Enfermedad más leve con Omicron: ¿es el virus o la inmunidad preexistente?

Sigal, A. Milder disease with Omicron: is it the virus or the pre-existing immunity?. Nat Rev Immunol (2022). https://doi.org/10.1038/s41577-022-00678-4

A nivel de población, estamos viendo una enfermedad más leve durante la ola Omicron de la pandemia de SARS-CoV-2. ¿Esto se debe al virus o a la inmunidad preexistente? ¿Qué debemos esperar a continuación?

La variante Omicron del SARS-CoV-2 escapa a la inmunidad generada por las vacunas y las infecciones previas ^1 , 2 , pero parece tener algunas ventajas inesperadas sobre las otras variantes que hemos experimentado hasta ahora. En primer lugar, y lo que es más importante, está surgiendo una fuerte evidencia de que la enfermedad inducida por la infección con Omicron es considerablemente más leve a nivel de población (Fig.  1a ). En segundo lugar, se ha demostrado que la infección con Omicron desencadena una inmunidad de protección cruzada frente a la variante Delta más patógena, lo que, junto con la ventaja de Omicron en la transmisibilidad, puede poner a Delta en el camino de la extinción ³ .

Pero, ¿la infección de Omicron es realmente más leve que Delta (Fig.  1b ), o las poblaciones que Omicron está infectando han desarrollado suficiente inmunidad para que el curso de la enfermedad sea más leve con cualquier variante de SARS-CoV-2 (Fig.  1c )? Hay soporte para ambos escenarios.

La evidencia de que el virus en sí puede causar una enfermedad más leve proviene de datos in vitro ⁴ que muestran que Omicron no se transmite tan bien como otras variantes por fusión celular. Tal fusión ocurre a través de un proceso dependiente de la serina proteasa 2 transmembrana (TMPRESS2). Esto es importante ya que restringirá el virus al tracto respiratorio superior donde la transmisión libre de células e independiente de TMPRESS2 provoca la infección y hace que sea menos probable que se propague en los pulmones, donde la fusión celular juega un papel más importante en la transmisión viral y el daño. de la infección es más grave. Esta observación está respaldada por estudios en hámsters sirios y ratones humanos que expresan ACE2, que encontraron que la infección por Omicron causa una patología pulmonar más leve ^5 , 6. Los estudios también muestran que el peso de los animales infectados, que se reduce en aproximadamente un 10 % con la infección por Delta, no se reduce tanto (ratones) o en absoluto (hámsteres) con la infección por Omicron. Esta es una fuerte evidencia de una menor patogenicidad, con la advertencia de que Omicron puede estar más adaptado para infectar células humanas y, por lo tanto, infecta menos a los hámsters en comparación con otras cepas de SARS-CoV-2.

Una línea diferente de evidencia de que la patogenicidad más leve se basa en el virus proviene de los datos de un ensayo clínico de la vacuna Ad26.COV2.S de Janssen (Johnson & Johnson) en Sudáfrica ⁷. Este estudio analizó las infecciones emergentes observadas durante las olas de infección Beta, Delta y Omicron y rastreó los resultados de los participantes del estudio que fueron hospitalizados después de la infección. Dado que todos los participantes del estudio fueron vacunados, se puede suponer que sus niveles de inmunidad preexistente no eran tan diferentes. Durante las olas de infecciones Beta y Delta en Sudáfrica, el 43 % de los participantes del ensayo vacunados hospitalizados que sufrieron infecciones intercurrentes necesitaron oxígeno suplementario y entre el 7 y el 8 % necesitaron ventilación. Esto se compara con solo el 16 % y el 0,2 % de las infecciones recurrentes que necesitan oxígeno y ventilación suplementarios en la onda de Omicron. Además, la mediana de la duración de la hospitalización para aquellos con infecciones recurrentes fue de 5 a 6 días en las ondas Beta y Delta, y solo 3 días durante la onda Omicron.

