Comparison of Uptake and Prices of Biosimilars in the US, Germany, and Switzerland

David L. Carl, MSc¹; Yannic Laube, BA¹; Miquel Serra-Burriel, PhD^1,2; et al

Los productos biológicos representan una proporción sustancial de los gastos de atención médica. Se ha proyectado que sus costos alcancen los US $ 452 mil millones en gastos globales para 2022. Dada la reciente expiración de la protección de patentes de productos biológicos, se esperaría un cambio hacia una mayor competencia de seguimiento entre los biosimilares que permitiría una mayor aceptación y menores costos de medicamentos.

Objetivo Evaluar la aceptación y los precios de los biosimilares en los EE.UU. en comparación con 2 países europeos (Alemania y Suiza) con mecanismos nacionales para la negociación de precios de medicamentos.

Diseño, entorno y participantes En este estudio de cohorte, se identificaron productos biológicos y biosimilares que fueron aprobados en los Estados Unidos, Alemania y Suiza hasta agosto de 2020. Los datos de precios y ventas se extrajeron de bases de datos públicas y comerciales para los años 2011 a 2020. Los datos fueron analizados desde el 1 de agosto de 2021 hasta el 28 de febrero de 2022.

Principales resultados y medidas Se utilizaron estadísticas descriptivas para mostrar las tendencias temporales en la aceptación de biosimilares y los precios relativos en comparación con los de los productos de referencia (es decir, agentes biológicos) para cada país. También se realizó un análisis descriptivo para comparar la aceptación de biosimilares entre los 3 países limitados a los biológicos que tienen biosimilares en el mercado en todos los países. Para probar si la conciencia de biosimilares en cada país aumentó en la última década, se aplicó una regresión lineal de mínimos cuadrados.

Resultados La cohorte del estudio incluyó 15 biosimilares y 6 biológicos para los Estados Unidos, 52 biosimilares y 15 biológicos para Alemania, y 28 biosimilares y 13 biológicos para Suiza. La aceptación de biosimilares aumentó con el tiempo en todos los países. En promedio, la cuota de mercado de biosimilares en el lanzamiento fue más alta en Alemania; sin embargo, aumentó al ritmo más rápido en los Estados Unidos. Los costes mensuales de tratamiento de los biosimilares en los EE.UU. fueron una mediana de 1,94 (IQR, 1,78-2,44) y 2,74 (IQR, 1,91-3,46) más altos que los costes correspondientes en Alemania y Suiza, respectivamente.

Conclusiones y relevancia

Los hallazgos de este estudio de cohorte sugieren que se han comercializado más biosimilares en Alemania y Suiza que en los Estados Unidos. Las políticas que contrarrestan las prácticas anticompetitivas en los Estados Unidos podrían permitir que los biosimilares ingresen al mercado antes y también podrían reducir los costos de atención médica con un mejor acceso. Se debe promover el conocimiento de los biosimilares para aumentar la aceptación de los biosimilares a nivel mundial.

Introducción

Los fármacos biológicos son moléculas complejas derivadas de células vivas. ¹ Desde la aprobación de la primera insulina humana recombinante biológica, en 1982, el número de productos biológicos ha aumentado considerablemente, lo que representa más de un tercio de las aprobaciones de nuevos medicamentos. ^2,3 Los productos biológicos para el cáncer y otros trastornos representan una proporción sustancial de los gastos de atención médica. ⁴ En los Estados Unidos, representan solo el 2% de las recetas, pero representan el 37% del gasto neto en medicamentos. ^1,5 Los productos biológicos representan el segmento de más rápido crecimiento de la investigación y el desarrollo farmacéutico y se proyecta que alcancen los US $ 452 mil millones en gasto global para 2022. ^6,7

