenza) probablemente será la mejor herramienta para predecir la protección, ya que es la más fácil de estandarizar y distribuir. Sin embargo, aún no se conoce la calidad y cantidad exactas de anticuerpos funcionales específicos de antígenos generados por la vacuna necesarios para proteger contra la reinfección del SARS-CoV-2 en humanos. Será necesaria una combinación de estudios para determinar la mejor correlación de la protección contra el SARS-CoV-2. Un enfoque es establecer cohortes prospectivas de individuos previamente infectados o vacunados y monitorear estas cohortes para la infección posterior por SARS-CoV-2; el material bancarizado puede entonces dar una indicación de los niveles de inmunidad que no son protectores. Esto se puede hacer en paralelo con los ensayos de eficacia de la vacuna, comparando las respuestas inmunitarias a la vacuna en los participantes que desarrollan COVID-19 con los que no lo hacen, aunque esto requiere que haya una tasa de fracaso de la vacuna relativamente alta. Estos estudios se pueden combinar con estudios de desafío en humanos³⁸, que permiten la prueba directa de la infección en individuos con niveles sabidos de inmunidad preexistente. A principios de 2021, se establecieron estudios piloto de desafío de infección humana por SARS-CoV-2 en el Imperial College de Londres, Reino Unido, y la Universidad de Oxford, Reino Unido, que se espera que contribuyan a una mejor comprensión de los correlatos inmunológicos. Los anticuerpos neutralizantes muy probablemente tienen un papel protector, pero otros mecanismos de protección mediada por anticuerpos también pueden contribuir, por ejemplo, a través del dominio constante del anticuerpo, como la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos, así como la inmunidad mediada por células. Una consideración con respecto a los anticuerpos neutralizantes es que pueden ser más sensibles al escape por variantes virales, ya que se dirigen a una región focalizada de la proteína S.Vete a:

Efectos de las variantes virales

Al principio de la pandemia de COVID-19, el número de variantes del virus ‘mutantes’ era bajo debido al pequeño número de personas infectadas con el virus (y, por lo tanto, a las menos oportunidades de que surjan mutantes de escape). Desde entonces, el gran número de infecciones, incluida la infección prolongada en individuos inmunodeprimidos, ha llevado a la evolución de múltiples variantes de SARS-CoV-2. Comprender el impacto de estas variantes en el éxito de los programas de salud pública y vacunación es de suma importancia³⁹. Aunque siguen surgiendo nuevas variantes, la información más exhaustiva en la actualidad se refiere a cuatro variantes preocupantes (COV); un COV es definido por la OMS como un virus con mutaciones en comparación con el genoma de referencia encontrado en múltiples grupos con aumento de la transmisión o virulencia o disminución del impacto de las vacunas y la terapéutica⁴⁰. La OMS cambió recientemente el nombre de los COV por el de Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1) y Delta (B.1.617.2). Estas cepas tienen predominantemente cambios en el gen S en comparación con la cepa de referencia (Wuhan) (Tabla 2). La alta frecuencia de mutaciones en la proteína S ha causado preocupación mundial porque estas mutaciones podrían alterar las interacciones con el receptor huésped ACE2, cambiando así la tasa de infección, o podrían modificar la potencia de los anticuerpos neutralizantes, comprometiendo así la eficacia de la vacuna. Aquí discutimos lo que sabemos hasta ahora sobre la eficacia de la vacuna contra estos COV (Tabla 2).

