Refuerzo de la vacuna BNT162b2 pfizer BioNtech y mortalidad debida a Covid-19. N Engl J Med 2021
8 de diciembre de 2021
DOI: 10.1056 / NEJMoa2115624
Ronen Arbel, Ph.D., Ariel Hammerman, Ph.D., Ruslan Sergienko, MA, Michael Friger, Ph.D., Alon Peretz, MD, Doron Netzer, doctor en medicina, y Shlomit Yaron, MD
El 30 de julio de 2021, el Ministerio de Salud israelí aprobó el uso de una tercera dosis de BNT162b2 (refuerzo) para hacer frente a este resurgimiento. Aún se necesitan pruebas sobre la eficacia del refuerzo para reducir la mortalidad debida a Covid-19.
MÉTODOS
Obtuvimos datos de todos los miembros de Clalit Health Services que tenían 50 años o más al comienzo del estudio y habían recibido dos dosis de BNT162b2 al menos 5 meses antes. La mortalidad debida a Covid-19 entre los participantes que recibieron el refuerzo durante el período de estudio (grupo de refuerzo) se comparó con la de los participantes que no recibieron el refuerzo (grupo sin refuerzo). Se utilizó un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox con covariables dependientes del tiempo para estimar la asociación del estado de refuerzo con la muerte por Covid-19, con ajuste por factores sociodemográficos y condiciones coexistentes.
RESULTADOS
Un total de 843,208 participantes cumplieron con los criterios de elegibilidad, de los cuales 758,118 (90%) recibieron el refuerzo durante el período de estudio de 54 días. La muerte por Covid-19 ocurrió en 65 participantes en el grupo de refuerzo (0,16 por 100.000 personas por día) y en 137 participantes en el grupo sin refuerzo (2,98 por 100.000 personas por día).
La razón de riesgo ajustada para la muerte por Covid-19 en el grupo de refuerzo, en comparación con el grupo sin refuerzo, fue de 0,10 (intervalo de confianza del 95%, 0,07 a 0,14; P <0,001).
CONCLUSIONES
Los participantes que recibieron un refuerzo al menos 5 meses después de una segunda dosis de BNT162b2 tuvieron un 90% menos de mortalidad debido a Covid-19 que los participantes que no recibieron un refuerzo.
El despliegue de la vacuna de ARN mensajero BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) y otras vacunas contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) resultó en una disminución significativa de la mortalidad debido a la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19). 1 Israel implementó las vacunas rápidamente y, en consecuencia, la incidencia de Covid-19 se redujo de casi 1000 casos por 1 millón de personas por día en enero de 2021 a 1 a 2 casos por 1 millón de personas por día en junio de 2021. 2 Sin embargo, el surgimiento de la variante 3 de B.1.617.2 (delta) y la eficacia reducida de BNT162b2 a lo largo del tiempo 4 llevaron a un resurgimiento de los casos de Covid-19 en Israel 5y en otras poblaciones que se habían vacunado temprano, como el personal sanitario de EE. UU. 6 En agosto de 2021, Israel tenía la mayor incidencia de Covid-19 en todo el mundo. 2 El 30 de julio de 2021, el Ministerio de Salud de Israel aprobó el uso de una tercera dosis de BNT162b2 (refuerzo). El refuerzo estaba inicialmente indicado para su uso en personas de 60 años o más que habían recibido una segunda dosis al menos 5 meses antes. Dos semanas después, la edad de elegibilidad se redujo a 50 años. Esta aprobación regulatoria local se realizó a pesar de la falta de evidencia sólida de eficacia y la ausencia de aprobación regulatoria por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos y la Agencia Europea de Medicamentos.
Está en curso un debate mundial sobre la aprobación de los refuerzos de la vacuna Covid-19. 7 Los datos sobre la eficacia del refuerzo BNT162b2 para reducir la mortalidad debida a Covid-19 aún no están disponibles en todos los grupos de edad. Por lo tanto, nuestro objetivo fue evaluar cualquier disminución de la mortalidad asociada con el uso del refuerzo BNT162b2.
Métodos
DISEÑO DEL ESTUDIO
El período de estudio comenzó el 6 de agosto de 2021, que fue 7 días después de la aprobación del refuerzo para su uso en personas de 60 años o más en Israel. El período de estudio finalizó el 29 de septiembre de 2021, que fue la última fecha para la que los datos sobre muertes confirmadas por Covid-19 estaban disponibles el día en que se extrajeron los datos (3 de octubre de 2021). El cronograma del estudio se muestra en la Figura S1 en el Apéndice complementario , disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
El Comité de Helsinki de la Comunidad de Clalit Health Services (CHS) y el Comité de Utilización de Datos de CHS aprobaron el estudio. El estudio estuvo exento del requisito de obtener el consentimiento informado.