A medida que expiran los períodos de protección de patentes y exclusividad regulatoria de los medicamentos biológicos, los productos biológicos se enfrentan a la competencia de una clase de agentes de seguimiento conocidos como biosimilares. ⁴ Un biosimilar es un agente biológico que no es químicamente idéntico, pero muy similar a un agente biológico aprobado (también conocido como producto de referencia), sin diferencias significativas en eficacia, seguridad o pureza. ^4,8 Un número creciente de biosimilares puede estimular la competencia y bajar los precios, como ocurre con los medicamentos ^{genéricos9,10} y varios países han desarrollado políticas para incentivar la entrada en el mercado de los biosimilares. Por ejemplo, en los Estados Unidos, la Ley de Competencia e Innovación de Precios Biológicos se implementó en 2010 para crear una vía abreviada para los biosimilares. ^11,12 La vía se adaptó para abordar las distintas propiedades de los productos biológicos, que en contraste con los fármacos de moléculas pequeñas son moléculas grandes y complejas reducidas a través de sistemas vivos en lugar de procesos químicos. ¹³ El objetivo era agilizar el proceso de aprobación regulatoria para biosimilares y potencialmente reducir los costos de atención médica a través de la competencia. ¹² En la Unión Europea, en 2005 se introdujo una vía de aprobación similar. ¹⁴

Los últimos años se han caracterizado por la expiración de la protección de patentes y los períodos de exclusividad regulatoria de los medicamentos biológicos. Por lo tanto, se esperaría un cambio hacia una mayor competencia de biosimilares que permitiera una mayor aceptación y menores costos de los medicamentos. Sin embargo, los estudios han demostrado que existen diferentes políticas y adopción de biosimilares en los países europeos^15,16 y que los niveles observados de competencia y aceptación no han alcanzado los niveles esperados en los Estados Unidos. ^1,11,17 Los responsables políticos de Estados Unidos y Europa están considerando reformas legislativas y reglamentarias destinadas a promover la competencia de los biosimilares. Para ayudar a tales discusiones en curso, nuestro objetivo fue evaluar y discutir la aceptación y los precios de los biosimilares en los Estados Unidos en comparación con Alemania y Suiza, 2 países europeos con mecanismos nacionales para la negociación de precios de medicamentos.

Métodos

Este estudio de cohorte utilizó datos públicos no identificables que no constituyeron investigación con participantes humanos y, por lo tanto, estaban exentos de la aprobación de la junta de revisión institucional y la necesidad de consentimiento informado de acuerdo con la sección 45 CFR 46.102 del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos. El estudio siguió la guía de informes Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE).

Fuentes de datos y extracción

Utilizando bases de datos disponibles públicamente, identificamos todos los productos biológicos (es decir, productos de referencia) y biosimilares que fueron aprobados en los Estados Unidos, Alemania y Suiza hasta agosto de 2020. ^18-21Recopilamos la siguiente información: ingrediente activo, marca y fecha de aprobación.

UU., Calificamos los medicamentos como biosimilares si fueron aprobados a través de la vía de licencia abreviada 351 (k). ¹² Para Alemania y Suiza, consideramos medicamentos biosimilares si la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) los calificó como tales en sus informes públicos de evaluación. La calificación de los medicamentos como biosimilares no siempre es congruente en los Estados Unidos y Europa. Por ejemplo, los medicamentos con el ingrediente activo enoxaparina o terparatida se consideran biosimilares por la EMA (eTable en elSuplemento 1) pero no han sido aprobados a través de la vía 351 (k) en los Estados Unidos. En tales casos, aplicamos las políticas de la jurisdicción respectiva, es decir, consideramos medicamentos con los ingredientes activos enoxaparina o terparatida como biológicos y biosimilares en Alemania y Suiza, pero no en los Estados Unidos. Además, se excluyeron los ingredientes activos si uno de los fármacos de seguimiento con el mismo ingrediente activo no fue aprobado a través de la vía 351 (k) en los EE. UU. o como biosimilar por la EMA. Por ejemplo, filgrastim no fue aprobado a través de la vía 351(k), por lo que se excluyó el producto de referencia y los biosimilares con el ingrediente activo filgrastim. Otro ejemplo es la somatropina, que no es considerada un biosimilar por la EMA; Por lo tanto, se excluyó el producto de referencia y los biosimilares con el ingrediente activo somatropina. Además, solo incluimos medicamentos si se había comercializado al menos un biosimilar (es decir, si la base de datos IQVIA proporcionaba datos de ventas). Por ejemplo, adalimumab se lanzó en 2002 en los Estados ^Unidos,22y aunque hasta la fecha se han aprobado 5 biosimilares de adalimumab, ninguno se ha comercializado debido a la solución de controversias de patentes. ²²