Variante alfa (B.1.1.7)

Hasta el momento, sólo se ha informado de un impacto bajo o nulo en la eficacia de la vacuna como resultado de la variante B.1.1.7. Sólo se han observado efectos leves de algunas de las mutaciones presentes en la variante B.1.1.7 en estudios de neutralización del virus utilizando sueros de individuos vacunados con BNT162b2⁴¹. Sin embargo, el virus modificado utilizado en este estudio carecía del repertorio completo de mutaciones de la proteína S de B.1.1.7 (ref.⁴¹). Una reducción significativa en títulos de la neutralización en suero de los individuos de BNT162b2-immunized fue observada con un pseudovirus que contenga el sistema completo de mutaciones de B.1.1.7⁴². Sin embargo, no hubo un impacto significativo en la capacidad neutralizante de los sueros de los seres humanos o primates no humanos que recibieron ARNm-1273 contra la variante B.1.1.7⁴³. La actividad viva de la neutralización del virus de sueros de individuos de AZD1222-immunized era nueve veces más baja contra la variante de B.1.1.7 que contra un linaje canónico non-B.1.1.7⁴⁴. El suero de los individuos inmunizados con Ad26.COV2-S (Johnson y Johnson) podía neutralizar la variante B.1.1.7 in vitro, aunque menos eficientemente que la tensión de la referencia⁴⁵.

Aunque estos estudios in vitro tienen limitaciones con respecto a la metodología y el tamaño de la muestra o al considerar solo el brazo humoral de la respuesta inmune, cuando se toman en conjunto, indican que la eficacia de las vacunas debe ser similar o solo ligeramente menor frente a la variante B.1.1.7. Esto es apoyado por estudios clínicos. Novavax informa que su vacuna contra el COVID-19 NVX-CoV2373, que incluye la proteína S de la cepa de referencia sars-CoV-2 wuhan, ha demostrado una eficacia del 86% frente a la variante B.1.1.7 (96% de eficacia frente a la cepa original) en un ensayo clínico de fase III en el que participaron 15.000 participantes de entre 18 y 84 años en el Reino Unido⁴⁶. La eficacia de AZD1222 contra la infección prueba-positiva de la amplificación del ácido nucleico con B.1.1.7 era el 70%, mientras que para los linajes no-B.1.1.7, la eficacia vacunal era el 77%⁴⁴.

Variante beta (B.1.351)

Las mutaciones de K417N y de E484K en B.1.351 afectan perceptiblemente a la neutralización de esta variante por los anticuerpos monoclonales y los sueros inmunes derivados de pacientes convalecientes^47,48. B.1.351 es 6,5 veces más resistente que el pseudovirus de tipo salvaje a la neutralización por sueros de individuos vacunados con BNT162b2 (ref.⁴⁹). También se observó una reducción significativa en la neutralización de B.1.351 por sueros de humanos o primates no humanos vacunados con ARNm-1273⁴³. Las respuestas del anticuerpo y las células B de la memoria de recipientes de mRNA-1273 o de BNT162b2 mostraron actividad disminuida contra las variantes SARS-CoV-2 que contenían mutaciones de E484K y de N501Y o la combinación triple de K417N, de E484K y de N501Y (según lo encontrado en B.1.351)⁵⁰.

No se sabe completamente si este efecto sobre la neutralización mediada por anticuerpos afecta la protección mediada por vacunas. Las primeras indicaciones provienen de ensayos clínicos que se han realizado en poblaciones donde las nuevas variantes están circulando ampliamente, aunque la eficacia contra las variantes virales se deduce principalmente indirectamente de la prevalencia de COV en el momento del ensayo. Se han reportado resultados provisionales de eficacia de dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo realizados por Novavax y Johnson &johnson en Sudáfrica. NVX-CoV2373 mostró una eficacia del 49% frente a la variante B.1.351 en la prevención de COVID-19 leve, moderado y grave (ref.⁴⁶), con una eficacia que aumenta al 60% cuando se excluye del análisis a los individuos SEROpositivos⁴⁶. En el ensayo ENSEMBLE de Johnson & Johnson, la vacuna ad26.COV2-S de un solo disparo tuvo una eficacia del 72% contra la infección confirmada por PCR en los EE.UU., pero estos valores se redujeron al 66% de eficacia en América Latina y al 57% de eficacia en Sudáfrica.⁴⁵, que puede reflejar una prevalencia más alta de B.1.351 en Sudáfrica que en los Estados Unidos. Ad26.COV2-S se mantuvo 85% de eficacia general en la prevención de COVID-19 grave en todas las regiones⁵¹. El ensayo de AZD1222 en Sudáfrica no demostró protección contra covid-19 inducido por B.1.351 leve a moderado; aún no se ha determinado si esta vacuna ofrece protección contra enfermedades graves y la muerte.⁵².