POBLACIÓN DE ESTUDIO
El estudio incluyó a todos los miembros de CHS que tenían 50 años o más en la fecha de inicio del estudio y habían recibido dos dosis de BNT162b2 al menos 5 meses antes. CHS cubre aproximadamente el 52% de la población israelí y es la más grande de las cuatro organizaciones de atención médica en Israel que brindan atención médica obligatoria. Los participantes con datos faltantes con respecto a la fecha de nacimiento o el sexo fueron excluidos del estudio. Además, los participantes fueron excluidos si habían sido infectados con SARS-CoV-2 o habían recibido un refuerzo antes del 6 de agosto de 2021; La administración temprana del refuerzo estaba indicada en personas inmunodeprimidas. Finalmente, se excluyó a los participantes que recibieron el refuerzo y tuvieron un caso confirmado de Covid-19 dentro de los 3 días anteriores a la fecha de refuerzo efectivo (definida como 7 días después de la administración del refuerzo).
La población de estudio se dividió en dos grupos: los que habían recibido un refuerzo durante el período de estudio (grupo de refuerzo) y los que no habían recibido un refuerzo (grupo sin refuerzo). Los participantes fueron incluidos en el grupo de refuerzo en la fecha de refuerzo efectivo para dar tiempo a que los anticuerpos se acumulen de manera efectiva. 4,8 Hasta 7 días después de recibir el refuerzo, los participantes todavía estaban incluidos en el grupo sin refuerzo. En la Figura S2 se proporciona una descripción de la transición de los participantes del grupo sin refuerzo al grupo de refuerzo.
FUENTES DE DATOS Y ORGANIZACIÓN
Analizamos los datos a nivel de paciente que se extrajeron de los registros médicos electrónicos de CHS. Se creó una base de datos específica para este estudio que integró datos a nivel de paciente de dos fuentes principales: la base de datos operativa de CHS y la base de datos Covid-19 de CHS. La base de datos operativa de CHS incluye datos sociodemográficos e información clínica completa, como condiciones crónicas coexistentes, visitas de atención comunitaria, hospitalizaciones, medicamentos y resultados de pruebas de laboratorio y estudios de imágenes. La base de datos de CHS Covid-19 incluye información recopilada de forma centralizada por el Ministerio de Salud israelí y transferida diariamente a CHS, como fechas de vacunación, fechas y resultados de la prueba de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa con transcriptasa inversa (RT-qPCR), y hospitalizaciones y muertes relacionadas con Covid-19.
Las bases de datos de CHS se utilizaron en los estudios primarios que evaluaron la eficacia 1 y la seguridad 9 de la vacuna BNT162b2 en un entorno del mundo real. Además, la base de datos Covid-19 del Ministerio de Salud de Israel se utilizó como base del estudio inicial que evaluó la eficacia del refuerzo BNT162b2 en personas de 60 años o más. 10 En el Apéndice complementario se proporciona una descripción de los repositorios de datos de CHS que se utilizaron en este estudio .
Para cada participante en el estudio, se extrajeron los siguientes datos sociodemográficos: edad, sexo, sector de la población (población judía en general, población árabe o población judía ultraortodoxa) y puntuación para el nivel socioeconómico (las puntuaciones van de 1 [más bajo] a 10 [más alto]; los detalles se proporcionan en el Apéndice complementario ). Se extrajeron los siguientes datos clínicos: fechas de vacunación (primera, segunda y dosis de recuerdo), fechas y resultados de la prueba RT-qPCR, muerte por Covid-19 y cualquier factor de riesgo clínico de muerte por Covid-19 que haya sido identificado en la población general, 11 tales como diabetes mellitus, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, insuficiencia renal crónica, hipertensión, enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca crónica, obesidad, cáncer de pulmón o antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o tabaquismo.
RESULTADOS DEL ESTUDIO
El resultado primario fue la muerte por Covid-19. En el análisis primario de la efectividad del refuerzo con respecto a este resultado, comparamos la mortalidad debida a Covid-19 en el grupo de refuerzo con la del grupo sin refuerzo.
Debido a que la aprobación inicial del refuerzo por la Administración de Drogas y Alimentos fue para su uso en personas de 65 años de edad o más, realizamos un análisis de subgrupos según el grupo de edad. Realizamos un análisis de subgrupos adicional según el sexo.