Los precios se extrajeron para el período del 1 de enero de 2011 al 31 de diciembre de 2020. Los costos de adquisición al por mayor se obtuvieron de bases de datos de precios de medicamentos en línea para los Estados ^{Unidos,23 Alemania,24}y Suiza. ²⁵ En el caso de descuentos confidenciales para productos biológicos en Suiza, se obtuvieron precios de catálogo. Se extrajeron los datos trimestrales del volumen de ventas para el mismo período de la base de datos IQVIA para los medicamentos de nuestra cohorte para Estados Unidos, Alemania y Suiza. ²⁶

Análisis estadístico

Utilizando métodos descritos ^{anteriormente,27,28} calculamos los costos mensuales de tratamiento para cada medicamento utilizando la información de dosificación en la etiqueta aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). Para los fármacos disponibles en concentraciones múltiples, se calcularon los costos mensuales de tratamiento más bajos. Todos los costos se reportaron en dólares estadounidenses, aplicando el tipo de cambio de octubre de 2020. Se utilizó estadística descriptiva para mostrar las tendencias temporales en la aceptación de biosimilares y los precios relativos en comparación con los productos de referencia para cada país.

Para cada trimestre, calculamos la cuota de mercado relativa (absorción) y los precios relativos de todos los biosimilares en comparación con el producto de referencia (biológico) que compartía el mismo ingrediente activo. La captación se definió como el total de unidades del ingrediente activo vendido por los biosimilares dividido por la suma de las unidades totales del ingrediente activo vendidas por los biosimilares y el producto de referencia en algún momento.

Para evaluar la diferencia en la aceptación y los precios relativos a lo largo del tiempo entre los EE.UU. y los 2 países europeos, utilizamos el suavizado del diagrama de dispersión estimado localmente en un subconjunto de nuestros datos que consiste en observaciones en el lanzamiento y los primeros 4 trimestres después del lanzamiento de sustancias activas para las cuales los medicamentos fueron aprobados y calificados como biosimilares en los 3 países.

En un análisis separado, evaluamos si había una asociación entre la aceptación de biosimilares y el año de lanzamiento para cada país para probar si la conciencia de biosimilares aumentó en la última década. Retrocedimos la cuota de mercado 1 año después del lanzamiento en el año de lanzamiento ajustado nuevamente por los cambios en el tamaño relativo del mercado y los precios relativos utilizando mínimos cuadrados ordinarios.

Los datos fueron analizados desde el 1 de agosto de 2021 hasta el 28 de febrero de 2022. Todos los análisis estadísticos se realizaron en R, versión 4.1.0 (R Project for Statistical Computing) utilizando ggplot 2 (versión 3.3.5) para gráficos y estadísticas (versión 4.1.0) y utilizando sandwich (versión 3.0-1) y stargazer (versión 5.2.2) para el análisis de regresión. ElP< de dos lados .05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

Nuestra cohorte de estudio incluyó 15 biosimilares y 6 productos de referencia para los Estados Unidos, 52 biosimilares y 15 productos de referencia para Alemania, y 28 biosimilares y 13 productos de referencia para Suiza. Cinco sustancias (enoxaparina sódica, filgrastim, teriparatida, insulina glargina e insulina lispro) fueron excluidas de la muestra estadounidense porque no fueron aprobadas a través de la vía de aprobación de la FDA para biosimilares, y 2 biosimilares (adalimumab y etanercept) fueron aprobadas pero no incluidas porque no han entrado en el mercado debido a disputas legales.

Absorción de biosimilares

La aceptación de biosimilares aumentó en los 3 países con el tiempo. Sin embargo, se observaron diferencias en la absorción entre los ingredientes activos dentro y entre los países (Figura 1). En los Estados Unidos, la aceptación fue más alta para bevacizumab (36%) y más baja para infliximab (3%) 1 año después de la entrada en el mercado. La aceptación en Alemania fue más alta para adalimumab (48%) y más baja para insulina lispro (2%), mientras que en Suiza, la aceptación fue más alta para rituximab (25%) y más baja para insulina glargina (1%) 1 año después de la entrada en el mercado (Figura 1).

Al comparar la absorción de los 6 ingredientes con al menos 1 biosimilar comercializado en los 3 países, encontramos que, en promedio, la cuota de mercado de biosimilares fue más alta en Alemania, seguida de Estados Unidos y Suiza. Sin embargo, la cuota de mercado de biosimilares en los Estados Unidos creció a un ritmo más rápido en comparación con Alemania y Suiza.