Si bien la evidencia de un efecto basado en virus parece sólida, la evidencia de que la inmunidad preexistente tiene un papel en los resultados más leves también es considerable. Los estudios que analizaron la inmunidad neutralizante contra Omicron demostraron que, aunque Omicron puede escapar de esta inmunidad, es esencialmente un juego de números. Los niveles elevados de anticuerpos neutralizantes debido a las vacunas de refuerzo o una combinación de infección previa y vacunación contrarrestan el escape viral, de modo que la neutralización de anticuerpos contra Omicron en estos grupos es más o menos equivalente a la neutralización observada contra variantes como Delta en aquellos que están completamente vacunados. pero no potenciado ^1 , 2. Además, los niveles de inmunidad mediada por anticuerpos necesarios para la protección contra enfermedades graves son mucho más bajos y pueden lograrse solo con la vacunación, incluso en ausencia de refuerzos ⁸ . A esto se puede agregar la acumulación incremental de inmunidad en la población a partir de infecciones por Delta y otras variantes, combinado con el hecho de que Omicron no muestra un escape extenso de otras respuestas inmunes como la inmunidad mediada por células T inducida por vacunas previas o infecciones ⁹ . Lo más sorprendente es que las personas no vacunadas tienen cinco veces más posibilidades de ser hospitalizadas debido a la infección por Omicron en comparación con las personas vacunadas con dos dosis de la vacuna de ARNm BNT162b2 de Pfizer (consulte los datos de Discovery Health Network en Sudáfrica). Por lo tanto, la enfermedad grave aún es posible con la infección por Omicron, pero se puede prevenir en gran medida mediante la vacunación.

Una menor patogenicidad viral y una mayor inmunidad de la población no tienen por qué excluirse entre sí. Lo más probable es que ambos desempeñen un papel en lo que ahora está claro: Omicron conduce a una enfermedad menos grave a nivel de la población. Si el componente viral es tan importante como parece, entonces la pregunta es, ¿qué tipo de variante del SARS-CoV-2 obtendremos a continuación? La aparición de otra variante importante de preocupación es muy probable, ya que el virus ha demostrado que puede evolucionar para escapar de la inmunidad en el clima actual de infección. Hasta ahora, la única forma documentada en la que se ha encontrado que evolucionan las variantes de escape inmunitario es en personas que no pueden eliminar el virus debido a la inmunosupresión (ver ¹⁰y referencias en el mismo). Esto conduce a una infección prolongada en la que, en algunos casos, hay trazas de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 que no son suficientes para eliminar el virus, pero que posiblemente proporcionan una presión selectiva para que el virus desarrolle mutaciones de escape de anticuerpos. La inmunosupresión es relativamente común en África y en otros lugares en un subconjunto de personas con enfermedad avanzada por VIH, donde la infección por VIH mal suprimida durante muchos años conduce a un daño severo a la respuesta inmune. Una infección prolongada por SARS-CoV-2 debido a la inmunosupresión puede persistir durante meses y, sorprendentemente, puede no provocar síntomas evidentes de COVID-19 durante gran parte de su curso ¹⁰. La baja gravedad de la enfermedad durante la inmunosupresión puede explicarse por la ausencia de una respuesta inflamatoria patológica frente al virus. Alternativamente, el virus puede atenuarse durante una infección prolongada; de lo contrario, el huésped moriría y el virus no podría persistir y, en última instancia, evolucionar hacia una variante de escape inmunológico.

¿La tendencia ahora será la aparición de variantes del SARS-CoV-2 con menor patogenicidad, nivel de Omicron o mejor, o la próxima variante revertirá esto e inducirá una enfermedad más grave? 

Si bien hasta ahora hemos fallado por completo en predecir el curso de la pandemia, tal vez sea hora de considerar mejor cómo evolucionan las nuevas variantes, teniendo en cuenta que las diferentes variantes pueden evolucionar de diferentes maneras, para que tengamos una idea de qué esperar a continuación. .