En un análisis secundario de la eficacia del refuerzo en la prevención de la infección por SARS-CoV-2, comparamos la frecuencia de pruebas de RT-qPCR positivas en el grupo de refuerzo con la del grupo sin refuerzo.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Se utilizó una prueba de chi-cuadrado para comparar las variables categóricas según el grupo de estudio. Dado que la variable independiente (estado de refuerzo) varió a lo largo del tiempo, se realizaron análisis de supervivencia univariados y multivariados con covariables dependientes del tiempo, de acuerdo con el diseño del estudio. 12 Se utilizó un análisis de Kaplan-Meier con una prueba de rango logarítmico para el análisis univariado. La comparación de las curvas de supervivencia y la prueba global de Schoenfeld se utilizaron para probar el supuesto de riesgos proporcionales para cada variable dependiente. Las variables que cumplieron con los criterios de prueba sirvieron como entradas para el análisis de regresión multivariante.
Se utilizó un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox con covariables dependientes del tiempo para estimar la asociación del estado de refuerzo con la muerte por Covid-19. El modelo de regresión se utilizó para estimar la razón de riesgo de muerte por Covid-19 en el grupo de refuerzo, en comparación con el grupo sin refuerzo, con el uso de características sociodemográficas y clínicas basales como variables independientes.
La suposición de un lapso de tiempo de 7 días entre la administración del refuerzo y la fecha del refuerzo efectivo, durante la cual los participantes se incluyeron en el grupo sin refuerzo, se probó adicionalmente para verificar que esta agrupación no creaba ningún sesgo. La validación del tiempo de demora utilizado para asegurar la efectividad del refuerzo se realizó mediante la estimación del cociente de riesgos instantáneos de muerte por Covid-19 en los participantes hasta 7 días después de la administración del refuerzo, en comparación con el grupo sin refuerzo. También se probó el uso de un tiempo de retraso alternativo de 14 días con el mismo método.
Se utilizó el software estadístico R, versión 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing), para los análisis de supervivencia univariados y multivariados con covariables dependientes del tiempo. Se utilizó el software SPSS, versión 26 (IBM), para todos los demás análisis estadísticos. Se consideró que un valor de AP inferior a 0,05 indicaba significación en todos los análisis.
Resultados
POBLACION DE PACIENTES
Figura 1.
Evaluación de elegibilidad.Tabla 1.
Características de los participantes al inicio del estudio
Un total de 843,208 participantes cumplieron los criterios de elegibilidad ( Figura 1 ). Las características de la población de estudio se muestran en la tabla 1 . La edad media fue de 68,5 años; El 60% de los participantes tenían 65 años o más. Las condiciones coexistentes más comunes fueron hipertensión (46%), obesidad (33%) y diabetes (29%). Para la mayoría de las características sociodemográficas y clínicas, la diferencia entre el grupo de refuerzo y el grupo sin refuerzo fue significativa.
RESULTADO PRIMARIO
Figura 2.
Cociente de riesgo acumulado de muerte debida a Covid-19.
Durante el período de estudio, la muerte debido a Covid-19 ocurrió en 65 participantes en el grupo de refuerzo (0,16 por 100.000 personas por día) y en 137 participantes en el grupo sin refuerzo (2,98 por 100.000 personas por día). La razón de riesgo ajustada para la muerte por Covid-19 en el grupo de refuerzo, en comparación con el grupo sin refuerzo, fue de 0,10 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,07 a 0,14; P <0,001). Las curvas de razón de riesgo acumulada se muestran en la Figura 2 . Al final del período de estudio, 758,118 participantes (90%) habían recibido el refuerzo.Tabla 2.
Asociación de variables de confusión con muerte debida a Covid-19.
Los resultados del modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox con covariables dependientes del tiempo se muestran en la Tabla 2.. El modelo incluyó solo variables que cumplieron con los criterios para el supuesto de riesgos proporcionales sobre la base de los resultados de la prueba global de Schoenfeld (Tabla S1). Por lo tanto, el sector de la población, el asma y la hipertensión no se incorporaron al modelo. En el modelo de regresión de Cox, la edad, el sexo masculino, la insuficiencia renal crónica, el cáncer de pulmón y los antecedentes de accidente cerebrovascular fueron variables de confusión que tuvieron una asociación significativa con la muerte por Covid-19. El estado socioeconómico, la diabetes, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardíaca crónica, la obesidad, los antecedentes de ataque isquémico transitorio y los antecedentes de tabaquismo no tuvieron una asociación significativa con la muerte por Covid-19.