Se estimó que los biosimilares en los Estados Unidos que ingresaron al mercado más recientemente experimentaron una aceptación más rápida (medida por la cuota de mercado 1 año después del lanzamiento), mientras que en Alemania y Suiza los coeficientes fueron pequeños y no significativos (Tabla).

Precios y costos mensuales del tratamiento

En EE.UU., los precios relativos de los biosimilares fueron más bajos a la entrada en el mercado en comparación con sus productos de referencia, con una variación entre el 55% y el 90% y una ligera disminución en el tiempo. En Alemania, los biosimilares con el principio activo trastuzumab y pegfilgrastim entraron en el mercado con precios superiores a sus productos de referencia, y los otros grupos de biosimilares entraron en el mercado con precios relativos entre el 65% y el 100%. En Suiza, los precios de los biosimilares fueron más bajos a la entrada en el mercado en comparación con sus productos de referencia, con precios relativos que oscilaron entre el 70% y el 80%. Los precios relativos de los biosimilares con los principios activos pegfilgrastim y enoxaparina sódica disminuyeron con el tiempo, mientras que los precios relativos de otros grupos de biosimilares se mantuvieron estables en comparación con sus productos de referencia (Figura 2).

En el subconjunto de 6 ingredientes activos que incluían al menos 1 biosimilar comercializado en los 3 países, los precios relativos fueron similares en los Estados Unidos y Suiza y más altos en Alemania (Figura 3).

Los costes mensuales de tratamiento de los biosimilares en EEUU fueron una mediana de 1,94 (IQR, 1,78-2,44) y 2,74 (IQR, 1,91-3,46) superiores a los costes correspondientes en Alemania y Suiza, respectivamente. UU., La mediana de los costos mensuales de tratamiento por paciente a partir de octubre de 2020 fue de US $ 8987 y US $ 11 503 para los biosimilares incluidos y los productos de referencia, respectivamente.

En Alemania, la mediana de los costos mensuales de tratamiento por paciente fue de US $ 932 para biosimilares y US $ 1285 para productos de referencia, y US $ 1351 para biosimilares y US $ 1801 para productos de referencia en Suiza (Figura 4).

Discusión

Un mayor número de biosimilares se han comercializado en Alemania y Suiza en comparación con los EE.UU. a pesar de las tasas de aprobación comparables. La aceptación de biosimilares comercializados aumentó con el tiempo en los 3 países, y los precios de los biosimilares y productos de referencia fueron sustancialmente más altos en los Estados Unidos en comparación con Alemania y Suiza.

Una posible razón para la disponibilidad limitada de biosimilares en los Estados Unidos podría ser el litigio de patentes en curso o los acuerdos para aplazar la entrada como resultado de la resolución de disputas de patentes. ^11,29,30 Los productos de referencia con los ingredientes activos bevacizumab, infliximab o rituximab estaban protegidos por una mediana de 90 patentes. ³⁰ 

Otro ejemplo es adalimumab. El medicamento original, Humira, se lanzó en 2002 en los Estados Unidos. ²² Humira es el principal medicamento generador de ingresos en los Estados Unidos, generando US $ 15 mil millones en ventas solo en los Estados Unidos en 2019. ³¹ Hasta la fecha, se han aprobado 5 biosimilares de adalimumab, pero ninguno se ha comercializado debido a la solución de controversias en materia de patentes. ²² 

Este extenso patentamiento de productos biológicos incentiva acuerdos de litigios confidenciales en los que los fabricantes de biosimilares acuerdan no comercializar sus productos años después de la aprobación de la FDA y después de la entrada en el mercado de la Unión Europea. ³⁰ Tales contratos de exclusión pueden resultar en mayores costos de atención médica y retraso en la disponibilidad de biosimilares para los pacientes. ³⁰ Además, la Iniciativa de Precios Justos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) destaca la importancia de la entrada oportuna en el mercado como un elemento clave para mejorar la aceptación de los biosimilares. ³²