Variante gamma (P.1)

Teniendo en cuenta el alto número de mutaciones de la proteína S que la variante P.1 ha acumulado, es razonable concluir que será igual o incluso más resistente que la variante B.1.351 a la protección anticuerpo-mediada. Los ensayos de neutralización sérica de laboratorio con un pseudovirus han demostrado que la actividad neutralizante de los anticuerpos de BNT162b2-provocados contra el virus B.1.1.7-spike y el virus P.1-spike es aproximadamente equivalente⁵³. Un ensayo en Brasil con la vacuna CoronaVac (Sinovac Biotech) mostró una eficacia del 50% contra la infección sintomática (justo por encima del umbral de aprobación para uso de emergencia) en 12.508 voluntarios, todos los cuales eran profesionales de la salud en contacto directo regular con el SARS-CoV-2 (ref.⁵⁴); sin embargo, la infección con la variante P.1 no fue confirmada pero se asume en base del predominio de tensiones de circulación.

Variante Delta (B.1.617.2)

Se ha observado una disminución significativa en el título de anticuerpos neutralizantes para B.1.617.2 en comparación con B.1.1.7 utilizando sueros de individuos inmunizados con BNT162b2. Se ha observado una efectividad de la vacuna del 88% o 67% contra la enfermedad sintomática después de la infección por B.1.617.2 en Inglaterra después de dos dosis de BNT162b2 o AZD1222, respectivamente⁵⁵. Sin embargo, no fue posible estimar la efectividad de la vacuna contra la enfermedad grave porque en el momento del estudio (abril a junio de 2021) había pocos casos graves. Aunque las vacunas AZD1222 y BNT162b2 fueron eficaces para reducir el riesgo de infección y hospitalización debido a B.1.617.2 en Escocia, el nivel de protección no fue tan alto como frente a B.1.1.7 (ref.⁵⁶).

En resumen, en todos los COV, se ha observado una reducción de la actividad de neutralización sérica in vitro en ensayos altamente sensibles, y ha habido evidencia de infección por COV en poblaciones vacunadas, pero la gravedad de la enfermedad es, sin embargo, muy reducida, lo que indica que las vacunas siguen siendo altamente efectivas. La prevención de enfermedades graves, que podrían saturar los hospitales y llevar a la muerte, es el objetivo más importante de la vacunación. Sin duda surgirán más COV, y el impacto de estos en la efectividad de las vacunas es difícil de predecir; es importante destacar que en un momento en que la cobertura mundial total de la vacuna es baja, el aumento de la transmisión en lugar del escape de la vacuna es probablemente la principal presión selectiva.

¿Para impulsar o no para impulsar?