VALIDACIÓN DEL TIEMPO DE ESPERA DE 7 DÍAS PARA GARANTIZAR LA EFICACIA DEL REFUERZO
El cociente de riesgos instantáneos de muerte por Covid-19 en los participantes hasta 7 días después de la administración del refuerzo, en comparación con el grupo sin refuerzo, fue de 0,95 (IC del 95%, 0,86 a 1,05; P = 0,32). Sin embargo, el cociente de riesgo de muerte por Covid-19 en los participantes hasta 14 días después de la administración del refuerzo, en comparación con el grupo sin refuerzo, fue de 0,67 (IC del 95%, 0,60 a 0,74; P <0,001). Por lo tanto, se confirmó nuestra suposición de un lapso de tiempo de 7 días entre la administración del refuerzo y la efectividad del refuerzo. Los detalles de los resultados de estos análisis se proporcionan en las Tablas S2 y S3.
ANÁLISIS DE SUBGRUPOS
Entre los participantes de 65 años de edad o más, la muerte por Covid-19 ocurrió en 60 de 470,808 participantes en el grupo de refuerzo y en 123 de 35,208 participantes en el grupo sin refuerzo (índice de riesgo ajustado, 0.09; IC del 95%, 0.07 a 0.13; P <0,001) (Tabla S4). Entre los participantes menores de 65 años, la muerte por Covid-19 ocurrió en 5 de 287,310 participantes en el grupo de refuerzo y en 14 de 49,882 participantes en el grupo sin refuerzo (índice de riesgo ajustado, 0.13; IC del 95%, 0.04 a 0.40; P <0,001) (Tabla S5).
Entre las mujeres participantes, la muerte por Covid-19 ocurrió en 13 de 400,300 participantes en el grupo de refuerzo y en 54 de 47,972 participantes en el grupo sin refuerzo (índice de riesgo ajustado, 0.06; IC del 95%, 0.03 a 0.11; P <0.001) (Tabla S6). Entre los participantes masculinos, la muerte por Covid-19 ocurrió en 52 de 357,818 participantes en el grupo de refuerzo y en 83 de 37,118 participantes en el grupo sin refuerzo (índice de riesgo ajustado, 0,12; IC del 95%, 0,08 a 0,18; P <0,001) (Tabla S7).
RESULTADO SECUNDARIO
Durante el período de estudio, se observó infección confirmada por SARS-CoV-2 en 2888 participantes en el grupo de refuerzo y en 11 108 participantes en el grupo sin refuerzo. La razón de riesgo ajustada para la infección por SARS-CoV-2 en el grupo de refuerzo, en comparación con el grupo sin refuerzo, fue de 0,17 (IC del 95%, 0,16 a 0,18; P <0,001) (Tabla S8).
Discusión
Nuestro estudio mostró que entre los participantes que tenían 50 años de edad o más y habían recibido una segunda dosis de la vacuna BNT162b2 al menos 5 meses antes, los que recibieron un refuerzo tuvieron un 90% menos de mortalidad debido a Covid-19 que los que no la recibieron. recibir un refuerzo.
Las autoridades israelíes aprobaron la administración de un refuerzo el 30 de julio de 2021. En Israel, la decisión de recibir el refuerzo se basa completamente en las preferencias personales. Los retrasos en la obtención de un refuerzo pueden estar relacionados con problemas logísticos, incluida la posibilidad de programar una cita en un momento conveniente y en una clínica cerca de casa o en el trabajo. Las demoras en recibir un refuerzo o evitarlo también pueden estar relacionadas con preocupaciones de seguridad personal. Sin embargo, encontramos que al final de nuestro período de estudio, la mayoría (90%) de las personas elegibles de 50 años o más habían recibido el refuerzo.
El efecto menguante de la vacuna que se observó en Israel y en otras poblaciones que habían sido vacunadas temprano 5,6,13,14 puede ocurrir en los próximos meses en muchas otras poblaciones, de acuerdo con el momento de las dos primeras dosis de BNT162b2 en la masa. Campaña de vacunación. Sin embargo, la aprobación regulatoria o la recomendación del refuerzo, especialmente para los participantes menores de 65 años, todavía se debate en muchos países. La evidencia generada en este estudio, que muestra un potencial significativo para salvar vidas al proporcionar el refuerzo, puede ayudar a resolver este problema.