Estudios anteriores han destacado que la disponibilidad limitada de biosimilares en los Estados Unidos podría generar escepticismo entre médicos y pacientes en relación con la eficacia y seguridad de los biosimilares. ²⁹ Por ejemplo, una encuesta nacional de médicos estadounidenses encontró que más de la mitad no creía que los biosimilares fueran seguros y apropiados para su uso en pacientes. ³³ Sin embargo, de acuerdo con un estudio ^previo,15los hallazgos del presente estudio mostraron una asociación entre el año de lanzamiento y la absorción de biosimilares; Se estimó que los biosimilares introducidos más recientemente en el mercado estadounidense tenían una mayor aceptación en comparación con los biosimilares introducidos anteriormente, una observación que no se hizo para Alemania o Suiza. Estos resultados podrían implicar, entre otras cosas, una mayor conciencia de los biosimilares en los Estados Unidos. Sin embargo, especialmente en los Estados Unidos, la asociación se estimó en función de un número limitado de medicamentos, y no se puede predecir si los biosimilares futuros experimentarán una mayor aceptación.

En los 3 países, los precios relativos de los biosimilares fueron más bajos a la entrada en el mercado en comparación con sus productos de referencia, con 2 excepciones en Alemania (biosimilares con el ingrediente activo trastuzumab y pegfilgrastim). Los precios de los biosimilares en comparación con sus productos de referencia variaron más ampliamente en los Estados Unidos (entre el 55% y el 90%) y Alemania (entre el 65% y el 103%) en comparación con Suiza (entre el 70% y el 80%). Los resultados para Suiza pueden explicarse con la política de vinculación directa de precios entre los biosimilares y su producto de referencia, es decir, que el precio máximo de un biosimilar se basa en un porcentaje del precio original (en Suiza, un 25% más bajo que el producto de referencia). ^32,34 En cambio, Alemania no tiene en cuenta los precios de los productos de referencia al negociar los precios de los biosimilares. ³⁵ Tales políticas de enlace de precios podrían ser útiles en los otros países para reducir los costos de atención médica. Sin embargo, la OMS destacó que tales descuentos fijos también podrían desalentar la competencia de precios entre diferentes fabricantes que, de otro modo, podrían conducir a mayores reducciones de precios. ³² Se han propuesto otras políticas para permitir una mayor competencia y precios más bajos, como la licitación o las medidas del lado de la demanda, aumentando el conocimiento sobre los biosimilares entre pacientes, prescriptores y dispensadores. ³⁵

Los costes mensuales de tratamiento de los biosimilares en los EE.UU. fueron una mediana de 1,94 (IQR, 1,78-2,44) y 2,74 (IQR, 1,91-3,46) más altos que los costes correspondientes en Alemania y Suiza, respectivamente. Estos resultados son consistentes con estudios anteriores que demostraron precios más altos de medicamentos en los Estados Unidos en comparación con los países europeos. ^27,28 Esta diferencia podría explicarse por el hecho de que los países europeos tienen mecanismos más completos para la evaluación y negociación de precios de medicamentos que el sistema fragmentado en los Estados Unidos. ²⁸

Limitaciones

Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, el tamaño de la muestra fue limitado, lo que dio lugar a incertidumbres en el análisis estadístico. En segundo lugar, solo pudimos incluir los datos de ventas proporcionados por IQVIA. Esto es una limitación porque algunos datos no se informaron durante un período desconocido y, por lo tanto, los datos de ventas podrían estar subnotificados. En tercer lugar, nos centramos en los precios de lista en los Estados Unidos y no tuvimos en cuenta los descuentos. ³⁶ Además, las conclusiones comparativas entre los Estados Unidos y la Unión Europea son limitadas porque los mismos medicamentos ingresaron al mercado en diferentes momentos, y ambas jurisdicciones no han aprobado todos los medicamentos hasta la fecha o no han calificado los mismos medicamentos como biosimilares.

Conclusiones

Este estudio encontró que se han comercializado un poco más de biosimilares en Alemania y Suiza en comparación con los Estados Unidos. En promedio, la cuota de mercado de biosimilares en el lanzamiento fue más alta en Alemania, pero aumentó a la tasa más rápida en los Estados Unidos. Los precios de los biosimilares y productos de referencia fueron sustancialmente más altos en los Estados Unidos en comparación con Alemania y Suiza. Las políticas para las negociaciones de precios de medicamentos en los Estados Unidos contra las prácticas anticompetitivas de contratos de exclusión podrían permitir que los biosimilares ingresen al mercado antes y a costos más bajos, lo que podría resultar en menores costos de atención médica y un mejor acceso de los pacientes. Se debe promover el conocimiento de los biosimilares para aumentar la aceptación de los biosimilares en los tres países.