Ensayo controlado Plasma de convaleciente realizado en EEUU

Early Outpatient Treatment for Covid-19 with Convalescent Plasma

List of authors.

  • David J. Sullivan, M.D

En este ensayo aleatorizado que involucró a pacientes ambulatorios con infección reciente por SARS-CoV-2, la administración de plasma convaleciente de Covid-19 disminuyó la incidencia de hospitalización. El número necesario a tratar para evitar una hospitalización fue de 29,4. El suero o plasma inmune se ha utilizado de forma segura para tratar enfermedades infecciosas durante más de 100 años. 17 Los resultados mixtos con estos tratamientos en brotes anteriores de enfermedades infecciosas pueden deberse a la falta de diseños de estudio modernos, tamaños de muestra pequeños, una respuesta viral diferencial a los anticuerpos pasivos, la inclusión de unidades con títulos bajos de anticuerpos o la administración demasiado tiempo después la aparición de la enfermedad. 23Los resultados de nuestro ensayo multisitio ciego son consistentes con los de ensayos anteriores de terapias basadas en anticuerpos. Estos ensayos han demostrado que la eficacia está asociada con la administración temprana de cantidades suficientes de anticuerpos específicos de patógenos para mediar un efecto antiviral. 23 Los datos clínicos recientes respaldan la observación de que tanto el plasma policlonal como los anticuerpos monoclonales conducen a un riesgo reducido de progresión de la enfermedad cuando se administran temprano (es decir, en la primera semana o dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas) y en dosis altas tanto en pacientes ambulatorios como pacientes hospitalizados seronegativos.

Nuestro ensayo se basa en los hallazgos de un ensayo argentino que involucró a 160 pacientes adultos mayores ambulatorios con Covid-19 que fueron asignados aleatoriamente para recibir plasma convaleciente o plasma de control dentro de las 72 horas posteriores al inicio de los síntomas. Ese estudio mostró una reducción del riesgo relativo de hipoxemia o taquipnea del 48 %. 18 Por el contrario, en nuestro ensayo, los participantes que tenían entre 18 y 84 años recibieron una transfusión dentro de los 9 días posteriores al inicio de los síntomas, y el 44 % de estos participantes recibió una transfusión dentro de los 5 días; debido a los posibles retrasos en las pruebas de diagnóstico, esta transfusión posterior puede ser más práctica que la transfusión dentro de las 72 horas. Los resultados de nuestro ensayo contrastan con los de otro ensayo de plasma convaleciente de Covid-19. 19En ese ensayo, que se llevó a cabo en 48 departamentos de emergencia, los participantes que se inscribieron en el momento de la presentación en el departamento de emergencias posiblemente representaban una población con mayor riesgo de hospitalización. Una cuarta parte de los participantes hospitalizados tuvo un evento de resultado primario durante la aleatorización y la visita inicial en el departamento de emergencias, por lo que hubo un tiempo limitado para que el plasma convaleciente de Covid-19 ejerciera un efecto. Además, en ese ensayo, los pacientes del grupo de plasma convaleciente y los del grupo de control tuvieron la misma cantidad de visitas de regreso al departamento de emergencias oa la clínica de atención urgente.

Nuestros hallazgos son similares a los de un ensayo que evaluó la eficacia de los anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2, incluida la magnitud del efecto. En el análisis completo establecido en ese ensayo, la probabilidad de futuras visitas médicas fue un 49 % menor en el grupo de anticuerpos monoclonales combinados que en el grupo de control, y en el subgrupo con anticuerpos negativos contra el SARS-CoV-2, la probabilidad de futuras las visitas médicas fueron un 59 % más bajas en el grupo de anticuerpos monoclonales combinados que en el grupo de control. 1 Nuestra población incluyó participantes que habían tenido síntomas durante hasta 8 días, mientras que un ensayo de sotrovimab incluyó participantes que habían tenido síntomas durante 5 días o menos, 2y una prueba de bamlanivimab más etesevimab se limitó a la infusión dentro de los 3 días posteriores al diagnóstico de infección por SARS-CoV-2. 3 En un análisis de subgrupos en nuestro ensayo, la transfusión temprana (administración ≤5 días después del inicio de los síntomas) pareció estar asociada con una mayor reducción en el riesgo de hospitalización.

Aunque los anticuerpos monoclonales están disponibles en países de altos ingresos, su producción es costosa, requiere tiempo para la aprobación de nuevos medicamentos y es posible que no estén ampliamente disponibles durante las condiciones de aumento de Covid-19. Por el contrario, el plasma de convaleciente de Covid-19 está disponible en países de ingresos bajos y medianos, no tiene limitaciones de patentes y es relativamente económico de producir, ya que muchos donantes únicos pueden proporcionar múltiples unidades, como quedó de manifiesto en este ensayo. Debido a que proporciona una mezcla diversa de anticuerpos con diferentes especificidades y funciones, el plasma convaleciente de Covid-19 debería ser menos vulnerable a la aparición de resistencia de anticuerpos. De hecho, este plasma se ha utilizado para la terapia de rescate en pacientes inmunocomprometidos que estaban infectados con variantes del SARS-CoV-2 resistentes a anticuerpos monoclonales. 5Cualquier persona que se recupera de una infección con una variante del SARS-CoV-2 tiene anticuerpos contra esa variante, por lo que el plasma convaleciente de Covid-19 es una terapia basada en anticuerpos que, en teoría, debería mantenerse al día con las variantes que circulan localmente. 24 Por lo tanto, si se desarrolla un sistema para calificar unidades de plasma convaleciente, puede ser una opción terapéutica potencial para Covid-19.