El 90% menos de mortalidad debida a Covid-19 con el uso del refuerzo es algo menos sustancial que el efecto observado en un estudio preliminar basado en datos del Ministerio de Salud israelí, 15 que mostró aproximadamente un 93% menos de mortalidad debido a Covid- 19 con el refuerzo. La diferencia podría reflejar los diferentes diseños de estudio; el uso de un tiempo de retraso de 12 días para asegurar la efectividad del refuerzo en el estudio del Ministerio de Salud, en comparación con un tiempo de retraso de 7 días en nuestro estudio; el período de seguimiento de 32 días en el estudio del Ministerio de Salud, que fue considerablemente más corto que el período de seguimiento de 54 días en nuestro estudio; y nuestro uso de la base de datos operativa de CHS para ajustar las condiciones coexistentes.
La principal limitación de nuestro estudio es el período de estudio relativamente corto (54 días). Sin embargo, durante este tiempo, la incidencia de Covid-19 en Israel fue una de las más altas del mundo. 2 Además, las restricciones de distanciamiento social impuestas al público en Israel eran limitadas. Por lo tanto, la exposición al SARS-CoV-2 fue sustancial y, en consecuencia, el número de muertes debidas a Covid-19 fue suficiente para mostrar una asociación significativa entre el uso del refuerzo y una menor mortalidad debida a Covid-19.
Las características sociodemográficas y clínicas confusas pueden haber dado lugar a sesgos en el análisis de la eficacia. Intentamos superar dicho sesgo ajustando las variables que se sabe afectan la mortalidad debido a Covid-19. Sin embargo, para algunas fuentes de sesgo, es posible que la medición o corrección no se hayan realizado de manera adecuada.
Los participantes mayores (≥60 años) comenzaron a recibir el refuerzo antes que los participantes más jóvenes (<60 años) y tuvieron una mayor mortalidad. Esto podría haber introducido un sesgo en la estimación de la supervivencia, lo que resultó en una mayor mortalidad en el grupo de refuerzo de lo que se esperaría en la población general del estudio. Además, los datos de los participantes mayores se censuraron antes en el análisis de supervivencia, ya que los participantes pasaron al grupo de refuerzo. Esto puede ser una fuente potencial de sesgo debido a la censura informativa. Sin embargo, la inclusión de la edad como covariable en el modelo de regresión de Cox minimizó dicho sesgo.
Los principales sectores de la población de Israel (la población judía en general, la población árabe y la población judía ultraortodoxa) tienen diferentes patrones de comportamiento relacionados con la salud. Nuestro análisis se ajustó para estas subpoblaciones, pero el ajuste no afectó significativamente los resultados del estudio. Esta observación puede explicarse por el hecho de que todos los participantes incluidos en nuestro estudio habían optado por recibir las dos primeras dosis al principio de la campaña de vacunación y, por lo tanto, es posible que tuvieran un comportamiento similar de búsqueda de atención médica.
La incidencia de Covid-19 y, por lo tanto, la exposición al SARS-CoV-2 cambió durante el período de estudio. Sin embargo, asumimos que después del ajuste para todas las covariables, incluido el nivel socioeconómico, estos cambios tuvieron un efecto similar en el grupo de refuerzo y en el grupo sin refuerzo.
Otra limitación importante de este estudio es la falta de datos sobre eventos adversos graves. Se necesitarán estudios futuros para evaluar la seguridad de la administración del refuerzo.
Finalmente, nuestros hallazgos se limitan a la vacuna BNT162b2. Otras vacunas han mostrado diferentes patrones de inmunidad menguante a lo largo del tiempo. 16 La investigación en curso que compara las vacunas (por ejemplo, un estudio planificado en el Reino Unido 17 ) puede proporcionar información sobre este tema.
A pesar de estas limitaciones, nuestro estudio puede proporcionar respuestas significativas a preguntas cruciales sobre la política de vacunación que permanecen parcialmente sin respuesta en los ensayos clínicos. 18 Aunque este estudio es de naturaleza observacional, creemos que los hallazgos significativos y el potencial observado para salvar muchas vidas podrían ayudar a los tomadores de decisiones a evaluar el beneficio de proporcionar el refuerzo a poblaciones amplias, especialmente personas de 50 años de edad o más.
Nuestro estudio mostró que los participantes que recibieron un refuerzo al menos 5 meses después de una segunda dosis de BNT162b2 tuvieron un 90% menos de mortalidad debido a Covid-19 a corto plazo que los participantes que no recibieron un refuerzo. Sin embargo, aún se justifican estudios con períodos de seguimiento a más largo plazo para evaluar la efectividad y seguridad del refuerzo.
Gestión y Economía de la Salud 
Un comentario en “Importante trabajo que demuestra el impacto positivo 3 dosis de refuerzo realizado en ISRAEL con la vacuna de Pfizer BioNtech.”