Para contrarrestar el impacto de las variantes virales, una sugerencia es desarrollar nuevas vacunas que reflejen más de cerca los virus en circulación. Por ejemplo, Moderna ha desarrollado una nueva vacuna dirigida al COV B.1.1.7, que ha sido probada en ensayos preclínicos.⁵⁷ y ahora está en ensayos clínicos (NCT04785144). Sin embargo, no está claro cuán beneficiosas serán estas vacunas diseñadas específicamente para atacar nuevas variantes. La principal consideración será hasta qué punto los virus en circulación en otoño de 2021 (cuando se ha propuesto la vacunación de refuerzo en algunos países) se habrán desviado antigénicamente de la secuencia de referencia original de la proteína SARS-CoV-2 S utilizada para las vacunas de primera generación. Aunque los estudios relacionados con los COV han demostrado una neutralización reducida in vitro, no se ha informado de un impacto significativo en la efectividad de la vacuna, lo que sugiere que las mutaciones virales aumentan predominantemente la transmisibilidad, pero no necesariamente el escape inmune. Como las vacunas actuales todavía ofrecen una buena protección contra enfermedades graves, puede haber un rendimiento limitado de una nueva variante de refuerzo. De hecho, en realidad puede haber consecuencias negativas no deseadas. La primera es que la producción de una nueva vacuna de refuerzo para los países con ingresos suficientes para permitir una cobertura sustancial con las vacunas de primera generación puede reducir la capacidad de fabricación de dosis para los países de bajos ingresos. En segundo lugar, el impulso con un antígeno similar puede aumentar la respuesta de anticuerpos a la cepa original en lugar de prepararse para los anticuerpos específicos de la nueva cepa⁵⁸. Esta idea de «pecado antigénico original» se refiere al impulso de las respuestas a epítopos previamente vistos en detrimento de las respuestas a los nuevos epítopos, particularmente cuando están estrechamente relacionados. Tal fenómeno se ha observado para la gripe, con individuos que fueron inmunizados recientemente con la vacuna de la gripe estacional produciendo respuestas más bajas del anticuerpo a la gripe pandémica 2009 que los individuos previamente no inmunizados⁵⁹. Además, las variantes pueden estar a la deriva, por lo que el cebado con una variante podría reducir la protección en lugar de ampliar. En nuestra opinión, la ingeniería de nuevas vacunas de refuerzo no debería ser una prioridad en este momento.

Mientras que la ingeniería de nuevas variantes de vacunas puede no ser beneficiosa, una estrategia alternativa es aumentar la inmunidad con una tercera dosis de vacuna dirigida a la cepa de referencia inicial. Una consideración importante es la rapidez y la medida en que la inmunidad disminuye después de la vacunación. Inicialmente había preocupaciones de que la inmunidad disminuiría rápidamente, pero estudios recientes han observado inmunidad sostenida mediada por células B 12 meses después de la infección inicial^60,61, aunque otros componentes de la respuesta inmunitaria, como las respuestas de las células T, pueden disminuir más rápido⁶². Sin embargo, todavía puede haber beneficios a una dosis de refuerzo adicional de la vacuna. Aún no se sabe si esto debe ser con la misma vacuna que se usó para el curso inicial o con una plataforma heteróloga, y se están realizando estudios para explorar el impacto de la vacunación heteróloga de potencia inicial en la inmunidad. También hay consideraciones importantes acerca de la equidad: si las personas en los países de bajos ingresos aún no han recibido ninguna dosis de vacuna, ¿es justo ofrecer una vacuna de refuerzo a las personas en los países de ingresos más altos?Vete a:

Problemas de implementación

El desafío de aumentar la cobertura de la vacuna es doble: superar la reticencia a las vacunas en los países que sí tienen acceso a las vacunas pero que están tardando en distribuirlas y hacer llegar las existencias de vacunas a los países que las necesitan. En algunos países, la reticencia a la vacunación es claramente un desafío, con tasas variables de aceptación de la vacuna tanto entre países como dentro de diferentes poblaciones en el mismo país.⁶³. La vacilación (o ninguna vacilación) con respecto a la vacunación está cambiando casi tan rápido como el panorama de los ensayos de vacunas, y los recursos en vivo, como el Proyecto de Confianza en las Vacunas, proporcionan una cobertura actualizada.