En nuestro ensayo, la razón más común de hospitalización fue la hipoxemia sintomática que resultó de la inflamación pulmonar en respuesta a la infección por SARS-CoV-2. Los anticuerpos plasmáticos median varias actividades antivirales, incluida la neutralización directa del virus, la activación del complemento, la fagocitosis de partículas virales y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. 25 Nuestra hipótesis es que un nivel normal de proteína C reactiva y un recuento absoluto normal de linfocitos al inicio entre las personas hospitalizadas sugieren un papel del plasma convaleciente de Covid-19 en la disminución de la inflamación posterior del huésped.

Nuestro juicio enfrentó desafíos importantes. En primer lugar, los estándares de atención y las terapias disponibles cambiaron durante el período de prueba. Los anticuerpos monoclonales anti-SARS-CoV-2 estuvieron disponibles a fines de noviembre de 2020, por lo que la cantidad de personas que eran elegibles para recibir plasma convaleciente de Covid-19 disminuyó constantemente. En segundo lugar, a medida que aumentó el uso de vacunas, disminuyó la frecuencia de hospitalizaciones en nuestro ensayo. En tercer lugar, las variantes preocupantes se hicieron más frecuentes durante el período de prueba, primero con la variante alfa (B.1.1.7) y luego con la variante delta (B.1.617.2) en el verano de 2021. El plasma de prueba se obtuvo en gran parte en 2020 de donantes que se habían recuperado de la infección con formas ancestrales de SARS-CoV-2. Cuatro, la logística del ensayo involucró múltiples bancos de sangre que podían proporcionar plasma para todos los tipos de sangre en 23 sitios durante una pandemia cuando muchos sistemas de atención de la salud trabajaban con una capacidad limitada y fluctuante. Sin embargo, los estándares de rutina de los bancos de sangre pudieron respaldar la logística de suministro adecuada con coordinación remota. Finalmente, debido al riesgo de infección por SARS-CoV-2, se justificaron las medidas adecuadas de prevención de infecciones en los sitios para pacientes ambulatorios, que a menudo estaban especialmente construidos y separados de las poblaciones hospitalarias.

Además de los desafíos, nuestro ensayo tiene limitaciones. Primero, a efectos prácticos, el resultado del ensayo fue la hospitalización relacionada con el covid-19, no la muerte. Las tres muertes ocurrieron en el grupo de plasma de control. En segundo lugar, la incidencia de hospitalización en el grupo de plasma de control fue del 6,3 %, que es inferior a la incidencia de hospitalización entre las personas con Covid-19 en los Estados Unidos (aproximadamente el 8 %). En tercer lugar, solo el 35 % de los participantes que recibieron una transfusión tenían 50 años o más. En cuarto lugar, el ensayo no fue lo suficientemente grande para realizar análisis de subgrupos definitivos según las condiciones médicas coexistentes o el embarazo. Finalmente, los niveles de anticuerpos medidos solo predicen modestamente la actividad de neutralización del virus.

Las fortalezas de este ensayo controlado aleatorio incluyen una población de ensayo grande y diversa de participantes que se inscribieron en más de 23 sitios en los Estados Unidos. El ensayo incluyó participantes de 18 a 84 años de edad. Además, nuestro ensayo involucró una intervención doble ciego con plasma de control, y un alto porcentaje de participantes recibió una transfusión y se sometió a un seguimiento. Finalmente, la decisión de la junta de revisión institucional de incluir mujeres embarazadas en el ensayo se basó en estudios previos que mostraban un perfil de seguridad aceptable del plasma cuando se administra a mujeres embarazadas con otras afecciones, así como en datos emergentes sobre la seguridad del plasma convaleciente en adultos hospitalizados no embarazadas.

Nuestro ensayo tiene importantes implicaciones para la salud pública, especialmente en áreas con recursos limitados y desequilibrios en la distribución de vacunas. El plasma convaleciente de Covid-19 se puede considerar para uso inicial en pacientes con Covid-19 y para uso en futuras pandemias mientras se desarrollan terapias y vacunas monoclonales. El establecimiento de centros de infusión que puedan administrar rápidamente plasma convaleciente de Covid-19 para pacientes ambulatorios durante pandemias puede ser una consideración para futuros sistemas de atención médica. Incluso en la pandemia actual, la propagación continua de variantes del SARS-CoV-2 con resistencia en evolución a los anticuerpos monoclonales actualmente disponibles indica la utilidad potencial de desarrollar la capacidad para la disponibilidad y distribución de plasma de convalecientes de Covid-19, especialmente porque de origen local,26 Los niveles de anticuerpos son heterogéneos entre los donantes, 20 y en futuras pandemias solo se debe considerar el uso de plasma terapéutico con niveles de anticuerpos en los deciles superiores.

l sombreado indica el intervalo de confianza del 95%. 
A la derecha se muestran las estimaciones según el modelo de estimación basado en pérdidas mínimas focalizadas ajustadas. 
Los recuadros muestran los mismos datos en un eje y expandido.