En comparación con la reticencia a las vacunas, la equidad y el acceso mundiales a las vacunas es el obstáculo mucho mayor. No hay una solución rápida para aumentar el suministro mundial de vacunas, que implica cuestiones de suministro de reactivos, personal de fabricación calificado, capacidad de fabricación, obstáculos regulatorios y distribución, incluso sin el contexto más amplio del nacionalismo de las vacunas. Un problema que se ha debatido de manera prominente es la propiedad intelectual. A principios de mayo de 2021, EE.UU. proclamó su apoyo a la renuncia a las patentes de la vacuna contra el COVID-19⁶⁴. Lamentablemente, es poco probable que la renuncia a los derechos de propiedad intelectual supere ninguno de los problemas descritos. En caso de que se levanten las patentes de vacunas covid-19, todavía hay obstáculos importantes con respecto a la transferencia de tecnología, la capacitación y las regulaciones de buenas prácticas de fabricación requeridas para producir vacunas con calidad suficiente, mientras que los reguladores requerirían que se completen los ensayos de seguridad y eficacia para productos únicos. Debido a que las vacunas son productos biológicos complejos, los acuerdos de licencia y asociación pueden ser una ruta más efectiva para aumentar la oferta, de modo que se puedan compartir los conocimientos técnicos y las existencias de semillas celulares; por ejemplo, como ha hecho AstraZeneca con el Serum Institute of India. El paso más importante ahora es enviar vacunas a los países que más las necesitan, priorizando las que más riesgo corren a nivel global que a nivel nacional. Una de las lecciones clave de esta pandemia es que se requiere una infraestructura de fabricación de vacunas más distribuida a nivel mundial.Vete a:

Conclusiones

Todavía hay muchas preguntas planteadas por el esfuerzo de la vacuna covid-19 que deben abordarse, tanto en el contexto de esta pandemia como para futuras pandemias (recuadro 2). El desarrollo y despliegue de vacunas para covid-19 es una historia de éxito científico notable: dentro de los 16 meses de los primeros ensayos de vacunas, se han administrado 2.8 mil millones de dosis de vacunas. Una pregunta crucial es si este éxito puede replicarse en futuras pandemias. La inversión preexistente en tecnologías de plataformas de vacunas fue crucial para la velocidad de la respuesta: tres de las vacunas aprobadas más rápidamente (BNT162b2, mRNA-1273 y AZD1222) utilizan tecnologías novedosas. Las vacunas de ARNm nunca se habían probado en un ensayo de eficacia para enfermedades infecciosas antes de 2020, y los vectores virales se habían desplegado con éxito solo contra el virus del Ébola. Curiosamente, y a pesar de las preocupaciones sobre la mejora de la enfermedad inducida por la vacuna, la otra plataforma de vacunas que se desarrolló rápidamente fue una tecnología mucho más antigua, la inactivación viral, como se usa en CoronaVac y BBIBP-CorV. Este enfoque específico de la plataforma fue importante para acelerar el desarrollo de las vacunas contra el SARS-CoV-2; no se sabe si las mismas plataformas funcionarán para todos los patógenos, por lo que será necesario mantener una amplia cartera de plataformas. Tener múltiples plataformas de vacunas disponibles también llevó a más vacunas en preparación y, por lo tanto, a una mayor capacidad de fabricación. Otro factor importante fue la capacidad de transferir la comprensión de patógenos similares: AZD1222 se desarrolló a partir de un programa de coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio, y el enfoque de ingeniería de proteínas utilizado para estabilizar la proteína S se derivó de la comprensión de la glicoproteína de fusión del virus sincitial respiratorio y la diferencia entre los estados de prefusión y postfusión, que solo fue posible a través de la inversión a largo plazo. Las respuestas más rápidas provinieron de empresas de biotecnología más pequeñas e instituciones académicas (con el apoyo de empresas más grandes para ampliar); no está claro si esto refleja una respuesta más ágil o un perfil de riesgo diferente. Todas estas consideraciones llevan a la conclusión de que una amplia base de investigación es el mejor enfoque para prepararse para un patógeno futuro desconocido. Como nota final, la mayoría de las dosis de la vacuna contra el COVID-19 se han administrado en países de ingresos altos o medios; a junio de 2021, solo el 0,9% de las personas en países de bajos ingresos habían recibido al menos una dosis (Our World in Data). Paralelamente a la inversión continua en investigación, la inversión en capacidad de fabricación, capacitación y capacidad de suministrar vacunas a nivel mundial es crucial para aprovechar los increíbles éxitos de los últimos 18 meses.