Los análisis de subgrupos sugirieron que los participantes que recibieron una transfusión dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas tuvieron una mayor reducción en el riesgo de hospitalización que aquellos que recibieron una transfusión más tarde. Se considera que estas estimaciones puntuales de subgrupos generan hipótesis. El plan de análisis estadístico no incluía una disposición para corregir la multiplicidad al realizar pruebas para otros resultados, por lo que los resultados se informan como estimaciones puntuales para el riesgo relativo y los correspondientes intervalos de confianza del 95 %. Los anchos de los intervalos de confianza no se han ajustado por multiplicidad, por lo que los intervalos no se deben utilizar para inferir efectos de tratamiento definitivos para estos resultados. El índice de masa corporal (IMC) es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros.

ANTECEDENTES

El plasma convaleciente policlonal se puede obtener de donantes que se hayan recuperado de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19). La eficacia de este plasma para prevenir complicaciones graves en pacientes ambulatorios con Covid-19 de inicio reciente es incierta.

MÉTODOS

En este ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado, evaluamos la eficacia y la seguridad del plasma de convalecientes de Covid-19, en comparación con el plasma de control, en adultos sintomáticos (≥18 años de edad) que dieron positivo para la enfermedad respiratoria aguda grave. síndrome coronavirus 2, independientemente de sus factores de riesgo para la progresión de la enfermedad o el estado de vacunación. Los participantes se inscribieron dentro de los 8 días posteriores al inicio de los síntomas y recibieron una transfusión dentro de 1 día después de la aleatorización. El resultado primario fue la hospitalización relacionada con Covid-19 dentro de los 28 días posteriores a la transfusión.

RESULTADOS

Los participantes se inscribieron desde el 3 de junio de 2020 hasta el 1 de octubre de 2021. Un total de 1225 participantes se aleatorizaron y 1181 recibieron una transfusión. En el análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) modificado preespecificado que incluyó solo a participantes que recibieron una transfusión, el resultado primario ocurrió en 17 de 592 participantes (2,9 %) que recibieron plasma de convaleciente y 37 de 589 participantes (6,3 %) que recibieron plasma de control ( reducción absoluta del riesgo, 3,4 puntos porcentuales; intervalo de confianza del 95 %, 1,0 a 5,8; P = 0,005), lo que corresponde a una reducción del riesgo relativo del 54 %. No se puede inferir evidencia de eficacia en participantes vacunados a partir de estos datos porque 53 de los 54 participantes con Covid-19 que fueron hospitalizados no estaban vacunados y 1 participante estaba parcialmente vacunado.

CONCLUSIONES

En los participantes con Covid-19, la mayoría de los cuales no estaban vacunados, la administración de plasma convaleciente dentro de los 9 días posteriores al inicio de los síntomas redujo el riesgo de progresión de la enfermedad que condujo a la hospitalización. (Financiado por el Departamento de Defensa y otros; número CSSC-004 ClinicalTrials.gov, NCT04373460. se abre en una pestaña nueva.)

CaracterísticaPlasma convaleciente
(N=592)
Plasma de control
(N=589)
Edad mediana (IQR) — año42 (32–54)44 (33–55)
Categoría de edad — no. (%)
18–34 años190 (32,1)165 (28,0)
35–49 años207 (35,0)208 (35,3)
50–64 años155 (26,2)176 (29,9)
≥65 años40 (6,8)40 (6,8)
Sexo femenino — no. (%)323 (54,6)352 (59,8)
Raza o grupo étnico — no. (%) 
asiático22 (3,7)22 (3,7)
Negro92 (15,5)71 (12,1)
Indio americano o nativo de Alaska8 (1,4)9 (1,5)
Nativo de Hawai u otra isla del Pacífico2 (0,3)2 (0,3)
blanco459 (77,5)475 (80,6)
hispano o latino80 (13,5)90 (15,3)
IMC: no. (%) 
≥30210 (35,5)234 (39,7)
≥3597 (16,4)107 (18,2)
Condiciones coexistentes — no. (%)
Hipertensión140 (23,6)136 (23,1)
Diabetes49 (8,3)50 (8,5)
Asma59 (10,0)73 (12,4)
infección por VIH13 (2.2)12 (2,0)
El embarazo2 (0,3)1 (0,2)
Tiempo medio desde el inicio de los síntomas hasta la transfusión (IQR) — días6 (4–7)6 (4–7)

Publicado por saludbydiaz

Especialista en Medicina Interna-nefrología-terapia intensiva-salud pública. Director de la Carrera Economía y gestión de la salud de ISALUD

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